Gyógyszerek és máj

A gyógyszerek és a máj kölcsönhatása három szempontra osztható:

1. a májbetegség hatása a gyógyszerek metabolizmusára,
2. a kábítószerek mérgező hatásai a májra és
3. a kábítószerek metabolizmusa a májban. A lehetséges interakciók száma óriási.

[1], [2], [3], [4]

A májbetegség hatása a gyógyszerek metabolizmusára

A májbetegségek komplex módon befolyásolhatják a gyógyászati anyagok kiválasztódását, biotranszformációját és farmakokinetikáját. Ezek a hatások is részt vesznek különféle patogenikus tényezők: bélből való felszívódását, kötődik a plazmafehérjékhez, eliminációs együttható máj és májon belüli portoszisztémás sönt véráramlás, váladék az epe, gepatoenteralnaya keringés és a vese clearance. A végeredmény az a gyógyszer hatását megjósolhatatlan, és nem korrelál a természet májkárosodás és annak súlyosságától, illetve a laboratóriumi vizsgálatok eredményeit a májban. Ezért nincs általános szabály a májbetegségben szenvedő betegek dózisának megváltozására vonatkozóan.

A klinikai hatás változhat függetlenül a gyógyszer biológiai hozzáférhetőségétől, különösen a krónikus májbetegségben; például az agy érzékenysége az ópiátok és a nyugtatók számára gyakran növekszik krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél; így ezeknek a gyógyszereknek a kellően alacsony dózisa felgyorsíthatja az encephalopathia kialakulását cirrhosisos betegeknél. Ennek a mechanizmusnak a mechanizmusa megváltozhat az agyban lévő gyógyszerek receptorainak változásaival.

A kábítószerek okozta májkárosodás

A kábítószerek által okozott májkárosodás középpontjában különböző mechanizmusok léteznek, összetettek és gyakran nem elég egyértelműek. Egyes gyógyszereknek közvetlen mérgező hatásuk van, ha alkalmazzák, a toxikus hatások gyakran előfordulnak, hatásuk a bevételtől számított néhány órán belül kezdődik, és az adagtól függ. Más gyógyszerek ritkán fogyatékossághoz vezetnek, és csak érzékeny egyedekben; rendszerint a májkárosodás a gyógyszer szedését követő néhány héten belül történik, de néha több hónapig késik. Ezek a károsodások nem függenek az adagtól. Az ilyen reakciók ritkán allergiásak; pontosabban megfelelnek az idioszinkrácia jelenségének. A közvetlen toxicitás és az idioszinkrácia közötti különbség nem mindig egyértelmű; például néhány olyan gyógyszer, amelynek toxikus hatása először a megnövekedett érzékenységhez kapcsolódik, károsíthatja a sejtmembránokat a köztes metabolitok közvetlen toxikus hatása miatt.

Annak ellenére, hogy jelenleg nem létezik a kábítószerek által okozott májkárosodás osztályozása, akut reakciók (hepatocellularis necrosis), cholestasis (gyulladással vagy anélkül) és vegyes reakciók azonosítása lehetséges. Egyes gyógyszerek krónikus károsodást okozhatnak, ami ritkán tumor növekedéséhez vezet.

