Elsődleges glükokortikoid receptor rezisztencia szindróma

Az elsődleges glükokortikoid receptor rezisztencia szindróma egy olyan betegség, amelyet hiperkortizolémia, a kortizol szekréció normális cirkadián ritmusa, emelkedett ACTH-szint a vérben és a szabad kortizol fokozott kiválasztása a vizelettel Cushing-szindróma klinikai tüneteinek hiányában jellemez.

Okoz az elsődleges glükokortikoid-receptor-rezisztencia szindróma

Ezt a „Cushing-szindróma nélküli spontán hiperkortizolizmusnak” nevezett szindrómát először Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH és Schwarz F. írta le 1976-ban egy apa és fia esetében.

Egy 52 éves betegnél, akit artériás hipertónia és ismeretlen eredetű hipokalémiás alkalózis miatt vizsgáltak, a szérum kortizolszintjének emelkedését észlelték. A vér kortizolszintjének emelkedése mellett a 17-KS vizelettel történő kiválasztásának növekedését is megfigyelték. A Cushing-szindróma klinikai tünetei hiányoztak. A plazma renin aktivitása normális volt, az aldoszteron vizelettel történő kiválasztása csökkent. Egy 20 éves fiúnál szintén emelkedett a szérum kortizolszintje és fokozódott a szekréciójának sebessége. A 17-KS vizelettel történő kiválasztása megnövekedett volt. A vérnyomás és az elektrolitok a normál határokon belül voltak. A Cushing-szindróma klinikai tünetei hiányoztak. Az ultrahangadatok szerint a mellékvesék mérete nem tért el a normától. A vizsgált betegeknél a szindróma eredete továbbra sem tisztázott.

1980-ban Kontula K. és munkatársai, mellékvese-betegségben szenvedő betegek perifériás receptorait vizsgálva, egy magas szérumkortizolszintű betegről számoltak be (klinikai Cushing-szindróma hiányában), akinél a limfocitákon lévő glükokortikoid receptorok száma szignifikánsan csökkent normál affinitásuk mellett.

1982–1983-ban Chrousos és munkatársai publikálták a két elsőként leírt hiperkortizolizmusban szenvedő beteg részletes újravizsgálatának eredményeit. Hat évvel azután, hogy a betegeknél hiperkortizolémiát állapítottak meg, a Cushing-szindróma klinikai tünetei hiányoztak. A szérum kortizol-, dehidroepiandroszteron- és androsztendionszintje, valamint a napi szabad kortizol-kiválasztás mindkét betegnél, az apánál pedig még jelentősebben emelkedett volt.

A 17-hidroxiprogeszteron és a 11-dezoxikortizol szintje csak az apánál volt emelkedett. Mindkét betegnél kétszerese volt a normál értéknek. A dexametazon-szupressziós teszt pozitív volt (azaz a bazális kortizolszint a normális szintre csökkent) az apánál 3 mg, a fiánál pedig 1,2 mg egyszeri adag után. A szerzők szerint az agyalapi mirigy dexametazonnal szembeni rezisztenciájának mértéke korrelál a szindróma súlyosságával. A mononukleáris leukocitákon és fibroblasztokon végzett glükokortikoid receptor teszt normális szintet mutatott, de mindkét betegnél csökkent a kortizol affinitást, ami arra késztette a szerzőket, hogy a "primer kortizolrezisztencia" kifejezést használják a szindróma jellemzésére.

Az utóbbi időben a „familiáris primer glükokortikoid rezisztencia” kifejezést egyre gyakrabban használják az irodalomban, mivel a kutatási folyamat során a glükokortikoid receptorok (GR) dexametazonnal szembeni részleges rezisztenciáját is felfedezték.

A primer glükokortikoid receptor rezisztencia szindróma ritka betegség. 1999-ig körülbelül 50 esetet publikáltak az irodalomban, amelyek között mind polimorf klinikai tünetekkel, mind csak hormonális zavarok által manifesztált tünetmentes formákkal rendelkező betegek szerepelnek. A publikált esetek többsége a betegség familiáris formája, amelyet autoszomális domináns öröklődés jellemez. Ugyanakkor a szindróma sporadikus eseteit is leírták. A glükokortikoid receptorok kortizollal szembeni részleges rezisztenciájának lehetséges okainak vizsgálata, amelyet az összes publikált esetben, mind a betegeknél, mind a rokonoknál végeztek, kétértelmű eredményekhez vezetett.

Kiderült, hogy a glükokortikoidokkal szembeni receptorok primer rezisztenciájának szindrómáját a glükokortikoid receptorok mennyiségi és/vagy minőségi károsodása okozhatja, amely számuk, affinitásuk, termolabilitásának csökkenése és/vagy a nukleáris GR és a DNS kölcsönhatásának zavara formájában jelentkezik. Ezenkívül az ok lehet a glükokortikoid receptorok génjének mutációja, amely csökkenti a GR DNS-hez való kötődését, valamint a glükokortikoid receptor génjének deléciói. A glükokortikoidokkal szembeni primer rezisztencia szindróma oka a glükokortikoid receptorok génjének pontmutációja és mikrodeléciója, amelyet a glükokortikoid receptorok számának és a dexametazon iránti affinitásuk csökkenése kísér. A glükokortikoid rezisztencia szindrómában szenvedő öt családból négy rokonánál mutációt találtak a glükokortikoid receptor génjében, valamint az agyalapi mirigy és a hipotalamusz receptorok kortizol iránti csökkent érzékenysége is jelen volt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Pathogenezis

