Mi okozza a glomerulonefritiszt?

A glomerulonephritis okai még mindig ismeretlenek. Néhányuk kialakulásában a fertőzés szerepét megállapították - bakteriális, különösen a béta-hemolitikus A csoportú streptococcus nephritogén törzsei (az akut posztstreptococcus glomerulonephritis járványai ma is valóságok), vírusos, különösen hepatitis B és C vírusok, HIV-fertőzés; gyógyszerek (arany, D-penicillamin); daganatok és egyéb exogén és endogén eredetű tényezők.

A glomerulonephritis patogenezise

A fertőző és egyéb ingerek glomerulonephritist váltanak ki azáltal, hogy immunválaszt váltanak ki antitestek és immunkomplexek képződésével és lerakódásával a vesék glomerulusaiban és/vagy fokozzák a sejtek által közvetített immunreakciót. A kezdeti sérülés után komplement aktiváció, keringő leukociták toborzása, különféle kemokinek, citokinek és növekedési faktorok szintézise, proteolitikus enzimek szekréciója, a koagulációs kaszkád aktiválódása és lipid mediátor anyagok képződése következik be. A vesékben lévő rezidens sejtek aktiválódása a destruktív változások további fokozódásához és az extracelluláris mátrix komponensek (fibrózis) kialakulásához vezet. A glomeruláris és intersticiális mátrix ilyen változásait (átalakulását) hemodinamikai tényezők segítik elő: szisztémás és adaptív intraglomeruláris hipertónia és hiperfiltráció, a proteinuria nefrotoxikus hatása, a károsodott apoptózis. A gyulladásos folyamatok tartós fennállásával fokozódik a glomeruloszklerózis és az intersticiális fibrózis - a veseelégtelenség progressziójának patofiziológiai alapja.

Immunfluoreszcens mikroszkóppal a vesék glomerulusaiban a következők figyelhetők meg:

• a betegek 75-80%-ánál - IgG-t tartalmazó immunkomplexek szemcsés lerakódása a glomeruláris alaphártyákon és a mesangiumban;
• a betegek 5%-ánál - az IgG folyamatos lineáris lerakódása a kapilláris falak mentén;
• A betegek 10-15%-ánál nem észlelhetők immunlerakódások.

Antitest (anti-GBM) glomerulonephritis. Az antitestek a glomeruláris bazálismembrán nem kollagén részének (glikoprotein) antigénje ellen irányulnak, némelyikük reagál a vesetubulusok és a tüdőalveolusok bazálismembránjának antigénjeivel is. A glomeruláris bazálismembrán legsúlyosabb szerkezeti károsodása holdsarlók kialakulásával, masszív proteinuriaval és korai veseelégtelenséggel jár. A károsodás fő közvetítői a monociták, amelyek beszűrődnek a glomerulusokba, és holdsarlókat képeznek a Bowman-tok (glomeruláris tok) üregében is, a fibrint követve a glomeruláris bazálismembrán anatómiai defektusain keresztül hatolnak be oda.

A glomeruláris bazálismembrán elleni antitestek immunfluoreszcenciája az immunglobulinok jellegzetes lineáris lumineszcenciáját mutatja a glomeruláris bazálismembrán mentén. Az anti-GBM glomerulonephritis diagnózisa az IgG antitestek (de néha IgA vagy IgM-AT) jellegzetes lerakódásainak immunfluoreszcenciás kimutatásán alapul a glomeruláris bazálismembrán mentén. A betegek 2/3-ánál az immunglobulin lerakódásokat C3 és a klasszikus komplement útvonal komponenseinek lerakódásai kísérik. A glomeruláris bazálismembrán elleni keringő antitesteket indirekt immunfluoreszcenciával vagy érzékenyebb radioimmunoassay-vel detektálják.

Immunkomplex nephritis

Az immunkomplexek (IC) olyan makromolekuláris vegyületek, amelyek egy antigén és antitestek kölcsönhatásából keletkeznek, és mind a véráramban (keringő immunkomplexek), mind a szövetekben előfordulhatnak. A keringő immunkomplexeket a véráramból főként a májban lévő fixált mononukleáris fagociták távolítják el.

A vese glomerulusaiban, fiziológiás körülmények között, a keringő immunkomplexek a mesangiumban rakódnak le, ahol a rezidens mesangiális fagociták vagy a keringésből származó monocita-makrofágok fagocitálják őket. Ha a lerakódott keringő immunkomplexek mennyisége meghaladja a mesangium tisztítókapacitását, akkor a keringő immunkomplexek hosszú ideig a mesangiumban rekednek, aggregáción mennek keresztül, nagy, oldhatatlan immunkomplexek képződésével, ami feltételeket teremt a teljes komplement-kaszkád káros aktiválódásához.