A hepatotoxikus gyógyszerek gyakori reakciói

A gyógyszer	Reakció
Paracetamol	Akut közvetlen májsejt-toxicitás; krónikus toxicitás
Allopurinol	Különböző akut reakciók
Gomba fehér gereblye (Amanita)	Akut közvetlen májsejtes toxicitás
Aminoszalicilsav	Különböző akut reakciók
Amiodaron	Krónikus toxicitás
Antibiotikumok	Különböző akut reakciók
Daganatellenes szerek	Vegyes akut reakciók
Arzén származékai	Krónikus toxicitás
Aszpirin	Különböző akut reakciók
C-17-alkilezett szteroidok	Akut kolesztázis, szteroid típusú
Khlorpropamid	Akut kolesztázis, fenotiazin típusú
Diclofenac	Akut idioszinkráziás hepatocelluláris toxicitás
Eritromicin-ösztolát	Akut kolesztázis, fenotiazin típusú
Halothane (érzéstelenítő)	Akut idioszinkráziás hepatocelluláris toxicitás
Méhnyálkahártyaellenes gyógyszerek intraarteriális beadásra	Krónikus toxicitás
HMGCOoA reduktáz inhibitorai	Különböző akut reakciók
Hidrokarbonát	Akut közvetlen májsejtes toxicitás
Indometacin	Akut idioszinkráziás hepatocelluláris toxicitás
Vas	Akut közvetlen májsejtes toxicitás
Izoniazid	Akut idioszinkráziás hepatocelluláris toxicitás; krónikus toxicitás
Metotrexát	Krónikus toxicitás
Metildopa	Akut idioszinkráziás hepatocelluláris toxicitás; krónikus toxicitás
Metïltestosteron	Akut kolesztázis, szteroid típusú
Monoamino-oxidáz inhibitorai	Akut idioszinkráziás hepatocelluláris toxicitás; krónikus toxicitás
Nikotinsav	Krónikus toxicitás
Nitrofurantoin	Krónikus toxicitás
Phenothiazines (pl. Chlorpromazine)	Akut kolesztázis, fenotiazin típusú; krónikus toxicitás
Fenilbutazon	Akut kolesztázis, fenotiazin típusú
Fenitoin	Akut idioszinkráziás hepatocelluláris toxicitás
Foszfor	Akut közvetlen májsejtes toxicitás
Propylthiouracil	Akut idioszinkráziás hepatocelluláris toxicitás
Kinidin	Vegyes akut reakciók
Szulfonamidok	Vegyes akut reakciók
Tetraciklin, nagy dózisok be / be	Akut közvetlen májsejtes toxicitás
Triciklikus antidepresszánsok	Akut kolesztázis, fenotiazin típusú
Valproát	Különböző akut reakciók
A-vitamin	Krónikus toxicitás
Orális fogamzásgátlók	Akut kolesztázis, szteroid típusú

Hepatocelluláris nekrózis

A fejlődés mechanizmusa szerint a hepatocelluláris nekrózis közvetlen toxikus hatással és idioszinkráziával járhat, bár ez a különbség némileg mesterséges. A fő jellemző az aminotranszferázok szintjének emelkedése, gyakran rendkívül magas értékek esetén. Az enyhe vagy mérsékelt hepatocelluláris nekrózisban szenvedő betegeknél a hepatitis klinikai tünetei alakulhatnak ki (pl. Sárgaság, rossz közérzet). Súlyos nekrózis fulmináns hepatitiszként jelentkezhet (pl. Májelégtelenség, portosisztikus encephalopathia).

Közvetlen toxicitás. A legtöbb hepatotoxikus hatású gyógyszer a máj dózisfüggő nekrózisát okozza; más szervek (például a vesék) gyakran érintettek.

Közvetlen kár májkárosító fogadásakor vényköteles gyógyszereket lehet előzni vagy minimálisra csökkenthetők, ha szigorúan betartják vonatkozó ajánlásait a maximális adag a gyógyszer és ellenőrzi a páciens állapotát. A közvetlen hepatotoxinokkal végzett mérgezés (pl. Paracetamol, vaspreparátumok, homályos göböcskék) gyakran több óráig gastroenteritishez vezet. A májkárosodás azonban csak 1-4 nap elteltével fordulhat elő. A kokain használata néha akut hepatocelluláris nekrózist okoz - valószínűleg a hepatocelluláris iszkémia kialakulása miatt.

Sajátosság. A gyógyszerek akut hepatocelluláris nekrózisot okozhatnak, amely szövettanilag még nehezebb különbséget tenni a vírusos hepatitis ellen. Fejlesztésének mechanizmusa nem teljesen egyértelmű és valószínűleg különbözik a különböző gyógyszerek esetében. A legelterjedtebb izoniazid és halothane.

A ritka halotán indukálta hepatitisz fejlődési mechanizmusa nem tisztázott, de tartalmazhat aktív intermedierek képződését, celluláris hypoxia, lipid peroxidáció és autoimmun károsodás. A kockázati tényezők közé tartozik az elhízás (talán a halotán metabolitok zsírszövetben történő leválása miatt) és viszonylag rövid időtartamú ismételt érzéstelenítés. A hepatitis általában néhány nap alatt (legfeljebb 2 hétig) alakul ki a kábítószer alkalmazása után, amelyet láz jelent; a hepatitis folyamata gyakran súlyos. Néha eosinophilia vagy bőrkiütés jelentkezik. A halálozás súlyos sárgaság esetén 20-40% -ot ér el, de a túlélő betegek általában teljesen felépülnek. A metoxiflurán és az enflurán - hasonlóan a halotán anesztetikához - ugyanazt a szindrómát okozhatja.

