Osteoarthritis és csontritkulás

A csontritkulás és a reumás ízületi betegségek közötti kapcsolat vizsgálata nemcsak a reumatológusok, hanem az orvostudomány más területein dolgozó szakemberek számára is nagy érdeklődésre tart számot. A gyulladás és a glükokortikoszteroid terápia mellett, amelyek a reumás ízületi betegségek másodlagos csontritkulásának kialakulásához vezető leguniverzálisabb tényezők, számos más tényező is befolyásolja az oszteopéniás szindróma kialakulását ebben a betegcsoportban - immobilizáció, egyidejűleg fennálló patológia, különösen endokrin stb.

Számos közös tényező hajlamosít mind az osteoarthritis, mind a csontritkulás kialakulására - női nem, idős kor, genetikai hajlam (az I. típusú kollagén gén családi aggregációja stb.), ösztrogén- és D-vitamin-hiány stb. A csontritkulást minden ötödik 75 éves nőnél diagnosztizálják, az 50 év felettiek körében minden tizediknél, a 75 év felettieknél pedig minden másodiknál megfigyelhető az osteoarthritis. Mindkét betegség jelentős szerepet játszik a közegészségügyi állapot romlásában, ami korai rokkantsághoz és a várható élettartam csökkenéséhez vezet.

Az oszteoporózis egy szisztémás csontvázbetegség, amelyet a csonttömeg csökkenése és a csontszövet mikroarchitektúrájának változásai jellemeznek, ami fokozott csonttörékenységhez és a törések kockázatához vezet (Osteoporosis Konferencia, Koppenhága, 1990).

A WHO szakértői szerint a csontritkulás korunk fő orvosi és társadalmi problémái között a harmadik helyen áll a szív- és érrendszeri betegségek és a cukorbetegség után, és egyes kutatók szerint az emberi csontváz leggyakoribb és legsúlyosabb anyagcsere-betegsége. Ez mindenekelőtt a szövődmények gyakori kialakulásának és súlyosságának köszönhető, amelyek közül a legfontosabbak a kóros csonttörések, beleértve a csigolyatestek kompressziós töréseit, a disztális alkarcsontok, a combnyak stb. töréseit. Ezek a szövődmények rokkantsághoz és gyakran a betegek korai halálához vezetnek a szív- és érrendszeri, valamint a légzőrendszer egyidejű rendellenességei miatt. Például az 50 éves nőknél a combnyaktörés kockázata 15,6%, és magasabb, mint az emlőrák kockázata (9%). Ugyanakkor a halálozás kockázata megközelítőleg azonos (2,8%). A WHO szerint a 65 év alatti nők közel 25%-ánál már fennáll a csigolyák kompressziós törése, 20%-uknál pedig az alkarcsontok törése. Ezenkívül a csontritkulásban szenvedő betegeknél fokozott a gerinc és az orsócsont nem traumás (spontán) töréseinek kockázata (32%, illetve 15,6%). Az elmúlt évtizedekben a csontritkulás problémája különös orvosi és társadalmi jelentőséggel bírt a fejlett országok lakosságának jelentős öregedése és a klimaxban lévő nők számának ezzel járó növekedése miatt.

A csontritkulás problémája Ukrajnában is aktuális a lakosság jelentős elöregedése miatt - 13,2 millió (25,6%) 55 éves vagy idősebb ember, valamint magas a radioaktívan szennyezett területeken élő és kiegyensúlyozatlan táplálkozású emberek aránya. Az Ukrán Orvostudományi Akadémia Gerontológiai Intézetében végzett vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy 30 és 80 év között a tömör csontszövet (CBT) ásványi sűrűsége a nőknél 27%-kal, a férfiaknál 22%-kal, a szivacsos CBT-nél pedig 33, illetve 25%-kal csökken. Ez a törések kockázatának jelentős növekedéséhez és számuk valós növekedéséhez vezet. Az ukrán epidemiológiai és demográfiai vizsgálatok adatait figyelembe véve előre jelezhető, hogy a törések kockázata 4,4 millió nőnél és 235 ezer férfinál áll fenn; összesen 4,7 milliónál, azaz a teljes népesség 10,7%-ánál.