A szindróma klinikai manifesztációinak patogenezise jelenleg a következő. A szöveti receptorok, beleértve az agyalapi mirigy receptorait is, részleges rezisztenciája a kortizollal szemben a visszacsatolás zavarához vezet, aminek következtében a kortizol szekréciója kompenzálóan megnő, hogy leküzdje az ellenállást. Az ACTH fokozott termelése serkenti a mineralokortikoidok és androgének szekrécióját, aminek következtében a DOXA és a kortikoszteron termelésének növekedése artériás hipertóniát okoz alkalózissal vagy anélkül. Lehetséges, hogy ezen mellékvese szteroidok termelésének növekedése a plazma térfogatának növekedéséig fennáll, ami az aldoszteron és a renin szekréciójának elnyomásához vezet, egyes esetekben artériás hipertónia kialakulása nélkül.

A 8-androsztendion, a DHEA és a DHEA-szulfát fokozott szekréciója az androgénfelesleg jeleit okozza. Nőknél ez tünetegyüttesként jelentkezik, amely akne, hirsutizmus, kopaszság, disz- és opsomenorrhoea, anovuláció és meddőség kialakulásával jár. Férfiaknál a spermatogenezis zavarai és a meddőség az androgének és az FSH közötti zavart okozó visszacsatolás következtében jelentkezhet. Egy 6 éves fiúnál primer kortizolrezisztencia szindrómát írtak le, amely izoszexuális koraszülésben nyilvánult meg.

Nagyszámú betegnél csak hormonális manifesztációk jelentkeznek a primer glükokortikoid receptor rezisztencia szindróma klinikai tüneteinek hiányában. Ezeket a betegeket csak a proband rokonainak vizsgálatakor észlelik. Így M. Karl és munkatársai leírtak egy 26 éves nőt hirsutizmussal, alopeciával és dysmenorrhoeával, 1110-1290 nmol/l bazális kortizolszinttel, artériás hipertónia és hipokalémia nélkül. Cushing-szindróma klinikai képe nem volt megfigyelhető. A napi kortizolritmus normális volt, az ACTH, a 8-androsztendion és a tesztoszteron szintje emelkedett. Az inzulin okozta hipoglikémiára válaszul normális ACTH- és kortizolválaszt kaptunk. A hiperkortizolémiát 1 mg dexametazon bevétele 580 nmol/l-re csökkentette. Az apánál és két testvérénél a primer glükokortikoid receptor rezisztencia szindróma egyetlen jele a hiperkortizolémia volt.

Így a primer glükokortikoid receptor rezisztencia szindróma klinikai manifesztációinak jellegét nagymértékben meghatározza a glükokortikoid receptor kortizollal szembeni rezisztenciájának mértéke és az ACTH-válasz, amely kisebb-nagyobb mértékben serkenti a mineralokortikoidok és androgének szteroidogenezisét. Ezenkívül szerepet játszik az egyéni hormonérzékenység is, amely jelentősen változhat.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Diagnostics az elsődleges glükokortikoid-receptor-rezisztencia szindróma

A primer glükokortikoid receptor rezisztencia szindróma diagnózisa meglehetősen nehéz a klinikai tünetek magas polimorfizmusa és a betegség kardinális klinikai tünetének hiánya miatt. Ezért a szindróma diagnózisa nagyrészt véletlenszerű volt, amikor a betegség jellege a mellékvese hormonok részvételét sugallta a kialakulásában. A primer glükokortikoid receptor rezisztencia szindróma leggyakrabban artériás magas vérnyomásban és hipokalémiában szenvedő betegek vizsgálatakor, valamint androgénémia jeleit mutató női betegek vizsgálatakor gyanakodhat.

A diagnózist a kortizol és a szteroidogenezis mineralokortikoid metabolitjainak (normális vagy csökkent aldoszteronszint mellett) vagy mellékvese androgének (dehidroepiandroszteron vagy szulfátja, androsztendion tesztoszteronnal kombinálva) szintjének emelkedése igazolja a vérben. A fő tünet a hiperkortizolémia jelenléte a proband rokonainál. A normális cirkadián ritmus és a dexametazon szérum kortizolszintjére gyakorolt szuppresszív hatása, valamint szükség esetén inzulinvizsgálat, CT és MRI lehetővé teszi számunkra, hogy kizárjuk azokat a betegségeket és állapotokat, amelyek nem járnak a Cushing-szindróma klinikai tüneteivel (ektópiás ACTH-szindróma, amely az esetek 60%-ában nem jár klinikai Cushing-szindrómával, mellékvesekéreg-daganatok, glükokortikoid receptorok rezisztenciája a kortizollal szemben a Ru 486 gyógyszer terápiás alkalmazása miatt).

[ 11 ], [ 12 ]

Kezelés az elsődleges glükokortikoid-receptor-rezisztencia szindróma

A primer glükokortikoid receptor rezisztencia szindróma kezelése a dexametazon szuppresszív dózisának napi adagolását foglalja magában, amely a glükokortikoid rezisztencia súlyosságától függően 1-3 mg között változhat.

A dexametazonnal végzett kezelés segít normalizálni az ACTH, a szérum és a napi szabad kortizolszintet, megakadályozva a mellékvesék és az agyalapi mirigy esetleges hiperpláziáját. A kortizol és az ACTH szekréciójának normalizálása kiküszöböli a mineralokortikoid metabolitok és androgének túlzott termelését, ami az artériás magas vérnyomás és a hiperandrogenizmus klinikai tüneteinek megszüntetésében nyilvánul meg.