3. típusú mukopoliszacharidózis

III-as típusú mukopoliszacharidózis (szinonimái: Sanfilippo-szindróma, lizoszomális αN-acetilglükózaminidáz hiány - mukopoliszacharidózis III A, acetil-CoA-α-glükózaminid-N-acetiltranszferáz hiány - mukopoliszacharidózis III B, N-acetilglükózamin-6-szulfatáz - mukopoliszacharidózis III C, szulfamidáz hiány - mukopoliszacharidózis III D).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Járványtan

A Sanfilippo-szindróma előfordulása a lakosság körében 70 000 élveszületésből 1.

[ 6 ], [ 7 ]

Okoz 3. típusú mukopoliszacharidózis

A III-as típusú mukopoliszacharidózis egy genetikailag heterogén, autoszomális recesszív módon öröklődő betegségcsoport.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Pathogenezis

A betegséget négy különböző gén mutációi okozzák: lizoszomális αN-acetilglükózaminidáz (mukopoliszacharidózis III A), acetil-CoA-α-glükózaminid-N-acetiltranszferáz (mukopoliszacharidózis III B), lizoszomális N-acetilglükózamin-6-szulfatáz (mukopoliszacharidózis III C) és szulfamidáz (mukopoliszacharidózis III D). Minden enzim részt vesz a heparán-szulfát anyagcseréjében.

A heparán-N-szulfatáz gén - az SGSH - a 17-es kromoszóma hosszú karján található - 17q25.3. Az SGSH gén jelenleg ismert mutációinak 75,3%-a pontmutáció. Az európai populációkra jellemző, gyakran előforduló mutációkat leírták - R74C (56% Lengyelországban és 21% Németországban) és R245H (56% Hollandiában).

Az R74C mutáció gyakorisága 47,5%, az R245H mutációé 7,5%. A másik két leírt mutáció, a delll35G és az N389S, együttesen a mutáns allélok 21,7%-át teszi ki.

Az αN-acetil-glükózaminidáz (NAGLU) génje a 17-es kromoszóma hosszú karján található, a 17q21-es szakaszon. A NAGLU génben található mutációk 69%-a misszensz és nonszensz mutáció, 26,3%-a kis deléció és inszerció. Az acetil-CoA-cc-glükózaminid-N-acetiltranszferáz (HGSNAT) génje a 8-as kromoszóma rövid karján található, a 8p11.1-es szakaszon. A gént csak 2006-ban jellemezték, és a mai napig csak néhány mutációt találtak benne.

Az N-acetil-glükózamin-6-szulfatáz gén - GNS - a 12-es kromoszóma hosszú karján található, a 12ql4-en. A világon 12 mukopoliszacharidózis IIID-ben szenvedő beteget regisztráltak. A GNS génben négy mutációt írtak le.

A mukopoliszacharidózis III minden altípusában zavar figyelhető meg a heparán-szulfát lebomlásában, amely a sejtmembránok, köztük a neuronális membránok szerkezetének része, ami összefüggésben áll a kéregsorvadás okozta súlyos neurodegeneratív folyamattal. A krónikus hasmenést az autonóm idegrendszer kóros folyamatban való részvétele, valamint a bélnyálkahártya diszfunkciója magyarázza. A szenzorineurális halláskárosodás valószínűleg három okra vezethető vissza: gyakori középfülgyulladás, a hallócsontok deformációja és a belső fül rendellenességei. Az ízületi merevség a metafízisek deformációjának eredménye, az ízületi tok megvastagodása a glükózaminoglikánok lerakódásának és a fibrózisnak a következménye. A betegség súlyosságában mutatkozó intraszindrómás különbségek kizárólag a mutáns enzim reziduális funkcionális aktivitásának köszönhetők: minél magasabb, annál enyhébb a betegség.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Tünetek 3. típusú mukopoliszacharidózis

A Sanfilippo-szindrómában a klinikai polimorfizmus kevésbé kifejezett, mint más típusú mukopoliszacharidózisokban. Jellemző a betegség lassú progressziója, súlyos neurológiai rendellenességek, enyhe tünetekkel a belső szervekből és más rendszerekből.

A betegség első tünetei általában 2 és 6 éves kor között jelentkeznek a korábban normális fejlődésű gyermekeknél. A manifeszt tünetek közé tartozik a pszichomotoros és beszédfejlődés visszafejlődése, pszichiátriai zavarok hiperaktivitás szindróma formájában, autista vagy agresszív viselkedés, alvászavarok; a gyermekek gondatlanná és figyelmetlenné válnak.

Egyéb gyakori tünetek a hirsutizmus, a durva szőrzet, a mérsékelt hepatosplenomegalia, a végtagok valgus deformitása és a rövid nyak. A durva arcvonások, mint például a gargoyilizmus, és a csontvázdeformitások, mint például a többszörös dysostosis, gyengén expresszálódnak a mukopoliszacharidózis III-ban, összehasonlítva a Hurler-fenotípus által jellemzett egyéb mukopoliszacharidózis típusokkal. A magasság általában megfelel az életkornak, és az ízületi merevség ritkán okoz diszfunkciót. A legtöbb betegnél gyakran kialakul csontritkulás és osteomalacia. Másodlagos csontvázrendszeri rendellenességek - a kóros törések magas kockázata. A súlyos pszichoneurológiai rendellenességek leggyakrabban a 6-10. életévre figyelhetők meg, amelyek kifejezett társadalmi maladaptációhoz vezetnek. A progresszív szenzorineurális halláskárosodás minden súlyos és közepesen súlyos betegségben szenvedő betegre jellemző. A betegség előrehaladtával szinte minden betegnél görcsök figyelhetők meg.

A betegség gyorsan lezajlik, és a legtöbb beteg nem éli meg a 20. életévét. A mukopoliszacharidózis IIIA-t a szindróma leggyakoribb és legsúlyosabb típusának tekintik.

Forms

Négy nozológiai forma létezik, amelyek a klinikai tünetek súlyosságában és az elsődleges biokémiai defektusban különböznek.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostics 3. típusú mukopoliszacharidózis

A mukopoliszacharidózis III diagnózisát a vizelettel ürülő glükózaminoglikánok szintjének meghatározása és az enzimaktivitás mérése igazolja. Mukopoliszacharidózis III esetén a glikózaminoglikánok teljes vizelettel történő kiválasztása megnő, és a heparán-szulfát hiperkiválasztása figyelhető meg. A mukopoliszacharidózis III egy bizonyos altípusának megfelelő lizoszomális enzimek aktivitását leukocitákban vagy bőr fibroblaszt kultúrában mérik mesterséges fluorogén szubsztrát segítségével.

A prenatális diagnosztika a terhesség 9-11. hetében a chorionboholy biopsziában végzett enzimaktivitás mérésével és/vagy a glükózaminoglikánok spektrumának meghatározásával a magzatvízben a terhesség 20-22. hetében lehetséges. Ismert genotípusú családokban a DNS-diagnosztika a terhesség korai szakaszában elvégezhető.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Megkülönböztető diagnózis

A differenciáldiagnózist mind a mukopoliszacharidózisok csoportján belül, mind más lizoszomális tárolási betegségekkel végzik: mukolipidózisok, galaktoszialidozis, szialidozis, mannoszidózis, fukozidózis, GM1 gangliozidózis.

Kezelés 3. típusú mukopoliszacharidózis

A mai napig nem fejlesztettek ki hatékony terápiás módszereket a III-as mukopoliszacharidózis kezelésére. Tüneti terápia javasolt.