Külföldön a csontritkulás problémáját a 20. század 60-as évei óta aktívan fejlesztik, és ez az egyik legdrágább orvosi program: a csontritkulásban és szövődményeiben szenvedő betegek kezelése hosszú folyamat, nem mindig hatékony és jelentős anyagi költségeket igényel. Ha 1994-ben egy ilyen program finanszírozása az Egyesült Államokban 10 milliárd dollárt tett ki, akkor 2020-ban a szakértők szerint a költsége 62 milliárdra is emelkedhet. Így a csontritkulás és szövődményeinek megelőzésének és kezelésének szükségessége kétségtelen, és a megelőzés sikere a csontritkulás diagnózisának időzítésétől függ.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

A csontszövet-átépülési rendszer zavarai, mint a csontritkulás okai

A modern osteológia szempontjából a csontot a mozgásszervi rendszer szerveként vizsgálják, amelynek alakját és szerkezetét azok a funkciók határozzák meg, amelyekhez a makroszkopikus és mikroszkopikus szerkezet alkalmazkodott. A csont kéregből (kompakt) és szivacsos anyagból áll (a csontvázban a tömeg 80, illetve 20%-át teszi ki), amelyek tartalma a csontok alakjától függ. A csontszövet az ásványi sók mozgó tartaléka, és a csontszövet anyagcseréjében a kompakt anyag aránya körülbelül 20%, a szivacsos anyagé pedig körülbelül 80%.

A csontszövet sejtes elemei, amelyek részt vesznek az ásványi és szerves komponensek állandó cseréjében a csontmátrix és a szöveti folyadék között, a csontanyag pericelluláris felszívódásával, mint az ilyen csere elengedhetetlen összetevőjével, az oszteoblasztok (csontot képeznek), az oszteoklasztok (csontot bontnak) és az oszteociták.

Egy ember élete során a csontok folyamatosan megújulnak, ami a csontváz egyes részeinek felszívódásával és az új csontszövet szinte egyidejű képződésével (átalakulás) jár. Évente a csontváz tömegének 2-10%-a épül újjá, és ez a belső átalakulás lokális, és nem változtatja meg a csontok geometriáját vagy méretét. Ez jellemző a felnőtt szervezetre, míg a növekvő csontot morfogenezis jellemzi - hossz- és szélességbeli növekedés.

Az átalakulás diszkréten elhelyezkedő csontterületeken – az úgynevezett átalakulási egységekben – megy végbe, amelyek száma bármikor eléri az 1 milliót. 100 µm csont felszívódásához körülbelül 30 nap szükséges, ennek a csonttömegnek az új csonttal való helyettesítése 90 napon belül megtörténik, azaz a teljes átalakulási ciklus 120 nap. Szöveti szinten a csontváz anyagcsere-folyamatait az aktív átalakulási egységek teljes száma (normál esetben körülbelül 1 millió) és az átalakulási egyensúly – a felszívódott és az újonnan képződött csont mennyiségének aránya az egyes egységekben – határozza meg. A csontszövet átalakulásának folyamata sokkal aktívabban zajlik a trabekuláris csontokban, mint a kortikális csontokban.

Gyakorlatilag egészséges fiataloknál a csontátépülés mértéke az átépülő egységekben állandó marad: az oszteoklasztok által felszívódott csontszövet mennyisége gyakorlatilag megegyezik az oszteoblasztok által képződött mennyiséggel. Az átépülés zavara, amikor a reszorpciós folyamatok dominálnak a csontképződési folyamatokkal szemben, a tömeg csökkenéséhez és a csontszövet szerkezetének zavarához vezet. Az involúciós csontritkulást a csontképződés csökkenése jellemzi, míg számos, másodlagos oszteopéniát okozó betegségben fokozott csontfelszívódás figyelhető meg.

A csontritkulást tehát a csontszövet átépülési folyamatainak zavarának tekintik, és általában először az anyagcsere szempontjából aktívabb trabekuláris szövetben jelentkezik, ahol a lemezek száma és vastagsága csökken, a közöttük lévő üregek pedig a trabekulák perforációja miatt megnőnek. Ezek a változások a felszívódott üregek mélysége és az újonnan képződött lemezek vastagsága közötti egyensúly felborulásának köszönhetők.

A csontszövet átépülésének folyamatát számos szisztémás és lokális tényező szabályozza, amelyek együttesen egy olyan kölcsönhatási rendszert alkotnak, amely különböző szinteken ismétlődően megismétlődik. A szisztémás tényezők befolyásolják a lokális faktorok felszabadulását és aktiválódását, amelyek viszont autokortex vagy parakortex hatással vannak a csontszövetre.

