A veleszületett mellékvesekéreg-működési zavarok okai és patogenezise

A veleszületett adrenogenitális szindróma genetikailag meghatározott, és a glükokortikoidok szintézisét biztosító enzimrendszerek hiányában fejeződik ki; fokozott ACTH-szekréciót okoz az adenohipofízisben, ami stimulálja a mellékvesekéreget, amely ebben a betegségben főként androgéneket választ ki.

Veleszületett adrenogenitális szindrómában az egyik enzimet egy recesszív gén hatása befolyásolja. A betegség örökletes jellege miatt a kortikoszteroid bioszintézis folyamatának zavara már a prenatális időszakban megkezdődik, és a klinikai kép az enzimrendszer genetikai hibájától függően alakul ki.

A 20,22-dezmoláz enzim hibája esetén a szteroid hormonok koleszterinből aktív szteroidokká történő szintézise zavart szenved ( az aldoszteron, a kortizol és az androgének nem képződnek). Ez sóvesztéses szindrómához, glükokortikoid-hiányhoz és a fiú magzatok elégtelen szexuális férfiasodási fejlődéséhez vezet. Míg a női betegeknél normális belső és külső nemi szervek vannak, a fiúk női külső nemi szervekkel születnek, és pszeudohermafroditizmus figyelhető meg. Kialakul a mellékvesekéreg úgynevezett veleszületett lipoid hiperpláziája. A betegek kora gyermekkorban meghalnak.

A betegségnek ez a formája megegyezik a Prader-Gartner-szindrómával, vagyis a „mellékvesekéreg feminizáló hiperpláziájával”, amelyet E. Hartemann és IB Gotton a mellékvesekéreg veleszületett hiperpláziájának speciális formájaként írt le, amelynek klinikai képében a férfiaknál a hiányos férfiasodás tünetei domináltak.

A 3β-ol-dehidrogenáz hiánya a kortizol és az aldoszteron szintézisének zavarához vezet képződésük korai szakaszában. A betegeknél sóvesztéses szindróma klinikai képe alakul ki. A DHEA részleges képződése miatt a lányoknál a test virilizációja gyengén kifejezett. Fiúknál az aktív androgének szintézisének zavara miatt a külső nemi szervek hiányos férfiasodása figyelhető meg (külső hermafroditizmus jelei). Az újszülött fiúknál leggyakrabban hypospadias és cryptorchidizmus alakul ki, ami nemcsak a mellékvesékben, hanem a herékben is az enzimek zavarára utal. A vizeletben a 17-KS szintje főként a DHEA miatt emelkedik. A betegség súlyos. A betegek nagy százaléka korai gyermekkorban hal meg.

A 17a-hidroxiláz hiánya a nemi hormonok (androgének és ösztrogének) és a kortizol szintézisének zavarát okozza, ami szexuális alulfejlettséghez, magas vérnyomáshoz és hipokalémiás alkalózishoz vezet. Ebben a patológiában nagy mennyiségű kortikoszteron és 11-dezoxikortikoszteron választódik ki, ami magas vérnyomást és hipokalémiás alkalózist okoz.

A 21-hidroxiláz enzim mérsékelt hiánya klinikailag virilizációs szindrómában, a betegség úgynevezett virilizációs (vagy szövődménymentes) formájában jelentkezik. Mivel a hiperplasztikus mellékvesekéreg képes megfelelő mennyiségű aldoszteron és kortizol szintetizálására, a sóvesztés megakadályozható, és nem alakulnak ki mellékvese-krízisek. A mellékvesekéreg retikuláris hiperplasztikus zónájából származó fokozott androgének termelése nőknél férfiasodás, férfiaknál pedig makrogenitoszómia kialakulásához vezet, függetlenül a betegség sóvesztéses formájának jelenlététől vagy hiányától. A női betegek virilizációja nagyon kifejezett lehet.

A 21-hidroxiláz enzim teljes blokkolásával, a beteg szervezetének virilizációjával együtt sópazarló szindróma alakul ki: a nátrium és a kloridok hirtelen elvesztése a vizelettel. A káliumszint általában megemelkedik a vérszérumban. A sópazarló szindróma leggyakrabban a gyermek életének első hónapjaiban jelentkezik, és vezető szerepet játszik a betegség klinikai képében. Súlyos esetekben akut mellékvese-elégtelenség alakul ki. A hányás és a hasmenés exsiccosishoz vezet. Kezelés nélkül az ilyen gyermekek általában kora gyermekkorban meghalnak.

A 11b-hidroxiláz enzim hibája a 11-dezoxikortikoszteron mennyiségének növekedéséhez vezet, amely magas mineralokortikoid aktivitással rendelkezik, ami nátrium- és kloridretenciót okoz. Így a virilizációval együtt magas vérnyomás is megfigyelhető. A betegség ezen formájában a 11-dezoxikortizol (Reichstein "S" vegyülete) kiválasztása a vizelettel jelentősen megnő. A sóretenció megegyezik a 17a-hidroxilációs zavarral, és a DOC szintézise okozza.

A 18-oxidáz enzim hibája esetén, amely csak az aldoszteron szintéziséhez szükséges, sópazarló szindróma alakul ki. Mivel a kortizol szintézise nem károsodik, nincs inger a fokozott progeszterontermelésre, és ennek megfelelően a DOC szintézisre sem. Ugyanakkor nincs mellékvesekéreg retikuláris zónájának hiperpláziája, és ennek megfelelően a mellékvese androgének termelése sem fokozódik. Így a 18-oxidáz enzim hiánya csak aldoszteronhiányhoz vezethet. Klinikailag ez súlyos sópazarló szindrómában nyilvánul meg, amelyben a betegek kora gyermekkorban meghalnak.

