Nyálmirigy-daganat

A nyálmirigy-daganathoz hasonló betegségekre vonatkozó epidemiológiai és statisztikai adatokat a közelmúltig nem rögzítették. Ennek fő okai a következők voltak: különálló statisztikai nyilvántartások hiánya; összefüggés a felső emésztőrendszer más rosszindulatú daganataival, valamint statisztikai hibák, demográfiai különbségek és egyéb helyi tényezők.

Így az Oxfordi Egyetem összesített adatai szerint 1963 és 1980 között Ugandában, Malájföldön, Malawiban, Skóciában és Grönlandon a nyálmirigydaganatok gyakorisága 100 000 lakosra vetítve 0,4–13,5 volt. A rosszindulatú nyálmirigydaganatok előfordulása 100 000 lakosra vetítve 0,4 és 2,6 között változik. Az Egyesült Államokban a rosszindulatú nyálmirigydaganatok az összes fej-nyaki rákos megbetegedés akár 6%-át, az összes rosszindulatú daganatos megbetegedésnek pedig akár 0,3%-át is tehetik ki.

A jóindulatú daganatok között a fő morfológiai forma a nyálmirigy jóindulatú daganata - pleomorf adenoma (85,3%), a pleomorf adenomák 86%-a a fültőmirigyben, 6%-a a szubmandibulárisban, 0,1%-a a nyelv alatti mirigyben, 7,8%-a a kismirigyekben lokalizálódik. A második helyen az adenolimfóma áll (9,2%), az egyéb morfológiai típusú adenomák aránya 5,5%. A karcinómák között az adenoid cisztás daganatok dominálnak (33,3%), 59,4%-uk a kismirigyben, 29%-uk a fültőmirigyben, 10%-uk a nyelv alatti mirigyben és 1,6%-uk a nyelv alatti mirigyben fejlődik ki.

Az Egyesült Államok Nemzeti Rákregisztere szerint a nyálmirigy rosszindulatú daganatai 1 000 000 lakosra vetítve 6 esetet tesznek ki.

Mi okozza a nyálmirigy-daganatokat?

A nyálmirigy-daganatok okai ismeretlenek, azonban más daganatokhoz hasonlóan a káros környezeti tényezők és a genetikai rendellenességek szerepét is figyelembe veszik. A nyálmirigy-daganatok jelenleg gyulladásos betegségekkel, táplálkozási tényezőkkel, hormonális és genetikai rendellenességekkel társulnak. Vannak adatok a járványos mumógyulladás szerepéről, azonosítottak olyan tényezőket, amelyek megerősítik a nyálmirigy parenchymájának örökletes változásainak átadását, valamint az embriogenezis folyamatában bekövetkező változásokat.

A nyálmirigy-daganatokat befolyásoló káros környezeti tényezők közül a nagy dózisú sugárterhelés közismerten szerepet játszik. A gyakori röntgenvizsgálatok, a radioaktív jódterápia és a túlzott ultraibolya sugárzás negatív hatással bírnak. A sugárzás hatását Hirosima és Nagaszaki lakosainál vizsgálták 13-25 évvel az atomrobbantás után. Ebben a populációban a jóindulatú és rosszindulatú nyálmirigy-daganatok, különösen a mukoepidermoid karcinóma nagyobb gyakoriságát figyelték meg. A limfoepitelióma okainak vizsgálatára végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a betegek 11,4%-a korábban sugárterhelésnek volt kitéve, és a betegek 9,8%-ánál a nyálmirigy-daganat a sugárzási zónán belül volt. Számos szerző rámutat az ultraibolya sugárzás potenciális kockázatára. A nyálmirigy-daganatok előfordulásának növekedését figyelték meg azoknál a személyeknél, akik korábban ionizáló sugárzást kaptak különféle fej-nyaki daganatok miatt, beleértve gyermekkorban a fej dermatomycosisát, valamint azoknál, akiket radioaktív jóddal kezeltek pajzsmirigy-túlműködés miatt. A fej-nyaki szervek gyakori röntgenvizsgálata szintén hozzájárul a daganatok kialakulásához.