A csontszövet átalakulását befolyásoló tényezők

Szisztémás tényezők	Helyi tényezők
1. Hormonok: Parathormon (PTH) Kalcitonin Pajzsmirigyhormonok Ösztrogének androgének Glükokortikoszteroidok (GCS) Szomatotrop hormon (növekedési hormon?) 2. Egyéb tényezők: D-vitamin ???	Interleukinok TNF (-alfa, -béta) TFR (-alfa, -béta) IFR Trombocita eredetű növekedési faktorok FRF A2-mikroglobulin Makrofág CSF Granulocita-makrofág CSF A mellékpajzsmirigy hormonokkal összefüggésben Peptidek U-interferon Prosztaglandinok Csontmorfogenezis fehérjék Vazoaktív bélpeptid Kalcitonin gén által közvetített peptid Nagy csontmátrix fehérje Egyéb tényezők?

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

A csontritkulás táplálkozási okai

Számos táplálkozási tényezőről ismert, hogy csontritkulást okoz. Íme a legfontosabbak közülük.

Néhány étrendi tényező, amely növeli a csontritkulás kialakulásának kockázatát, a következők:

• Különböző étrendi szabálytalanságok
• Nem elegendő kalciumbevitel az élelmiszerekből
• Nem elegendő D-vitamin bevitel
• Magas fehérjetartalmú vagy magas foszfáttartalmú étrend
• Koffein
• Magas nátriumtartalmú étrend
• Alkohol
• Alacsony fluoridbevitel
• Skorbut
• _B6-, B2- _és K -vitamin hiánya
• Mikroelemek (bór, cink stb.) hiánya.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

A kalcium homeosztázisának zavarai vagy hiánya

A legtöbb tudós ma már elismeri, hogy a csontritkulás kalciumfüggő betegség. Egy felnőtt szervezetében található 1-1,7 kg kalcium 99%-a a csontváz része, 1%-a pedig a sejtek közötti folyadékban kering. Az elemi kalcium napi szükséglete legalább 1100-1500 mg, ami a csontásványok anyagcseréjében részt vevő szervek és rendszerek normális működéséhez szükséges: az emésztőrendszer, a máj, a vesék, a vérszérum és a szövetközi folyadék.

A kalciumhiány táplálkozási elégtelenség, a bélből történő felszívódás károsodása vagy a fokozott kiválasztás miatt alakul ki. Fontos tényezők a csökkent kalciumfelszívódás, az alacsony kalcitriol-koncentráció és a célszövetek rezisztenciája vele szemben. Ennek eredményeként fokozódik a csontreszorpció, hogy kiegyenlítse a kalciumegyensúlyt. A világ különböző régióiban tapasztalható kalciumbevitelbeli különbségek azonban nem magyarázzák a populációk közötti töréskockázatbeli különbségeket. Így a combcsonttörések nagyon gyakoriak a magas kalciumbevitelű országokban, például Skandináviában és Hollandiában, és fordítva, számuk alacsonyabb az alacsony kalciumbevitelű országokban. Ez a tény megerősíti a csontritkulás összetett patogenezisét, amely magában foglal egy kalciumfüggő mechanizmust. A felgyorsult csontvesztés a csontszövet PTH-val szembeni fokozott érzékenysége, és bizonyos esetekben a vese α-hidroxiláz csökkent érzékenysége miatt következhet be. A felgyorsult csontátépülés eredményeként a csontváz egyensúlya negatívvá válik; Ezenkívül az 1,25-(OH)2D3 elégtelen képződése miatt _csökkena kalcium felszívódása a bélben.

A célszervekben a PTH iránti érzékenység változásai az ösztrogénhiánynak tudhatók be, különösen a posztmenopauzális időszakban.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Az osteoarthritis életkori vonatkozásai

Jelenleg a legtöbb kutató rámutat az aktív csontképződés időszakában lerakódott csonttömeg és az úgynevezett csúcscsonttömeg - PBM (a külföldi szakirodalomban - csúcscsonttömeg) elérésének fontosságára. Az ukrán gyermekek és serdülők csontszövetének szerkezeti és funkcionális állapotának ultrahangos denzitometrián és OFA adatokon alapuló elemzése kimutatta, hogy a csonttömeg fő növekedése mindkét nembeli, 10-14 éves gyermekeknél jelentkezik. A PBM, amely számos tényezőtől függ, fontos meghatározója az idősebb emberek csontrendszerének szerkezeti és funkcionális állapotának, az involúciós csontritkulás (posztmenopauzális és szenilis) kialakulásának és szövődményeinek. PI Meunier és munkatársai (1997) szerint az alacsony kezdeti csonttömeg az esetek 57%-ában csontritkulást okoz. Ezt az elméletet alátámasztja a csontritkulás ritkább előfordulása a magas csonttömegű populációkban, például a negroid rasszban.

