Gyógyszerek és a máj

A gyógyszerek és a máj közötti kölcsönhatás három aspektusra osztható:

1. a májbetegség hatása a gyógyszer-anyagcserére,
2. a gyógyszerek toxikus hatása a májra és a
3. gyógyszermetabolizmus a májban. A lehetséges kölcsönhatások száma óriási.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

A májbetegség hatása a gyógyszer-anyagcserére

A májbetegség összetett hatással lehet a gyógyszerek eliminációjára, biotranszformációjára és farmakokinetikájára. Ezek a hatások számos patogenetikai tényezőt foglalnak magukban: a bélből történő felszívódást, a plazmafehérjékhez való kötődést, a máj eliminációs sebességét, az intrahepatikus véráramlást és a portoszisztémás shunt-képződést, az epeelválasztást, a hepatoenterikus keringést és a vesén keresztüli clearance-t. Egy gyógyszer végső hatása kiszámíthatatlan, és nem korrelál a májkárosodás jellegével, súlyosságával vagy a májfunkciós laboratóriumi vizsgálatok eredményeivel. Ezért nincsenek általános szabályok a gyógyszeradagolás megváltoztatására májbetegségben szenvedő betegeknél.

A klinikai hatás a gyógyszer biohasznosulásától függetlenül változhat, különösen krónikus májbetegség esetén; például az agy opiátokkal és nyugtatókkal szembeni érzékenysége gyakran fokozott krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél; így ezeknek a gyógyszereknek a viszonylag alacsony dózisai felgyorsíthatják az encephalopathia kialakulását cirrózisban szenvedő betegeknél. Ennek a hatásnak a mechanizmusa az agyban lévő gyógyszerreceptorok változásainak tudható be.

Gyógyszer okozta májkárosodás

A gyógyszer okozta májkárosodás mögött meghúzódó mechanizmusok összetettek és gyakran rosszul értettek. Egyes gyógyszerek közvetlenül toxikusak, gyakori toxikus hatásokkal, a hatás a beadást követő néhány órán belül jelentkezik, és dózisfüggő toxicitással rendelkeznek. Más gyógyszerek ritkán okoznak problémákat, és csak érzékeny egyéneknél; a májkárosodás általában a beadást követő néhány héten belül jelentkezik, de néha hónapokig is késhet. Ezek a károsodások függetlenek az adagolástól. Az ilyen reakciók ritkán allergiás jellegűek; pontosabban idioszinkráziásnak tekinthetők. A közvetlen toxicitás és az idioszinkrázia közötti különbségtétel nem mindig egyértelmű; például egyes gyógyszerek, amelyek toxikus hatásait kezdetben túlérzékenységnek tulajdonítják, a köztes metabolitok közvetlen toxikus hatása révén károsíthatják a sejtmembránokat.

Bár jelenleg nincs osztályozási rendszer a gyógyszer okozta májkárosodásra, megkülönböztethetők az akut reakciók (májsejtes nekrózis), az epeúti elzáródás (gyulladással vagy anélkül) és a vegyes reakciók. Egyes gyógyszerek krónikus károsodást okozhatnak, ami ritka esetekben tumornövekedéshez vezet.