Vírusok

Az onkogén vírusok szerepéről szóló jelentések meggyőzően csak az Epstein-Barr vírus szerepét bizonyítják. A citomegalovírus és a humán herpeszvírus szerepét is vizsgálták. A limfoid stromában lévő daganatokban összefüggés van az Epstein-Barr vírus mennyisége és az orrgarat differenciálatlan karcinómája között. Ezt az arányt Észak-Amerika, Grönland és Dél-Kína lakosai körében jegyezték fel. Ezekben a populációkban a limfoepiteliális karcinóma és a nyálmirigyek differenciálatlan karcinómája hasonló patogenetikai kapcsolatban állt az Epstein-Barr vírussal. A vírus hatása abban rejlik, hogy létfontosságú aktivitásának termékét (onkoproteint) bejuttatja ezen daganatok epiteliális neoplasztikus sejtjeibe. Ezen daganatok magas gyakorisága eszkimóknál és dél-kínaiaknál a vírus onkogén potenciáljának növekedésének vagy genetikai fogékonyságnak az eredménye. A differenciálatlan fültőmirigy-karcinóma és a vírus kapcsolatát kaukázusi betegeknél is megerősítették. A vírusnak a jóindulatú daganatok előfordulására gyakorolt hatására vonatkozó adatokat is megerősítették. A vírus hatására a nyálmirigyek hámsejtjeiben változások következnek be nyirokepiteliális proliferáció és gyulladásos elváltozások formájában, különösen a duktális sejtekben és a B-limfocitákban. A vírus következtében nyálmirigy-daganatok, különösen adenolimfóma alakul ki, amelyekre a nyirokepiteliális proliferáció jellemző. A többszörös vagy kétoldali adenolimfómák 87%-ában az Epstein-Barr vírus megváltozott genomját a neoplasztikus oxifil sejtek citoplazmájában találták meg, szemben a magányos adenolimfómákkal, amelyekben a vírus genomját az esetek 17%-ában mutatták ki (az Epstein-Barr vírus genomját a kétoldali adenolimfómák duktális sejtjeinek citoplazmájában az esetek 75%-ában, a magányos adenolimfómák 33%-ában, és kis mennyiségben az acinus sejtekben is kimutatták). Az adenolimfómákat gyakran kombinálják bizonyos autoimmun betegségekkel, amelyek fertőzés kialakulásához és immundepressziós állapothoz vezetnek. A vizsgálatok az Epstein-Barr vírus kapszidjával és korai antigénjeivel szembeni magas O-antitestszintet mutatják; a H1-A-DR6 antigének közötti kapcsolat is statisztikailag szignifikáns. A vírus okozta fertőzés jelentős prevalenciája ismert a kínai lakosságban, az Epstein-Barr lymphoepitheliomák magas gyakoriságával (25% a fültőmirigy daganatai között). A bemutatott adatok megerősítik a szerepét Az Epstein-Barr vírus szerepe az adenolimfóma patogenezisében.

Dohányzó

A dohányzás etiológiára gyakorolt hatását számos szerző megerősíti. Például olasz és amerikai kutatók rámutatnak a dohányzás és az adenolimfóma közötti összefüggésre. Megjegyzik, hogy a hosszú távú és erős dohányosok 87%-ánál adenolimfóma, 35%-ánál pedig pleomorf adenoma van jelen. A dohányzás azonban nem okoz rosszindulatú nyálmirigy-daganatokat.

Szakma

Bizonyos szakmák hatását a nyálmirigy-daganatokra kimutatták. Ilyenek például a gumiiparban, a kohászatban, a famegmunkálásban, az autóiparban, az azbesztbányákban, a vegyi laboratóriumokban, a szépségszalonokban és a fodrászatokban dolgozók. A gyártási folyamat során ólom-, nikkel-, szilícium-, króm-, azbeszt- és cementpor-összetevőknek vannak kitéve.

Táplálás

A nyálmirigy-daganatok lehetséges kockázati tényezői közé tartozik a kerozin használata a főzés során, a magas koleszterinszint és az alacsony vitaminbevitel. A sárga zöldségek, gyümölcsök és növényi élelmiszerek alacsony bevitele káros hatással van.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hormonok