Külföldön több mint 20 éve folyik a csontvelő ásványianyag-telítettségének és ásványianyag-sűrűségének vizsgálata különböző korosztályokban a csontképződés és -felszívódás mintázatainak megállapítása érdekében. Ukrajnában hasonló vizsgálatokat végeznek az Ukrán Orvostudományi Akadémia Gerontológiai Intézetében, az Ukrán Reumatológiai Központban (URC) és az Ukrán Orvostudományi Akadémia Gerinc- és Ízületi Patológiai Intézetében. Az adatokat az URC-ben és az Ukrán Orvostudományi Akadémia Gerinc- és Ízületi Patológiai Intézetében (Kharkiv) egyfotonos abszorpciometriával (SPA) nyerték.

A csontritkulás és az oszteoartrózis közötti kapcsolatról ma rendelkezésre álló szakirodalmi adatok ellentmondásosak. Egyes kutatók szerint a csontritkulás és az oszteoartrózis ritkán fordul elő ugyanazon betegeknél.

Elsődleges osteoarthritis és osteoporosis: hasonlóságok és különbségek (Nasonov EL, 2000 szerint)

Jel	Csontritkulás	Osteoarthritis
Meghatározás	Metabolikus csontbetegség	A porc metabolikus (degeneratív) betegsége
A fő patogenetikai mechanizmus	A csontszövet átépülésének (az oszteoklaszt által közvetített reszorpció és az oszteoblaszt által közvetített képződés egyensúlyának) zavara	A porcszövet anabolizmusának és katabolizmusának (a kondrocita-közvetített szintézis és lebontás közötti egyensúly) megzavarása
Emelet	Női	Női
Gyakoriság a populációban	Körülbelül 30% (>50 év)	Körülbelül 10-30% (>65 év)
Komplikációk	Törések	Ízületi diszfunkció
A várható élettartamra gyakorolt hatás	++ (csípőtáji törések); fokozott miokardiális infarktus és stroke kockázata	+ (nőknél 8-10 évvel csökken, férfiaknál nem, mivel az érintett ízületek száma nő); tüdő- és emésztőrendszeri betegségek
IPC	Csökkent	Emelkedett vagy normális
BM csontreszorpció (Pir, D-Pir)	Megnövekedett	Megnövekedett
Csontváztörések kockázata	Megnövekedett	?

Megjegyzés: A Pyr piridinolin, a D-Pyr dezoxipiridinolin.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

A csontritkulás kialakulásának hormonális mechanizmusai

A legtöbb kutató elismeri a hormonok szerepét a csontszövet anyagcseréjének és homeosztázisának szabályozásában. Ismert, hogy az anabolikus hatású hormonok (ösztrogének, androgének) serkentik a csontképződést, míg az antianabolikus hormonok (például a GCS) fokozzák a csontreszorpciót. Egyes kutatók szerint az olyan hormonok, mint a PTH, a kalcitonin és a D-vitamin, jobban részt vesznek a kalcium homeosztázisának szabályozásában, mint közvetlenül befolyásolják az oszteoblasztok és oszteoklasztok funkcionális aktivitását.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Az ösztrogének hatása a csontszövetre

• Elősegíti a kalcium felszívódását a belekben, növelve a D-vitamin iránti érzékenységet;
• stimulálja az immunitás sejtes és humorális kapcsolatait;
• antireszorpciós hatásúak (befolyásolják az oszteoklaszt aktivációs folyamatokat);
• serkentik a porcszövet endokondrális csontosodását azáltal, hogy közvetlenül hatnak a kondrocita receptorokra;
• serkentik az oszteoklaszt-szupresszor faktorok felszabadulását oszteoblasztok által;
• csökkenti a PTH aktivitását és a csontszövetsejtek érzékenységét rá;
• serkenti a kalcitonin szintézisét és szekrécióját;
• modulálja a citokinek (különösen az IL-6) aktivitását és szintézisét, serkenti az IGF és a TGF-béta szintézisét.

Az oszteoblasztszerű sejteken található specifikus, nagy affinitású receptorok kimutatása az ösztrogének csontvázra gyakorolt közvetlen hatására utal. Az oszteoblasztok általi növekedési faktorok szekréciója, valamint az IL-6 és a kalcitonin termelés ösztrogének általi szabályozása az ösztrogének parakrin hatásának lehetőségére utal a csontszövetre.