Gyakori reakciók hepatotoxikus gyógyszerekre

Készítmény	Reakció
Paracetamol	Akut direkt hepatocelluláris toxicitás; krónikus toxicitás
Allopurinol	Különböző akut reakciók
Fehér gomba (Amanita)	Akut direkt hepatocelluláris toxicitás
Aminosalicilsav	Különböző akut reakciók
Amiodaron	Krónikus toxicitás
Antibiotikumok	Különböző akut reakciók
Daganatellenes gyógyszerek	Vegyes akut reakciók
Arzénszármazékok	Krónikus toxicitás
Aszpirin	Különböző akut reakciók
C-17-alkilezett szteroidok	Akut kolesztázis, szteroid típusú
Klórpropamid	Akut epeúti elzáródás, fenotiazin típusú
Diklofenák	Akut idioszinkratikus hepatocelluláris toxicitás
Eritromicin-ösztolát	Akut epeúti elzáródás, fenotiazin típusú
Halotán (érzéstelenítő)	Akut idioszinkratikus hepatocelluláris toxicitás
Májdaganat-ellenes szerek intraarteriális beadásra	Krónikus toxicitás
HMGCoA reduktáz inhibitorok	Különböző akut reakciók
Szénhidrogének	Akut direkt hepatocelluláris toxicitás
Indometacin	Akut idioszinkratikus hepatocelluláris toxicitás
Vas	Akut direkt hepatocelluláris toxicitás
Izoniazid	Akut idioszinkratikus hepatocelluláris toxicitás; krónikus toxicitás
Metotrexát	Krónikus toxicitás
Metildopa	Akut idioszinkratikus hepatocelluláris toxicitás; krónikus toxicitás
Metil-tesztoszteron	Akut kolesztázis, szteroid típusú
Monoamin-oxidáz inhibitorok	Akut idioszinkratikus hepatocelluláris toxicitás; krónikus toxicitás
Nikotinsav	Krónikus toxicitás
Nitrofurantoin	Krónikus toxicitás
Fenotiazinok (pl. klórpromazin)	Akut epeúti elzáródás, fenotiazin típusú; krónikus toxicitás
Fenilbutazon	Akut epeúti elzáródás, fenotiazin típusú
Fenitoin	Akut idioszinkratikus hepatocelluláris toxicitás
Foszfor	Akut direkt hepatocelluláris toxicitás
Propiltiouracil	Akut idioszinkratikus hepatocelluláris toxicitás
Kinidin	Vegyes akut reakciók
Szulfonamidok	Vegyes akut reakciók
Tetraciklin, nagy dózisú intravénás	Akut direkt hepatocelluláris toxicitás
Triciklikus antidepresszánsok	Akut epeúti elzáródás, fenotiazin típusú
Valproát	Különböző akut reakciók
A-vitamin	Krónikus toxicitás
Szájon át szedhető fogamzásgátlók	Akut kolesztázis, szteroid típusú

Hepatocelluláris nekrózis

A fejlődés mechanizmusa szerint a májsejtes nekrózis közvetlen toxikus hatással és idioszinkráziával járhat, bár ez a megkülönböztetés némileg mesterkélt. A fő tünet az aminotranszferázok szintjének emelkedése, gyakran rendkívül magas értékekre. Enyhe vagy közepes fokú májsejtes nekrózisban szenvedő betegeknél hepatitisz klinikai tünetei alakulhatnak ki (pl. sárgaság, rossz közérzet). Súlyos nekrózis fulmináns hepatitiszként jelentkezhet (pl. májelégtelenség, portoszisztémás encephalopathia).

Közvetlen toxicitás. A legtöbb közvetlen májkárosító hatású gyógyszer dózisfüggő májnekrózist okoz; más szervek (pl. vesék) is gyakran érintettek.

A felírt gyógyszerek közvetlen májkárosodása megelőzhető vagy minimalizálható a maximális dózis ajánlásainak szigorú betartásával és a beteg állapotának monitorozásával. A közvetlen májmérgekkel (pl. paracetamol, vaskészítmények, halálos sapka) történő mérgezés gyakran néhány órán belül gyomor-bélhurutot okoz. A májkárosodás azonban csak 1-4 nappal később válhat nyilvánvalóvá. A kokainfogyasztás esetenként akut májsejt-nekrózist okoz, valószínűleg a májsejt-iszkémia kialakulása miatt.

Idioszinkrázia. A gyógyszerek akut hepatocelluláris nekrózist okozhatnak, amelyet még szövettanilag is nehéz megkülönböztetni a vírusos hepatitisztől. Kialakulásának mechanizmusai nem teljesen tiszták, és valószínűleg gyógyszerenként eltérőek. Az izoniazidot és a halotánt tanulmányozták a legalaposabban.

A ritka halotán által kiváltott hepatitisz mechanizmusa nem tisztázott, de magában foglalhatja reaktív intermedierek képződését, sejtes hipoxiát, lipidperoxidációt és autoimmun sérülést. A kockázati tényezők közé tartozik az elhízás (valószínűleg a halotán metabolitjainak zsírszövetben történő lerakódása miatt) és az ismételt érzéstelenítések viszonylag rövid idő alatt. A hepatitisz általában a gyógyszer beadása után több nappal (legfeljebb 2 héttel) alakul ki, lázzal jár, és gyakran súlyos. Eozinofília vagy bőrkiütés néha megfigyelhető. A halálozási arány eléri a 20-40%-ot, ha súlyos sárgaság alakul ki, de a túlélők általában teljesen felépülnek. A halotánhoz hasonló érzéstelenítők, a metoxiflurán és az enflurán is ugyanezt a szindrómát okozhatják.