Cholestasia

Sok gyógyszer elsősorban a kolesztázis reakcióját okozza. A pathogenesis nem teljesen ismert, de legalább klinikailag és hisztológiai szempontból a kolesztázis két formáját különbözteti meg: a fenotiazin és a szteroid típusok. A diagnosztikai vizsgálat általában nem invazív instrumentális vizsgálatot tartalmaz az epeúti elzáródás kizárására. További kutatások (pl. Mágneses rezonancia cholangiopancreatography, ERCPH, májbiopszia) csak a kolesztázis megőrzéséhez szükségesek, a gyógyszer visszavonása ellenére.

A kolesztaza fenotiazin típusú periportális gyulladásos reakció. Az immunológiai mechanizmusokat olyan változások is alátámasztják, mint a periodikus eozinofília vagy egyéb túlérzékenységi megnyilvánulások, de lehetséges a májcsatornák toxikus károsodása is. Ez a típusú kolesztázis a chlorpromazine-t szedő betegek körülbelül 1% -ánál fordul elő, és ritkábban más fenotiazinok alkalmazásával. A koleszázis általában akut, és láz, magas aminotranszferázok és lúgos foszfatáz kíséri. A kolesztaza és az extrahepatiás elzáródás differenciáldiagnózisa nehéz lehet, még a májbiopszia alapján is. A gyógyszer eltörlése általában a folyamat teljes feloldódásához vezet, bár ritkán előfordulhat a krónikus kolesztaza progressziója fibrózissal. A kolesztázis klinikai megnyilvánulásaihoz hasonlóan a triciklikus antidepresszánsok, a klórpropamid, a fenilbutazon, az eritromicin-ösztolát és még sokan mások; de a krónikus májkárosodás lehetősége nem teljesen megalapozott.

Szteroid típusú epepangás valószínűleg annak az eredménye a megnövekedett fiziológiai hatását nemi hormonok a epe képződését, mint az immunológiai érzékenység vagy citotoxikus hatást a sejtmembránokon. Fontos lehet az ürülékcsatornák károsodása, a mikroszálas diszfunkció, a membránfolyékonyság változásai és a genetikai tényezők. A hepatocellularis gyulladás lehet kicsi vagy nem létező. Az incidencia országonként változik, átlagosan 1-2% az orális fogamzásgátlók körében. A cholestasis kialakulásának jellemző fokozatos tünetmentes kezdete. A szint alkalikus foszfatáz, aminotranszferázok de a szintet, általában nem túl magas, és a máj biopszia mutatja, csak az epe pangás a központi zóna egy kis portál vagy hepatocelluláris elváltozás. A legtöbb esetben, a gyógyszer abbahagyása után, a kolesztaza teljes fordított fejlődése következik be, de hosszabb időtartam léphet fel.

A kolesztázis a terhesség alatt szorosan összefügg a szteroid gyógyszerek által okozott koleszterázissal. A terhesség kolesztázisában szenvedő nők később kolesztiázzá alakulhatnak ki orális fogamzásgátlók alkalmazásakor és fordítva.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Különböző akut reakciók

Egyes gyógyszerek a májműködés zavaros formáit, a granulomatózus reakciókat (pl. Kinidin, allopurinol, szulfonamidok) vagy a különféle májkárosodásokat okozzák, amelyeket nehéz besorolni. A HMGCoA reduktáz inhibitorok (statinok) az aminotranszferázszintek szubklinikus növekedését okozzák a betegek 1-2% -ában, bár klinikailag súlyos májkárosodás ritka. Sok daganatellenes szer májkárosodást is okoz; a májkárosodás mechanizmusai eltérőek.

[12], [13], [14], [15], [16],

Krónikus májbetegség

Egyes gyógyszerek krónikus májkárosodást okozhatnak. Az izocianid, a metildopa és a nitrofurantoin krónikus májgyulladást okozhat. Fibrózis hiányában fordított fejlődés fordul elő rendszerint. A betegség elkezdhet acutely vagy észrevehetetlenül. Előfordulhat a májcirrózis kialakulása. Ritka esetekben a hosszú távú paracetamolos betegek alacsony dózisú, például 3 g / nap adagban szenvedő betegeknél a krónikus hepatitiszhez hasonló szövettani mintázat fordul elő, bár nagyobb dózist általában alkalmaznak. Emberek, akik fogyasztanak alkoholt hajlamosabbak krónikus májkárosodás, a lehetőség, amelyet meg kell venni, ha véletlenül felfedi szokatlanul magas szintű transzaminázok, különösen ACT (emelése ritkán haladja meg a 300 ME csak alkoholos májgyulladás). Az amiodaron néha krónikus májkárosodást okoz Mallory testeivel és az alkoholos májbetegséghez hasonlító hisztológiai tünetekkel; a patogenezis a sejtmembránok foszfolipidózisán alapul.