Az ösztrogének közvetett hatásai, különösen a hemosztázisra gyakorolt hatásuk is fontosak. Így ismert, hogy ezeknek a gyógyszereknek a nagy dózisai csökkentik az antitrombin III aktivitását, és az alacsony dózisok (különösen a transzdermális formák) körülbelül 8-szorosára gyorsítják a fibrinolitikus rendszer beindulását. Ez számos RZS esetén fontos, amikor a hemosztázis rendszer hajlamos a hiperkoagulációra. Ezenkívül az ösztrogének csökkentik az ischaemiás szívbetegség és az ismétlődő miokardiális infarktus kockázatát (50-80%-kal), a klimaxos rendellenességeket (a nők 90-95%-ánál), javítják az izomtónust, a bőrt, csökkentik a méhben és az emlőmirigyekben a hiperplasztikus folyamatok valószínűségét, az urogenitális rendellenességeket stb.

Bizonyítékok az ösztrogén csontszövetre gyakorolt hatásáról

• Jelentősebb csontvesztés posztmenopauzális nőknél.
• A posztmenopauzális nőknél az anabolikus szteroidok termelése 80%-kal (férfiaknál 50%-kal) csökken, míg a kortikoszteroidok termelése csak 10%-kal.
• A presenilis csontritkulásban szenvedő betegek körében 6-7-szer több nő van, mint férfi.
• A korai (beleértve a mesterségesen előidézett) menopauzában lévő nők gyorsabban veszítenek csonttömeget, mint az azonos korú, fiziológiás menopauzában lévő nők.
• A csontritkulás vagy a hipogonadizmus gyakori jelei.
• Az ösztrogénpótló terápia az elmúlt 10 évben a posztmenopauzális krónikus vesebetegség (CKD) veszteségének csökkenéséhez, és ennek következtében a törések előfordulásának csökkenéséhez vezetett.

Mivel az ösztrogénhiány lokális egyensúlyhiányt eredményez az átépülési egységekben, a csontátépülés sebességét növelő anyagcsere-változások a jövőben hozzájárulnak a csontvesztés felgyorsulásához.

Tekintettel arra, hogy az elsődleges csontritkulás kialakulásának egyik fő patogenetikai mechanizmusa az ösztrogénhiány, a betegség megelőzésének és kezelésének egyik leghatékonyabb módszere a hormonpótló terápia (HRT).

A húszas évek elején R. Cecil és B. Archer (1926) felfedezték, hogy a menopauza utáni első 2 évben a nők 25%-ánál degeneratív ízületi gyulladás tünetei jelentkeznek. Később megállapították, hogy ha az oszteoartrózist (mint a csontritkulást) 50 éves kor előtt férfiaknál és nőknél megközelítőleg azonos gyakorisággal regisztrálják, akkor 50 év után az oszteoartrózis (az úgynevezett menopauzális ízületi gyulladás) előfordulása meredeken megnő a nőknél, de nem a férfiaknál. Ezenkívül a legújabb adatok szerint a hormonpótló terápia (HRT) segít csökkenteni a coxartrózis és a gonartrózis előfordulását, és a hosszú távú HRT nagyobb mértékben befolyásolja az ízületek degeneratív változásainak progresszióját, mint egy rövid távú HRT. Mindez arra utal, hogy az ösztrogénhiány fontos szerepet játszik nemcsak a csontritkulás, hanem az oszteoartrózis kialakulásában is, a HRT pedig mindkét betegség progressziójára jótékony hatással van.

A csontszövetre pozitív hatással lévő hormonok közé tartoznak az androgének, különösen a menopauza után közvetlenül jelentkező nőknél, amikor az anabolikus szteroidok termelése hirtelen (átlagosan 80%-kal) csökken (azonos korú férfiaknál átlagosan 50%-kal). Növelik a csont ásványianyag-tömegét, közvetlenül a csontsejtek receptoraira hatva, és serkentik a fehérjebioszintézist az oszteoblasztokban, elősegítik a kalcium és a foszfor beépülését. A gesztagének hasonló hatással vannak a csontszövetre. Figyelembe véve, hogy a csontszövet csak ösztradiol receptorokkal rendelkezik, a gesztagének hatása a csontszövetre erősebb, mint az ösztrogéneké.

A fenti hormonok fontos tulajdonsága a csontszövet kortikoszteroid receptoraira gyakorolt hatásuk, amely verseng az exogén kortikoszteroidokkal (lásd alább). Serkentik továbbá a fehérjeszintézist az oszteoblasztokban és az intramembrán csontosodást.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

A glükokortikoszteroidok hatása a csontszövetre

A GCS, amely jelenleg a legerősebb gyulladáscsökkentő gyógyszer, több mint 40 éve széles körű betegségek kezelésére szolgál. Osteoartritisz esetén elsősorban ezen hormonok helyi (intraartikuláris vagy periartikuláris) alkalmazásáról beszélünk. Azonban nem szabad alábecsülni a GCS szisztémás hatását a szervezetre, amely még helyi alkalmazásuk esetén is megnyilvánul, és egyes esetekben meglehetősen hangsúlyos.