Endogén hormonális aktivitást mutattak ki a nyálmirigy normál és daganatos szövetében. A normál nyálmirigy szövetében az esetek 80%-ában, nőknél és férfiaknál egyaránt, ösztrogénreceptorokat találtak, a nők nyálmirigy-daganataiban pedig az esetek felében ösztrogénexpressziót mutattak ki, hasonlóan a hormonfüggő emlőrákhoz. A publikációk kis számú ösztrogénreceptor jelenlétét jelzik az acinussejtekben és a mukoepidermoid karcinómában; ezek megtalálhatók az adenoid cisztás karcinómában, és hiányoznak a nyálmirigy kivezetőcsöveiből származó daganatokból. Progeszteronreceptorokat mutattak ki a normál nyálmirigy szövetében egyes pleomorf adenomákban; ennek a ténynek azonban nincs prognosztikai jelentősége. Az androgénreceptorok a duktális karcinómák több mint 90%-ában megtalálhatók. Az androgénreceptor immunreaktivitás minden nyálmirigy kivezetőcsövi rákra, pleomorf adenoma karcinómákra és bazálissejtes adenokarcinómákra jellemző. A mukoepidermoid, az acinussejtek és az adenoid cisztás karcinómák körülbelül 20%-a pozitív az androgénreceptorokra.

A nyál onkogének génmutációi

Az elmúlt években végzett, jóindulatú és rosszindulatú nyálmirigydaganatok kromoszóma- és génmutációinak citogenetikai és molekuláris vizsgálatai kibővítették a tumoros folyamat sikeres diagnosztizálásának, terápiájának és prognózisának lehetőségeit. A nyálmirigydaganatok különböző szövettani típusaiban bekövetkező specifikus szerkezeti kromoszómaváltozások a genetikai anyag mozgásának eredményei, amelyek pleomorf adenomában a 8. kromoszómát, mukoepidermoid karcinómában a 11. kromoszómát, adenoid cisztás karcinómában pedig a 6. kromoszómán történő transzlokációt érintenek.

Az alternáló kromoszómák közül a legtöbbet tanulmányozott az Y kromoszóma az adenokarcinómákban. A nyelvgyök mukoepidermoid karcinómájában az 5-ös triszómia gént abnormális kariotípusként írták le. A 3-as és 17-es poliszómás kromoszómák jelentősek az adenokarcinóma szempontjából; az ezen a kromoszómán található tumorszupresszor gén szintén érdekes.

A genetikai rendellenességek elemzése a legtöbb kromoszóma-régió mikroszatellita duplikációját, valamint a polimeráz láncreakcióval (PCR) végzett reakció fokozódását mutatja. Ez egy érzékeny marker, amely a replikációs hibákat és a genomiális mutációkat detektálja. Pleomorf adenomák és cisztás adenomák esetén az allél génje a 12p kromoszómán (az esetek 35%-ában) és a 19q kromoszómán (az esetek 40%-ában) hiányzik. A mukoepidermoid karcinóma a 2q, 5p, 1, 2p és 16q génjeinek 50%-os, nagyobb mértékű elvesztését mutatja. A legtöbb pleomorf adenoma elveszíti a 8-as kromoszómán található allél gént, ami a rosszindulatú daganatok 53%-ában és a jóindulatú daganatok 41%-ában figyelhető meg. A heterozigóta gént elvesztő rosszindulatú daganatok agresszív tulajdonságokat szereznek, és a jóindulatú pleomorf adenoma rosszindulatú daganattá való átalakulása a 17-es kromoszóma felszínén bekövetkező változásokkal jár.

Így az allélgén és a heterozigóta gén (LOH) elvesztése változásokat okoz az 1, 2p és 19q kromoszómákban mukoepidermoid karcinómában, a 8. kromoszómában adenoid cisztás karcinómában és a LOH-ban a rosszindulatú daganatok számos kromoszómazónájában, ami megerősíti a genetikai változások fontosságát a tumorgenezisben a nyálmirigyek szempontjából. A modern vizsgálatok lehetővé tették olyan gének izolálását, amelyek a nyálmirigyeket érintik a tumorfolyamatban. Az onkogének aktiválódnak, a szuppresszor gének inaktiválódnak.

A legismertebb tumorszupresszor gén, a p53 a 17-es kromoszómán található (p13), és gyakran kimutatható a nyálmirigy egyes jóindulatú, de különösen rosszindulatú daganataiban. A p53 gén mutációs terméke felhalmozódik a neoplasztikus sejt magjában, és a fültőmirigy 26 jóindulatú, 46 rosszindulatú daganata közül 3-ban (11%) találták meg. A jelentések azt mutatják, hogy a p53-rendellenességek regionális és távoli áttétekkel jártak. A p53 és/vagy a p53 fehérje expressziójának mutációi a legtöbb nyálmirigy-daganatban jelen vannak, beleértve az adenoid cisztás karcinómákat, a nyálvezeték-adenokarcinómákat és -karcinómákat, a pleomorf adenómákat és karcinómákat, valamint a mukoepidermoid és laphámsejtes karcinómákat. A GC-sejtek tumorsejtekké alakulnak. A fokozott p53 expresszió befolyásolja az angiogenezist elősegítő faktorokat. Az E-cadherin expresszió hiánya vagy csökkenése az adenoid cisztás karcinóma érzékeny prognosztikai markere, megerősítve a gén tumorszupressziójának szerepét.