A szklerotizáló kolangitiszhez hasonló szindróma kialakulhat intraarteriális májkémoterápiában, különösen a floxuridin esetében. Kapó betegek hosszú távú MTX (általában pszoriázis vagy reumás artritisz) lehet észrevétlenül fejlődik ki májfibrózis, különösen alkohollal való visszaélés vagy a napi bevitel a gyógyszer; a funkcionális májpróbák gyakran nem tájékoztató jellegűek, és a máj biopszia szükséges. Bár fibrózis metotrexát által kiváltott, klinikailag ritka, a legtöbb hatóság javasoljuk májbiopszia ha a teljes dózis eléri 1,5-2 g, és néha a kezelés után az alapbetegség. Máj fibrózis nélkül cirrhosis, hogy vezethet portális hipertenzió miatt lehet a készítmények használata arzéntartalmú, túlzott dózisú vitamin (például, több, mint 15 000 NE / nap során több hónap) vagy nikotinsav. Sok trópusi és szubtrópusi országokban, krónikus májbetegség és hepatocelluláris karcinóma véljük miatt előforduló tartalmazó élelmiszerek lenyelése aflatoxin.

A kolesztázis előfordulásán kívül az orális fogamzásgátlók néha a máj jóindulatú adenomait is okozzák; nagyon ritka esetekben májsejtes karcinóma fordul elő. Az adenomák általában szubklinikusan fordulnak elő, de bonyolult lehet a hirtelen intraperitoneális törés és a véletlenszerű laparotómiát igénylő vérzés. A legtöbb adenoma tünetmentes és véletlenül diagnosztizálható műszeres vizsgálat során. Mivel az orális fogamzásgátlók hiperkoagulációt okoznak, növelik a májvér trombózis (Badd-Chiari-szindróma) kockázatát. Ezeknek a gyógyszereknek a használata növeli az epekövek kockázatát is, mivel az epe lithogenitása nő.

[17], [18], [19], [20]

A gyógyszerek májra gyakorolt hatásának diagnosztizálása és kezelése

A gyógyszerek által okozott hepatotoxicitást feltételezhetjük, ha a páciens szokatlan klinikai tünetei vannak a májbetegségben (például a kolesztiáz és a hepatitis vegyes vagy atipikus jelei); hepatitis vagy cholestasis, ha a fő okok kizártak; ha az ismert hepatotoxicitással rendelkező gyógyszerrel kezelik, még tünetek vagy jelek hiányában is; vagy ha a májbiopsziában találhatók szövettani változások, amelyek a kábítószer-etiológiát jelzik. A hatóanyag által okozott hemolitikus sárgaság kialakulása a hepatotoxicitást jelezheti, de ilyen esetekben hyperbilirubinemiát figyeltek meg a közvetett bilirubin miatt, amely más funkcionális májpróbák normális eredményeit is tartalmazza.

A diagnosztikai vizsgálatok nem igazolhatják, hogy a májkárosodást kábítószer okozza. Diagnózis megköveteli kizárva az olyan egyéb lehetséges okok (például, műszeres vizsgálatok kizárni epevezeték tüneteinek epepangás; szerológiai diagnózis kimutatására hepatitis) és időbeli kapcsolatát a gyógyszer beadása és a fejlesztés a hepatotoxicitás. A hepatotoxicitás klinikai megnyilvánulása a gyógyszeradagolás újrakezdése után a legfontosabb megerősítés, de súlyos májkárosodás kockázata miatt feltételezhetően hepatotoxicitás miatt a hatóanyagot rendszerint nem adják be újra. Néha biopszia szükséges más gyógyítható állapotok kizárásához. Ha a vizsgálat után a diagnózis továbbra sem tisztázott, feloldhatja a gyógyszert, amely segít a diagnózis megállapításában és terápiás hatással jár.

Egyes gyógyszerek esetében, amelyek közvetlen hepatotoxicitást mutatnak (pl. Paracetamol), a vérben a hatóanyag koncentrációja meghatározható a májkárosodás valószínűségének felmérése céljából. Ha azonban a vizsgálatokat nem azonnal hajtják végre, a hatóanyag koncentrációja csökkenhet. Számos, növényi eredetű túltermelő készítmény mérgező károsodást okoz a májban; májbetegségben nem tisztázott etiológiában szenvedő betegeknél az ilyen gyógyszerek alkalmazásával kapcsolatban vérvizsgálatot kell végezni.

A kábítószer károsodása a májban elsősorban a gyógyszer visszavonása és a fenntartó terápia mértéke.

[21], [22], [23], [24]