A csontváz, mint a GCS célszerve, érintett leggyakrabban. Klinikailag a GCS által kiváltott kalciumanyagcsere-zavar oszteopéniában, oposszériás oposszíliában, aszeptikus csontnekrózisban, hyperparathyreosisban, izomkárosodásban, szöveti meszesedésben és egyéb rendellenességekben nyilvánul meg.

A csontképződés és -felszívódás folyamatainak szétválasztásával a GCS gyors csontvesztést okoz, közvetlenül gátolja a csontképződést, és ezáltal csökkenti a mátrix fő összetevőinek, köztük a kollagénnek és a proteoglikánoknak a szintézisét. A kalcium- és foszfor-homeosztázis zavarai a GCS-terápia leggyakoribb következményei közé tartoznak. Az utóbbi által kiváltott foszfor-kalcium anyagcsere zavara mind a gyógyszerek szövetekre és szervekre gyakorolt közvetlen hatásával, mind a kalciumszabályozó hormonok működésének zavarával jár. Ebben a kóros folyamatban a vezető láncszem a kalcium- és foszforfelszívódás gátlása a bélben, ami a D-vitamin anyagcseréjének vagy fiziológiai hatásának zavarával jár. A kalciumfelszívódás csökkenése a bélben a kalciumkötő fehérje szintézisének gátlása következtében, amely a kalcium aktív transzportjáért felelős a bélfalba, a kalcium vizelettel történő kiválasztásának növekedéséhez, negatív kalciumegyensúlyhoz és a csontfelszívódás fokozódásához vezet.

A másodlagos kalciumhiány hozzájárul a hiperparatireózis kialakulásához, ami súlyosbítja a csontváz demineralizációját, és a CT szerves mátrixának változásaihoz, valamint a kalcium és a foszfor fokozott vizeletveszteségéhez vezet. Ezenkívül a GCS csökkenti a nemi hormonok szekrécióját az agyalapi mirigy gonadotropin szekréciójának gátlásával, valamint az ösztrogének és a tesztoszteron termelésére gyakorolt közvetlen negatív hatással.

S. Benvenuti és ML Brandi (1999) szerint a GCS hatása a csontszövet sejtjeinek differenciálódására az alkalmazott dózisoktól, a GCS típusától, a gyógyszerhasználat (expozíció) időtartamától és a specificitástól függ. Így kimutatták, hogy a GCS intraartikuláris beadása után a piridinolin és a dezoxipiridinolin szintjének csökkenése figyelhető meg.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

D-vitamin anyagcsere

A D-vitamin metabolitjai specifikusan kötődnek a receptorokhoz, nagy affinitással kötődnek a receptorhelyeken, és megjelennek a célszöveti sejtek és szervek (csont, bél, endokrin mirigyek stb.) magjaiban. In vivo kísérletek kimutatták, hogy az l,25-(OH) _2D és a 25-(OH)2D izolált csontsejtekhez és csonthomogenizátumokhoz kötődik. Radioaktívan jelölt D-vitaminnal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy ez utóbbi osteoblastokban, osteocytákban és porcsejtekben lokalizálódik. A D-vitamin mind a csontszövet mineralizációját, mind reszorpcióját indukálja, ezért a csontokra gyakorolt hatását tekintve jelenleg szisztémás szteroid hormonnak tekintik. Ezenkívül bizonyított, hogy a D-vitamin befolyásolja a kollagén és a proteoglikánok szintézisét, ami meghatározza a csontképződési folyamatra gyakorolt további hatását. A D-vitamin hatásmechanizmusa a kalcium és a foszfor fokozott transzportjával a bélben, a kalcium reabszorpciójával a vesékben is összefügg, ezért a D-vitamin-hipovitaminózist a csontszövet jelentős demineralizációja kíséri. A biopsziákban széles osteoid rétegeket találnak az elégtelen kalcifikáció miatt. A krónikus D-vitamin-hiány osteomalaciához vezet, ami bonyolíthatja a csontritkulás lefolyását. A csontok progresszív hipomineralizációja rontja az utóbbiak biomechanikai tulajdonságait és növeli a törések kockázatát. A D-vitamin túlzott bevitele fokozott csontreszorpcióhoz vezet. Ismert, hogy a D-vitamin-mérgezést hiperkalcémia, hiperfoszfatémia, hiperkalciuria és hiperfoszfaturia kíséri.

