Myeloma multiplex

A myeloma multiplex (mielomatózis; plazmasejtes mielóma) egy plazmasejtes tumor, amely monoklonális immunglobulint termel, amely behatol a közeli csontokba és elpusztítja azokat.

A betegség leggyakoribb tünetei a csontfájdalom, veseelégtelenség, hiperkalcémia, vérszegénység és visszatérő fertőzések. A diagnózishoz az M-protein jelenléte szükséges (gyakran jelen van a vizeletben, de hiányzik a szérumból), a csontok destruktív elváltozásai, a könnyűláncok meghatározása a vizeletben, valamint a plazmasejtek számának növekedése a csontvelőben. Általában csontvelő-biopsziára van szükség. A specifikus terápia magában foglalja a standard kemoterápiát (általában alkilezőszerekkel, glükokortikoidokkal, antraciklinekkel, talidomiddal) és nagy dózisú melfalánt autológ perifériás vérőssejt-transzplantációval.

A myeloma multiplex előfordulása 100 000 lakosra vetítve 2-4. A férfi-nő arány 6:1, és a betegek többsége 40 év feletti. A fekete bőrűeknél az előfordulás kétszer olyan magas, mint a fehéreknél. Az etiológia ismeretlen, bár a kromoszómális és genetikai tényezők, a sugárzás és a kémiai vegyületek szerepet játszanak.

[ 1 ], [ 2 ]

A myeloma multiplex patofiziológiája

A plazmasejtes tumorok (plazmacitómák) a mielóma multiplexben szenvedő betegek körülbelül 55%-ánál IgG-t, körülbelül 20%-ánál pedig IgA-t termelnek. A Bence-Jones proteinuria, azaz a szabad monoklonális K vagy X könnyűláncok jelenléte a vizeletben, ezen betegek 40%-ánál fordul elő. A betegek 15-20%-ánál a plazmasejtek csak Bence-Jones fehérjét választanak ki. Ezeknél a betegeknél nagyobb az előfordulása a csontkárosodásnak, a hiperkalcémiának, a veseelégtelenségnek és az amiloidózisnak, mint más mielómás betegeknél. Az IgD mielóma az esetek körülbelül 1%-ában fordul elő.

A diffúz oszteoporózis vagy a csontszövet lokalizált pusztulása leggyakrabban a medencecsontokban, a gerincben, a bordákban és a koponyában alakul ki. Az elváltozásokat a csontszövet terjedő plazmacitómával való helyettesítése vagy az oszteoklasztok rosszindulatú plazmasejtek által kiválasztott citokinek általi aktiválása okozza. Az oszteolitikus elváltozások általában többszörösek, de néha magányos intraosseális tumorok is előfordulhatnak. Az extraosseális plazmacitómák ritkák, de bármely szövetben megtalálhatók, különösen a felső légutakban.

Általában hiperkalcémia és vérszegénység jelentkezik. Gyakori a veseelégtelenség (mielóma), amelyet a vesecsatornák fehérjetömegekkel való megtelődése, a csatornácskák hámsejtjeinek sorvadása és intersticiális fibrózis kialakulása okoz.

A bakteriális fertőzésekre való fokozott fogékonyság a normál immunglobulin csökkent termelésének és más tényezőknek köszönhető. A másodlagos amiloidózis a mielómás betegek 10%-ánál fordul elő, leggyakrabban Bence-Jones proteinuriában szenvedő betegeknél.

A myeloma multiplex tünetei

A myeloma multiplex leggyakoribb tünetei a tartós csontfájdalom (különösen a gerincben és a mellkasban), a veseelégtelenség és az ismétlődő bakteriális fertőzések. Gyakoriak a kóros törések. A csigolyakárosodás gerincvelő-kompressziót és paraplegiát okozhat. A domináns tünet gyakrana vérszegénység, ami lehet az egyetlen ok a beteg vizsgálatára; egyes betegeknél hiperviszkozitási szindróma tünetei jelentkeznek (lásd alább). Gyakori a perifériás neuropátia, a carpalis alagút szindróma, a rendellenes vérzés és a hiperkalcémia tünetei (pl. polyuria, polydipsia). A nyirokcsomó-megnagyobbodás és a hepatosplenomegalia ritka myeloma multiplexben szenvedő betegeknél.

A myeloma multiplex diagnózisa

A myeloma multiplex gyanúja 40 év feletti betegeknél merül fel, akiknél megmagyarázhatatlan csontfájdalom (különösen éjszaka vagy nyugalmi állapotban), egyéb tipikus tünetek, vagy laboratóriumi eltérések, például emelkedett fehérjeszint a vérben és a vizeletben, hiperkalcémia, veseelégtelenség vagy vérszegénység jelentkezik. Az értékelés magában foglalja a rutin vérképet, a fehérjeelektroforézist, a röntgenvizsgálatot és a csontvelővizsgálatot.