A c-erbB-2 (HER-2, pei) onkogének vizsgálata megerősíti a nyálmirigy-daganatok és az emlődaganatok közötti analógiát. A nyálmirigy-daganatos betegek 35%-ánál fokozott protoonkogéneket, szerkezetük komplexitását, fehérjéik expresszióját észlelték, és ez összefüggésbe hozható a tumor agresszivitásával, különösen az adenoid cisztás karcinómákban és a nagy SG-jú adenokarcinómákban. A c-erbB2 túltermelése a Warthin-daganatok 47%-ában és a pleomorf adenomák 33%-ában észlelhető.

A transzmembrán típusú tirozin-kináz receptort kódoló protoonkogén C-Kit expresszióját kimutatták a GS adenoid cisztás és mioepiteliális karcinómáiban, és hiányzott más morfológiai típusú karcinómákban. A gént expresszáló tumorok egyikében sem volt génmutáció a 11-es és 17-es exonban. A vizsgálatok eredményei hangsúlyozzák a génaktivációs mechanizmusok és más genetikai rendellenességek lehetséges fontos szerepét. A gén további vizsgálata kimutatták magas expresszióját néhány más nyálmirigy-daganatban (beleértve a monomorf típusú adenomákat is). 

Nyálmirigy-daganatok: típusok

A nyálmirigydaganatok a daganatok sokszínű és összetett csoportját alkotják, ezért osztályozásuk nehézkes. A rosszindulatú daganat morfológiai jelei nem mindig tükröződnek a daganat klinikai megnyilvánulásaiban. Szinte lehetetlen kifejezni az egyes nozológiai egységek klinikai és morfológiai jellemzőit, és egyetlen osztályozásban bemutatni őket. Ezért a patológusok által vizsgált nyálmirigydaganatok a modern adatok felhalmozódásával fejlődtek, és formalizálták őket a WHO által 1972-ben elfogadott nemzetközi szövettani osztályozásban, amelyet a WHO 1991-ben kiegészített és jóváhagyott. Ez azonban nem jelenti azt, hogy a daganatok patomorfológiáját alaposan tanulmányozták volna. A modern ultrastrukturális vizsgálatok nemcsak a daganat morfológiai természetének elképzelésében segítenek, hanem a rosszindulatúság mértékének és a kezelésre adott válasz meghatározásában is.

A hazai onkológusok által használt osztályozás három daganatcsoportot tartalmazott:

1. A nyálmirigy jóindulatú daganata:
   • epiteliális (adenoma, adenolimfóma, vegyes tumor);
   • kötőszövet (fibróma, hemangióma, kondróma stb.);
2. A nyálmirigy lokálisan roncsoló daganata:
   • mukoepidermoid tumor, cilindróma.
3. A nyálmirigy rosszindulatú daganata:
   • hámsejtes (rákos);
   • kötőszövet (szarkóma stb.);
   • rosszindulatú, jóindulatú daganatokból fejlődött ki;
   • másodlagos (metasztatikus).

Mi a prognózisa a nyálmirigy-daganatnak?