A D-vitamin a PTH-val együtt hat a csontreszorpcióra, és állatkísérletek, valamint klinikai megfigyelések kimutatták a kölcsönös kapcsolat meglétét közöttük: az 1,25-(OH) _{2D3 szabályozza a PTH szekrécióját és szintézisét (a fokozott szekréció stimulusa a vér kalciumszintjének csökkenése), ésa} PTH a vesében termelődő Ia-hidroxiláz szintézisét szabályozó fő hormonális faktor. A D-vitamin-hiány jelenlétében a másodlagos hiperparatireózis előfordulása ezzel a kölcsönhatással magyarázható.

A D-vitamin szintézise és anyagcseréje a szervezetben involúciós befolyás alatt áll a következő tényezők miatt:

• Ösztrogénhiány (a kalcitonin szintjének csökkenése miatt, amely képes közvetve stimulálni az 1,25-(OH)3, D3 képződését _, valamint az 1-α-hidroxiláz aktivitás szintjét a vesékben).
• A bőr D-vitamin termelő képességének csökkenése az életkorral (70 éves korra - több mint 2-szeresére).
• A vesék involúciós változásai (nefroszklerózis) a D-vitamin anyagcseréjében részt vevő enzimrendszerek aktivitásának csökkenéséhez vezetnek.
• A kalcitriol receptorok számának életkorral összefüggő csökkenése a bélben.

A kalcitriol képződésének életkorral összefüggő csökkenése a visszacsatolás elvének köszönhetően a PTH szintézisének növekedéséhez vezet. Ez utóbbi feleslege viszont fokozza a csontreszorpciót, és annak ritkulásához vezet.

Így a D-vitamin-hiány az egyik vezető tényező a csontritkulás szinte minden formájának kialakulásában.

Az utóbbi években adatok láttak napvilágot arról, hogy a D-vitamin nemcsak a csont-, hanem a porcszövet anyagcseréjében is részt vesz. Serkenti a porcsejtek proteoglikán-szintézisét, és modulálja a porckárosodásban részt vevő metalloproteinázok aktivitását. Például a 24,25- és 1,25-D-vitamin szintjének csökkenése a metalloproteinázok fokozott aktivitásával jár, míg a normál szint in vitro csökkenti ezen enzimek aktivitását. Így a D-vitamin szintjének csökkenése fokozhatja a destruktív enzimek termelődését és csökkentheti a mátrix proteoglikánok szintézisét, ami viszont a porcszövet pusztulásához vezet. Azt is hangsúlyozni kell, hogy az osteoarthritis korai szakaszában a D-vitamin-függő porcanyagcsere-zavar a porc alatti csontszövet átalakulásával és megvastagodásával járhat. Ez a porc alatti csont párnázó képességének csökkenését és a porc degeneratív változásainak felgyorsulását okozza.

Újabb tanulmányok kimutatták, hogy gonartrózisban szenvedő betegeknél a csökkent D-vitamin-bevitel és az alacsony szérum 25-vitamin-szint a térdízületekben a röntgenfelvétel során látható elváltozások progressziójának háromszorosára, az osteoarthritis háromszorosára és a porcszövetvesztés kétszeresére (az ízületi rés szűkületével mérve) való kockázatával jár. Az alacsony szérum 25-vitamin-szintű idős nőknél háromszorosára nő a coxartrózis előfordulása (az ízületi rés szűkületével mérve, de nem az osteoarthritissel), mint a normál D-vitamin-szintű nőknél. Ezenkívül a közelmúltban felmerült, hogy a csontvesztés és a gerinc degeneratív változásai patogenetikailag összefüggő folyamatok, amelyek közös tendenciája az életkorral való progresszió. Úgy vélik, hogy a kalcium- és D-vitamin-hiány fokozott PTH-szintézishez vezet, ami viszont túlzott kalciumlerakódást okoz az ízületi porcban.

Az Amerikai Tudományos Akadémia ajánlásai a D-vitamin megfelelő bevitelének normájára vonatkozóan a különböző korcsoportokban, a napi D-vitamin bevitelének 400 NE-re (férfiaknál) és 600 NE-re (nőknél) való növelésének szükségességére az 51 éves és 70 éves és idősebb korcsoportokban, nemcsak a csontritkulás, hanem az osteoarthritis megelőzése szempontjából is fontosak.