A myeloma multiplex manifesztációinak változatai

Forma	Jellegzetes
Extramedulláris plazmacitóma	A plazmacitómák a csontvelőn kívül találhatók.
Magányos csontplazmocitóma	Egyetlen csontos plazmacitóma elváltozás, amely általában M-proteint termel
Osteoscleroticus myeloma (POEMS szindróma)	Polyneuropatia (krónikus gyulladásos polyneuropatia), organomegalia (hepatomegalia, splenomegalia, nyirokcsomó-megnagyobbodás), endocrinopathia (pl. gynecomastia, hereatrófia), M-protein, bőrelváltozások (pl. hiperpigmentáció, fokozott szőrnövekedés)
Nem szekréciós mielóma	M-protein hiánya a szérumban és a vizeletben, M-protein jelenléte a plazmasejtekben

A standard vérvizsgálatok közé tartozik a teljes vérkép, az ESR és a vérkémia. A betegek 80%-ánál vérszegénység fordul elő, általában normocita-normokróm, többszörös agglutinátumok képződésével, amelyek általában 3-12 vörösvérsejtet tartalmaznak.

A fehérvérsejt- és vérlemezkeszám általában normális. A karbamid-utántöltés (BUN), a szérum kreatinin és a húgysav szintje gyakran emelkedett, az ESR pedig meghaladhatja a 100 mm/h-t. Az anionrés néha alacsony. A betegek 10%-ánál a diagnózis felállításakor hiperkalcémia is jelen van.

Szérumfehérje-elektroforézist végeznek, és ha nem kapnak végleges eredményt, 24 órás vizeletkoncentrátum-fehérje elektroforézist végeznek. A szérumfehérje-elektroforézis a betegek 80-90%-ánál kimutatja az M-proteint. A betegek fennmaradó 10-20%-a általában szabad monoklonális könnyűláncokat (Bence-Jones-protein) vagy IgD-t mutat ki. Ezeknél a betegeknél a vizeletfehérje-elektroforézis szinte mindig kimutatja az M-proteint. Az immunfixációs elektroforézis azonosítja az M-protein immunglobulin osztályát, és gyakran kimutatja a könnyűlánc-fehérjét, ha a szérumfehérje-immunoelektroforézis álnegatív volt. Az immunfixációs elektroforézis ajánlott, ha a szérumfehérje-elektroforézis negatív volt, és erős gyanú áll fenn a mielómára.

A radiográfiai vizsgálat a vázcsontok általános képeit tartalmazza. Az esetek 80%-ában diffúz csontritkulás vagy a lekerekített csontok litikus elváltozásai figyelhetők meg. A radioizotópos csontvizsgálat általában nem informatív. Az MRI részletesebb képet adhat, és fájdalom és neurológiai tünetek esetén ajánlott, ha a hagyományos radiográfia nem ad információt.

Csontvelő-aspirációt és biopsziát is végeznek, amelyek a plazmasejtek diffúz eloszlását vagy felhalmozódását mutatják ki, ami csontvelő-daganat jelenlétére utal. A csontvelő-károsodás általában egyenetlen, és gyakrabban a plazmasejtek számának növekedését és eltérő érési fokú jelenlétét állapítják meg. Előfordul, hogy a plazmasejtek száma normális. A plazmasejtek morfológiája nem függ a szintetizált immunglobulin osztályától.

Szérum M-proteinnel rendelkező betegeknél mielóma gyanúja merül fel, ha a Bence-Jones proteinuria szintje meghaladja a 300 mg/24 órát, osteolitikus elváltozások (áttétes rák vagy granulomatózus betegség jelei nélkül), és emelkedett plazmasejtszám van jelen a csontvelőben.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

A myeloma multiplex kezelése

A betegeknek kiterjedt támogató ellátásra van szükségük. A járóbeteg-ellátás segít fenntartani a csontsűrűséget. A fájdalomcsillapítók és a sugárterápia palliatív dózisai (18-24 Gy) enyhíthetik a csontfájdalmat. A sugárterápia azonban befolyásolhatja a kemoterápiát. Minden betegnek biszfoszfonátokat is kell kapnia, amelyek csökkentik a csontrendszeri szövődmények kockázatát, enyhítik a csontfájdalmat és daganatellenes hatással rendelkeznek.