Az immunkomplexek lerakódása a glomerulusokban más módon is kialakulhat - lokálisan (in situ), amikor először az antigén, majd az antitest rakódik le a glomerulusokban, amely lokálisan egyesül az antigénnel, immunkomplex-lerakódásokat képezve a mesangiumban és szubendotheliálisan. A kapilláris fal megnövekedett permeabilitásával az antigének és antitestek molekulái átjuthatnak a glomerulusok bazális membránján, és egyesülhetnek egymással a szubepitheliális térben.

A glomeruláris bazális membrán negatív töltése elősegíti a pozitív töltésű antigénmolekulák (bakteriális, vírusos, tumor antigének, gyógyászati haptének stb.) „beágyazódását” a kapilláris falába, majd az immunkomplexek in situ képződését.

Veseszövet immunfluoreszcens vizsgálataiban az immunkomplexek az immunglobulinok jellegzetes szemcsés fluoreszcenciáját produkálják a mesangiumban vagy a glomeruláris bazális membrán mentén.

A komplement szerepe a glomeruláris károsodásban összefügg a glomerulusokban az immunkomplexek vagy a glomeruláris bazálismembrán elleni antitestek lokális aktiválódásával. Az aktiváció eredményeként olyan faktorok képződnek, amelyek kemotaktikus aktivitást mutatnak a neutrofilek és monociták ellen, a bazofilek és a hízósejtek degranulációját okozva, valamint „membrán támadó faktorként” működnek, amely közvetlenül károsítja a membránszerkezeteket. A „membrán támadó faktor” kialakulása a glomeruláris bazálismembrán károsodásának mechanizmusa membrános nefropátiában, amely a komplement lokális aktiválódásával jár az immunkomplexek szubepitheliális lerakódásai által.

A citokineket és növekedési faktorokat mind az infiltrálódó gyulladásos sejtek (limfociták, monociták, neutrofilek), mind a glomerulusok és az interstitium saját sejtjei termelik. A citokinek parakrin (a szomszédos sejtekre) vagy autokrin (a szintetizáló sejtre) hatnak. Az extrarenális eredetű növekedési faktorok szintén kiválthatnak gyulladásos reakciókat a glomerulusokban. Azonosítottak a citokinek és növekedési faktorok természetes inhibitorait, beleértve az oldható formákat és a receptor antagonistákat. Azonosítottak gyulladáskeltő (interleukin-1, TNF-alfa), proliferatív (vérlemezke eredetű növekedési faktor) és fibrotizáló (TGF-b) hatású citokineket, bár ez a felosztás némileg mesterséges a hatásspektrumuk jelentős átfedése miatt.

A citokinek kölcsönhatásba lépnek a vesekárosodás más mediátoraival. Az angiotenzin II (All) in vivo a vérlemezke eredetű növekedési faktor és a TGF-β expresszióját indukálja simaizom- és mesangiális sejtekben, ami sejtek proliferációjához és mátrixképződéshez vezet. Ezt a hatást jelentősen gátolja az ACE-gátlók vagy az angiotenzin II receptor antagonisták adagolása.

Az immunkárosodásra adott glomeruláris gyulladásos válasz tipikus megnyilvánulásai a mesangiális mátrix proliferációja (hipercellularitás) és expanziója. A hipercellularitás a glomeruláris gyulladás számos formájának közös jellemzője, a keringő mononukleáris és neutrofil leukociták glomeruláris infiltrációjának következménye, amelyek a károsodás okai, valamint a glomerulus saját mesangiális, epiteliális és endoteliális sejtjeinek fokozott proliferációja. Számos növekedési faktort találtak, amelyek serkentik a glomeruláris és tubuláris sejtek egyes populációit az extracelluláris mátrix komponenseinek szintetizálására, ami annak felhalmozódásához vezet.

A glomeruláris mátrix felhalmozódása a hosszú távú gyulladás megnyilvánulása, amelyet gyakran szklerózis és a glomerulusok elhalása, valamint intersticiális fibrózis kísér. Ez viszont a betegség folyamatos progressziójának és a krónikus veseelégtelenség kialakulásának legszembetűnőbb jele.

A vese szöveteinek – a glomerulusoknak, az interstitiumnak és a tubulusoknak – a kóros immunválasza sok esetben idővel megszűnik, és az általa okozott károsodás reparációval (gyógyulással) végződik, amelynek különböző kimenetelei vannak – a glomerulusok szerkezetének teljes helyreállításától a globális glomeruloszklerózisig – amely a progresszív veseelégtelenség alapja.