Számos más, nagyon ritka formát is leírtak: egy hipoglikémia rohamokkal járó formát és egy időszakos etiokolanol lázzal járó formát.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patológiai anatómia

A veleszületett adrenogenitális szindrómában szenvedő betegek többségénél a mellékvesekéreg hipertrófiája áll fenn, amelynek mértéke a beteg nemétől, a veleszületett enzimhiány súlyosságától és attól az életkortól függ, amelyben megnyilvánult.

A klasszikus veleszületett adrenogenitális szindrómában szenvedő gyermekek átlagos mellékvese tömege születéstől pubertásig 5-10-szer nagyobb a normálisnál, és eléri a 60 g-ot. Megjelenésükben ezek a mellékvesék az agykéreghez hasonlítanak; felmetszéskor anyaguk barna színű. Mikroszkóposan a kéreg teljes vastagságát, a glomeruláris zónáig, kompakt sejtek alkotják, eozinofil citoplazmával, néhány lipidcseppel. Egyes sejtek lipofuscint tartalmaznak. Néha a kompakt sejteket a glomeruláris zónától egy vékony, lipidben gazdag szivacsos sejtek rétege választja el. Ezek alkotják a fascikuláris zóna külső részét. Expressziójának mértéke a keringő ACTH szintjétől függ: minél nagyobb a koncentrációja, annál kevésbé expresszált a fascikuláris zóna külső része. A kéreg zona glomerulosa megmarad a veleszületett adrenogenitális szindróma virilis formájában (enyhe enzimhiány esetén), és hiperplasztikusan súlyos hibák esetén, különösen élesen (a zona fasciculata-val együtt) a veleszületett adrenogenitális szindróma sópazarló formájában. Így a mellékvesekéreg veleszületett diszfunkciója esetén, amelyet 21-hidroxiláz-hiány okoz, a mellékvesekéreg retikuláris és glomeruláris zónáinak hiperpláziája figyelhető meg, míg a zona fasciculata többnyire hipoplasztikus. Bizonyos esetekben adenomák és csomók képződnek a mellékvesékben.

Hasonló változásokat figyeltek meg bennük a veleszületett adrenogenitális szindróma hipertóniás formájában szenvedő betegeknél, amelyet a 11b-hidroxiláz hiánya okoz. A 3b-oxiszteroid-dehidrogenáz enzimrendszer hibája meglehetősen ritka, de gyakran halálos kimenetelű. Mind a mellékveséket, mind az ivarmirigyeket érinti. Az As-izomeráz izolált hiánya a mellékvesékben is lehetséges. Ezen betegek mellékveséire jellemző az elemeinek kifejezett hiperpláziája, a szivacsos sejtek elvesztésével.

A 20,22-dezmoláz defektusával járó mellékvese-változások hiperpláziává és az összes zóna sejtjeinek lipidekkel, főként koleszterinnel és észtereivel való túltelődéséig redukálódnak. Ez az úgynevezett veleszületett mellékvesekéreg-hiperplázia, vagy Prader-szindróma. A herék is részt vesznek a kóros folyamatban. Már a méhen belüli fejlődési időszaktól kezdve zavart szenved a tesztoszteronszintézis, aminek következtében a külső nemi szervek férfiasodása megzavarodik.

Jelenleg van egy olyan nézet, hogy a mellékvesekéreg virilizáló és feminizáló daganatai a veleszületett adrenogenitális szindróma megnyilvánulása.

A betegség hipertóniás formájában a belső szervekben a magas vérnyomásra jellemző változások figyelhetők meg: a szív bal kamrájának hipertrófiája, a retina, a vesék és az agy arterioláinak változásai. Ismert egy eset, amikor ACTH-t szekretáló hipofízis-daganat alakult ki egy veleszületett adrenogenitális szindrómában szenvedő betegnél, amelyet 21-hidroxiláz-hiány okozott. A mellékvesekéreg veleszületett diszfunkciójának sópazarló formájában specifikus változások jelentkeznek a vesékben: a juxtaglomeruláris apparátus hipertrófiája az azt alkotó sejtek hiperpláziája és hipertrófiája miatt, amelyben a renin granulátumok száma megnő. Ezzel párhuzamosan a mesangium kitágul a sejtek számának növekedése és a szemcsés anyag citoplazmában történő felhalmozódása miatt. Emellett fokozódik az intersticiális sejtek granulációja, amelyek a prosztaglandin szintézisének helyszínei. A veleszületett adrenogenitális szindróma sópazarló formájában szenvedő fiúknál a herékben néhány grammtól több száz grammig (felnőtt férfiaknál) terjedő daganatok alakulnak ki.

A betegség esetén a petefészkek is érintettek a kóros folyamatban. Általában ugyanolyan típusú szerkezeti változásokon mennek keresztül, függetlenül attól, hogy a betegeknek volt-e spontán menstruációjuk vagy sem. Jellemző a fehérjemembrán megvastagodása és szklerózisa, valamint kéregrétegük elvékonyodása. A petefészkekben bekövetkező változások másodlagosak, a szervezetben lévő túlzott androgénmennyiséggel és az agyalapi mirigy gonadotrop funkciójának zavarával járnak.