A megfelelő hidratáció a vesekárosodás megelőzése. Még a hosszú távú, masszív Bence-Jones proteinuria (10-30 g/nap) esetén is megőrizhető a vesefunkció, ha napi 2000 ml-nél nagyobb vizeletmennyiséget tartanak fenn. Bence-Jones proteinuriában szenvedő betegeknél a nagy ozmoláris intravénás kontrasztanyag adagolását kísérő dehidratáció akut veseelégtelenséget okozhat.

A hiperkalcémiát bőséges hidratációval és biszfoszfonátokkal kezelik, néha napi 60-80 mg prednizolonnal, szájon át. Bár a legtöbb betegnek nincs szüksége allopurinolra, veseelégtelenség vagy hiperurikémia tünetei esetén napi 300 mg javasolt.

Pneumococcus fertőzés és influenza elleni megelőző oltás javasolt. Antibiotikumokat írnak fel dokumentált bakteriális fertőzések esetén, a rutinszerű profilaktikus antibiotikum-kezelés nem ajánlott. A profilaktikus intravénás immunglobulin csökkentheti a fertőzéses szövődmények kockázatát, és általában olyan betegeknek írják fel, akiknél gyakran visszatérő fertőzések jelentkeznek.

Rekombináns eritropoetint (40 000 E szubkután hetente 3-szor) alkalmaznak kemoterápiával nem korrigált vérszegénységben szenvedő betegeknél. Ha a vérszegénység szív- és érrendszeri rendellenességekhez vezet, vörösvérsejt-transzfúziót alkalmaznak. Hiperviszkozitási szindróma kialakulása esetén plazmaferézist végeznek. A kemoterápia a szérum vagy a vizelet M-protein szintjének csökkentésére javallt. A posztcitosztatikus neutropenia hozzájárulhat a fertőző szövődmények kialakulásához.

A standard kemoterápia általában orális melfalan [0,15 mg/(kg x nap) orálisan] és prednizolon (20 mg naponta 3-szor) kúrákból áll 6 hetente, a válaszadási időt 3-6 hónap elteltével értékelik. A polikemoterápia különböző kezelési módokkal végezhető intravénás gyógyszeradagolással. Ezek a kezelési módok nem javítják a hosszú távú túlélést a melfalan és prednizolon kombinációjához képest, de gyorsabb választ biztosíthatnak veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az autológ hematopoietikus őssejt-transzplantáció 70 év alatti betegeknél javallt, akik megfelelő szív-, máj-, tüdő- és vesefunkcióval rendelkeznek, stabil betegségben szenvednek, vagy jó választ mutatnak a standard kemoterápia több kúrája után. Ezek a betegek kezdeti kemoterápiát kapnak vinkrisztinnel, doxorubicinnel és dexametazonnal, vagy dexametazonnal és talidomiddal. Amikor mieloid növekedési faktor adagolása szükséges, a csontvelő működését elnyomó gyógyszereket, alkilezőszereket és nitrozoureákat nem írnak fel. Az allogén transzplantáció nem mieloablatív kondicionáló kezelésekkel (pl. alacsony dózisú ciklofoszfamid és fludarabin vagy sugárterápia) egyes betegeknél 5-10 évvel javíthatja a betegségmentes túlélést a csökkent toxicitás és az immun allogén mielómaellenes hatás jelenléte miatt. Ez a módszer 55 év alatti, jó fiziológiai tartalékkal rendelkező betegek számára javallt. Relapszusos vagy refrakter mielóma esetén új gyógyszereket (thalidomid, immunmoduláló gyógyszerek, proteaszóma inhibitorok) alkalmaznak; ezen gyógyszerek első vonalbeli terápiaként való hatékonyságát vizsgálják.

A fenntartó terápia nem kemoterápiás gyógyszerekkel, köztük interferonnal történik, amelyek tartós hatást biztosítanak, de vannak mellékhatásaik. A glükokortikoidok fenntartó terápiaként való alkalmazását vizsgálják.

A myeloma multiplex prognózisa

A myeloma multiplex egy progresszív betegség, amelynek medián túlélése standard kemoterápiával körülbelül 3-4 év, nagy dózisú kemoterápiával és őssejt-transzplantációval pedig körülbelül 4-5 év. A kezelés a betegek 60%-ánál javítja az életminőséget és növeli a várható élettartamot. A diagnózis felállításakor a kedvezőtlen prognosztikai jelek közé tartozik a magas szérum- vagy vizelet M-protein szint, az emelkedett szérum béta2- _{mikroglobulin} szint (> 6 μg/ml), a diffúz csontléziók, a hiperkalcémia, a vérszegénység és a veseelégtelenség.