A fibrogenezis szabályozásának jelenlegi elképzelései szerint a normális szerkezet és funkció helyreállításával járó gyógyulás, illetve a szöveti fibrózis kialakulása közötti különbségek az endokrin, parakrin és autokrin faktorok közötti helyi egyensúly felborulásának következményei, amelyek a fibroblasztok proliferációját és szintetikus funkcióját szabályozzák. Ebben a folyamatban különleges szerepet játszanak a növekedési faktorok, mint például a TGF-béta, a vérlemezkéből származó növekedési faktor, a bázikus fibroblaszt növekedési faktor és az angiotenzin II, amely hemodinamikai hatásairól ismertebb.

A lerakódott mezangiális és intersticiális mátrix felszívódása és hasznosulása szekretált proteolitikus enzimek hatására megy végbe. A normál glomerulusok mátrixbontó enzimeket tartalmaznak, mint például szerin proteázok (plazminogén aktivátorok, elasztáz) és mátrix metalloproteinázok (intersticiális kollagenáz, zselatináz, stromlizin). Ezen enzimek mindegyikének vannak természetes inhibitorai, amelyek közül az 1-es típusú plazminogén aktivátor inhibitor fontos szabályozó szerepet játszik a vesében. A fibrinolitikus enzim szekréciójának növekedése vagy az inhibitor aktivitásának csökkenése elősegítheti az extracelluláris mátrix korábban lerakódott fehérjéinek felszívódását. Így az extracelluláris mátrix felhalmozódása számos komponensének szintézisének növekedése és lebontásuk csökkenése miatt következik be.

A fibrogenezis szabályozási zavarainak a vesebetegségek progressziójában betöltött vezető szerepének elképzelése nagymértékben magyarázza a hemodinamikai faktorok és a glomeruláris hipertrófia fontosságáról szóló hipotézist. Bár az AN jobban ismert, mint az érrendszer tónusát befolyásoló tényező, most kiderült, hogy fontos tényező a vese glomerulusok érrendszeri simaizomsejtjeinek és a rokon mesangiális sejtjeinek proliferációjában, a TGF-béta, a vérlemezke eredetű növekedési faktor szintézisének indukciójában, valamint a TGF-béta látens formájából történő aktiválásában.

Az angiotenzin II potenciálisan káros növekedési faktorként betöltött szerepe részben magyarázhatja azt a megfigyelést, hogy az ACE-gátlók alkalmazása a glomeruláris hemodinamika változásainak vagy a glomeruláris kapilláris nyomás növekedésének hiányában is védelmet nyújtott a betegség progressziójával szemben, azaz a vese tömegveszteségéhez való alkalmazkodási mechanizmusok serkenthetik a termelést, és összhangban hatnak a fibrózist elősegítő tényezőkkel.

A proteinuriás nephritis formáinak állandó jellemzője a glomeruláris és a tubulointerstitialis gyulladás együttes jelenléte. Az utóbbi években megállapították, hogy a súlyos és elhúzódó proteinuria belső toxinként hat az intersticiumra, mivel a szűrt fehérjék reabszorpciója aktiválja a proximális tubulusok hámját.

A tubuláris sejtek fehérjetúlterhelésre adott aktiválódása gyulladásos és vazoaktív anyagokat kódoló gének - proinflammatorikus citokinek, MCP-1 és endothelinek - stimulációjához vezet. Ezek a nagy mennyiségben szintetizált anyagok a tubuláris sejtek bazolaterális részein keresztül választódnak ki, és más gyulladásos sejtek vonzásával hozzájárulnak a gyulladásos intersticiális reakcióhoz, amely a glomerulonefritisz legtöbb formájában gyakran megelőzi a nephroszklerózis kialakulását.

A TGF-béta a legfontosabb fibrogén citokin, mivel fokozza a szintézist és gátolja a mátrix lebomlását, erős kemoattraktáns a monociták és fibroblasztok számára. Az intersticiális gyulladásban a TGF-béta termelés fő forrása nyilvánvalóan az intersticiális és tubuláris sejtek. A vérlemezke-eredetű növekedési faktor szintén fibrogén hatással rendelkezik, és a TGF-bétához hasonlóan képes az intersticiális fibroblasztokat miofibroblasztokká alakítani. Az AN-t szintén tubuláris sejtek termelik; serkenti a TGF-béta termelést a vese tubuláris sejtjeiben, és indukálja a TGF-béta expresszióját a fibroblasztokban. Végül egy másik fibrogén mediátor az endothel-1, amelyet más rezidens sejtek mellett a proximális és disztális tubuláris sejtek is expresszálnak. Képes stimulálni a vese fibroblasztok proliferációját és fokozni a kollagénszintézist bennük.