Ajánlott D-vitamin bevitel (Holick MF, 1998)

Kor	1997-es ajánlások ME (mcg/nap)	Maximális ME adag (mcg/nap)
0-6 hónapos korig	200 (5)	1000 (25)
6-12 hónap	200 (5)	1000 (25)
1 év - 18 év	200 (5)	2000 (50)
19 év - 50 év	200 (5)	2000 (50)
51 év - 70 év	400 (10)	2000 (50)
> 71 éves	600 (15)	2000 (50)
Terhesség	200 (5)	2000 (50)
Szoptatás	200 (5)	2000 (50)

A klinikai gyakorlatban jelenleg túlnyomórészt a D-vitamin szintetikus származékait használják - a kalcitriolt és az alfakalcidolt, amely megjelent az ukrán piacon, és ez utóbbit tekintik a legígéretesebb gyógyszernek ebben a csoportban (a betegek jól tolerálják, a hiperkalcémia és a hiperkalciuria esetei ritkák).

A kalcitriol közvetlenül kötődik a bélrendszeri D-vitamin receptorokhoz, ezért lokálisabb hatást fejt ki, elősegíti a kalcium felszívódását a bélből, és nem befolyásolja jelentősen a PTH szintézisét.

_{A kalcitriollal ellentétben az alfakalpidol kezdetben a májban alakul át az 1,25(OH) 2D} aktív metabolittá, így a PTH szintézisére és a kalcium felszívódására gyakorolt hatásai összehasonlíthatók, ami inkább fiziológiás hatásra utal. A gyógyszer napi adagja 0,25-0,5 mcg a GCS által kiváltott csontritkulás megelőzésére, és 0,75-1 mcg megbízhatóan igazolt csontritkulás esetén.

Egy hatékony kombinált gyógyszer a Calcium-D3 Nycomed, amely egy tablettában 500 mg elemi kalciumot és 200 NE D-vitamint tartalmaz. Ebből a gyógyszerből 1 vagy 2 tabletta bevétele (az étkezési szokásoktól, az életkortól és a fizikai aktivitás szintjétől függően) teljesen fedezi az ezen anyagok ajánlott napi szükségletét, és hosszú távú használat esetén is teljesen biztonságos.

Immunológiai szempontok osteoarthritisben

Jelenleg az immunrendszeri mediátorok (citokinek és növekedési faktorok) jelentős szerepe a KTK átépülési folyamatainak lokális szabályozásában kétségtelen. Úgy vélik, hogy az immunmediátor rendszer zavarai fontos szerepet játszanak a másodlagos csontritkulás patogenezisében az RZS hátterében.

Mivel morfológiai tulajdonságaik hasonlóak egyes csontvelői stromális sejtvonalakéhoz, az oszteoblasztok képesek citokineket (CSF, interleukinok) szintetizálni. Ez utóbbi az oszteoblasztok részvételére utal mind a csontszövet átépülésének folyamatában, mind a mielopoézisben. Mivel az oszteoklasztok hematopoietikus granulocita-makrofág kolóniaképző egységekből (CFU) származnak, amelyek a monociták/makrofágok prekurzorai, a vérképzés és az oszteoklasztogenezis korai szakaszai hasonló módon szabályozódnak. Az oszteoklasztok fejlődésében részt vesznek a citokinek - IL-1, IL-3, IL-6, IL-11, FIO, granulocita-makrofág kolónia-stimuláló faktorok (GM-CSF), amelyek egyidejűleg vezető szerepet játszanak a lokális és szisztémás gyulladásos reakciók szabályozásában különböző emberi betegségekben. Fontos az is, hogy az oszteoklasztogén (IL-6 és IL-11) és oszteoblasztogén (LIF) tulajdonságokkal rendelkező citokinek hatását hasonló molekuláris mechanizmusok közvetítik, nevezetesen a glikoprotein 130 (GP-130) modulációja, amely részt vesz a citokin-közvetített aktivációs jel célsejtekhez történő átvitelében. Figyelemre méltó, hogy az ösztrogének gátolják, míg az 1,25(OH) 2D3 _ésa PTH fokozza a GP-130 expresszióját a csontvelősejtekben. Ezért a hormonszintek változásai (beleértve a RD-ben az autoimmun gyulladással összefüggő akut fázisválasz hátterében bekövetkező változásokat is) befolyásolhatják az oszteoklaszt és oszteoblaszt prekurzorok érzékenységét a csontszövet átépülésének folyamatában részt vevő citokinek hatásaival szemben.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]