A fő prognosztikai és prediktív tényezők azok, amelyek befolyásolják a túlélést. Ide tartoznak a morfológiai kritériumok (a daganat szövettani típusa és malignusságának mértéke), az etiológia, a lokalizáció, a daganatos folyamat prevalenciája és a terápiás beavatkozás módszerei. A kezelés hatékonyságának értékelésére szolgáló objektív kritériumok vizsgálata lehetővé teszi a betegség kimenetelének előrejelzését. Ezen kritériumok közül a legfontosabbak a relapszusok és áttétek gyakorisága. A legkifejezettebb összefüggés a prognózis és a daganatos folyamat klinikai stádiumának között van, ami hangsúlyozza a diagnózis mielőbbi felállításának fontosságát. Kimutatták, hogy a mikroszkopikus differenciálódási fok ("fokozat") és a daganat típusa független prognosztikai tényezők, és gyakran jelentős szerepet játszanak a kezelési folyamat optimalizálásában. Számos daganat hajlamos a relapszusra, a regionális és távoli áttétekre, és sok esetben agresszívabb kezdeti kezelési taktikákat igényel. A betegség klinikai stádiuma és a daganat differenciálódási foka ("fokozat") közötti kapcsolat jelzi a daganat biológiai jellemzőit, lehetővé teszi a betegség kialakulásának stádiumainak (klinikai lefolyás) és a kezelési módszerekre adott válasz előrejelzését. A prognosztikai tényezők minden egyes daganat morfológiai típusára gyakorolt hatásának megvannak a maga sajátosságai. A nyálmirigy jóindulatú daganatának prognózisát meghatározó fő tényező a megfelelő sebészeti beavatkozás. Egyes daganatok biológiai jellemzője azonban a kiújulás és a rosszindulatú daganatok hajlama. Így a nyálmirigy daganat, a bazálissejtes adenoma, általában nem relapszál, kivéve a membrán típust, amely az esetek körülbelül 25%-ában kiújul. Vannak jelentések a bazálissejtes adenoma rosszindulatú átalakulásáról, bár ez rendkívül ritka. A sebészeti kezelés (parotidektómia vagy enukleáció) utáni relapszusok az esetek 2-2,5%-ában fordulnak elő, ami főként a daganat növekedésének multifokális jellegéből adódik. Az adenolimfómával kapcsolatos prognosztikai és prediktív tényezőkkel kapcsolatban el kell mondani, hogy az adenolimfóma rosszindulatú daganata ritka - a megfigyelések körülbelül 1%-ában. A rosszindulatú daganat az epiteliális vagy limfoid komponenst is érintheti. Egyes betegeknél előfordult már sugárterhelés. Az adenolimfóma néha más jóindulatú nyálmirigy daganatokkal kombinálva fordul elő, különösen gyakran pleomorf adenomával. Vannak olyan tanulmányok, amelyek az "extranyál" daganatok gyakoriságának növekedését jelzik adenolimfómában. Itt a dohányzás valószínűleg magyarázza az adenolimfóma és a tüdő-, gége- és hólyagrák közös etiológiáját, míg más daganatok (veserák, emlőrák stb.) látszólag véletlenszerű kombinációt képviselnek.

Az adenoid cisztás karcinóma esetében a szövettani típus, a daganat lokalizációja, a klinikai stádium, a csontléziók jelenléte és a sebészeti reszekciós szélek állapota a meghatározó. Általánosságban elmondható, hogy a cribriform és tubuláris képletekből álló daganatok kevésbé agresszív lefolyásúak, mint azok, amelyekben a szilárd területek a daganat területének 30%-át vagy többet foglalnak el. A betegség klinikai stádiuma jelentős hatással van a prognózisra. Más vizsgálatokban a "fokozat" prognosztikai értékének megerősítésére irányuló kísérletek kudarcot vallottak, és a klinikai stádium és a daganat mérete, mint a klinikai kimenetel legállandóbb tényezőinek prognosztikai értékét felülvizsgálták ezeknél a betegeknél. Az ötéves túlélés 35%, de a távolabbi eredmények jelentősen rosszabbak. A betegek 80-90%-a 10-15 év után meghal. Különböző adatok szerint a lokális relapszusok az esetek 16-85%-ában fordulnak elő. A relapszus a gyógyíthatatlanság súlyos jele. A nyirokcsomók érintettsége ritka, 5% és 25% között mozog, általában a szubmandibuláris szalagközépcsontban elhelyezkedő daganatokban fordul elő, a nyirokcsomóba való közvetlen kiterjedés, nem pedig áttét miatt. Távoli áttétek az adenoid cisztás karcinómák 25-55%-ában fordulnak elő; az áttétek leggyakoribb helyei a tüdő, a csontok, az agy és a máj. A távoli áttéttel rendelkező betegeknek csak 20%-a éli túl az 5 évet vagy többet. A perineurális invázió túlélésre gyakorolt hatása vitatott. A széleskörű radikális lokális kimetszés, majd a sugárterápia a választott kezelés. A sugárterápia önmagában vagy kemoterápiával kombinálva korlátozott sikerrel jár a relapszusok vagy az áttétes betegség kezelésében, de javítja az eredményeket, ha lokálisan alkalmazzák a mikroszkopikusan reziduális betegség kezelésére. A kemoterápia értéke acinussejtes karcinómában korlátozott, és további vizsgálatokat igényel.