Epepangás

Sok gyógyszer elsősorban epeúti reakciót okoz. A patogenezis nem teljesen ismert, de legalább klinikailag és szövettanilag kétféle epeúti elzáródást különböztetnek meg: a fenotiazin és a szteroid típusokat. A diagnosztikai vizsgálat általában nem invazív műszeres vizsgálatot is magában foglal az epeúti elzáródás kizárására. További vizsgálatok (pl. mágneses rezonancia kolangiopankreatográfia, ERCP, májbiopszia) csak akkor szükségesek, ha a epeúti elzáródás a gyógyszer elhagyása ellenére is fennáll.

A fenotiazin típusú kolesztázis egy periportális gyulladásos reakció. Az immunológiai mechanizmusokat olyan változások támogatják, mint a periodikus eozinofília vagy a túlérzékenység egyéb megnyilvánulásai, de a májvezetékek toxikus károsodása is lehetséges. Ez a típusú kolesztázis a klórpromazint szedő betegek körülbelül 1%-ánál, ritkábban más fenotiazinok esetén fordul elő. A kolesztázis általában akut, lázzal, valamint magas aminotranszferáz- és alkalikus foszfatázszinttel jár. A kolesztázis és az extrahepatikus elzáródás differenciáldiagnózisa nehézkes lehet, még májbiopszia alapján is. A gyógyszer abbahagyása általában a folyamat teljes rendeződéséhez vezet, bár ritka esetekben krónikus kolesztázis progressziója fibrózissal lehetséges. Hasonló klinikai tünetekkel járó kolesztázist triciklikus antidepresszánsok, klórpropamid, fenilbutazon, eritromicin-ösztolát és sok más okoz; A krónikus májkárosodás lehetősége azonban még nem teljesen bizonyított.

A szteroid típusú kolesztázis a nemi hormonok epetermelésre gyakorolt fiziológiai hatásának fokozódásából, nem pedig az immunológiai érzékenységből vagy a sejtmembránokra gyakorolt citotoxikus hatásokból ered. A kiválasztó csatornák sérülése, a mikrofilamentumok diszfunkciója, a megváltozott membránfluiditás és genetikai tényezők is szerepet játszhatnak. A májsejtes gyulladás enyhe vagy hiányozhat. Az előfordulási gyakoriság országonként változó, de átlagosan 1-2% a szájon át szedett fogamzásgátlókat szedő nőknél. A kolesztázis kialakulása fokozatos és tünetmentes. Az alkalikus foszfatáz szintje emelkedett, de az aminotranszferáz-szintek általában nem túl magasak, és a májbiopszia csak központi epepangást mutat, csekély portális vagy májsejtes érintettséggel. A legtöbb esetben a kolesztázis teljes visszafordulása a gyógyszer elhagyása után következik be, de elhúzódóbb lefolyás is lehetséges.

A terhesség alatti epeúti elzáródása szorosan összefügg a szteroidok által kiváltott epeúti elzáródással. A terhesség alatt epeúti elzáródással rendelkező nőknél később epeúti elzáródás alakulhat ki szájon át szedhető fogamzásgátlók szedése során, és fordítva.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Különböző akut reakciók

Egyes gyógyszerek vegyes formájú májműködési zavarokat, granulomatózus reakciókat (pl. kinidin, allopurinol, szulfonamidok) vagy különféle nehezen osztályozható májkárosodást okozhatnak. A HMGCoA reduktáz inhibitorok (sztatinok) a betegek 1-2%-ánál szubklinikai aminotranszferáz-emelkedést okoznak, bár a klinikailag jelentős májkárosodás ritka. Számos daganatellenes szer is okoz májkárosodást; a májkárosodás mechanizmusai változatosak.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Krónikus májbetegségek

Bizonyos gyógyszerek krónikus májbetegséget okozhatnak. Az izoniazid, a metildopa és a nitrofurantoin krónikus hepatitiszt okozhat. Fibrózis hiányában általában visszafordulás következik be. A betegség akut vagy alattomosan kezdődhet. Cirrózissá progrediálhat. Ritkán beszámoltak a krónikus hepatitiszhez hasonló szövettani képről szklerózissal járó esetekről olyan betegeknél, akik hosszú ideig, alacsony dózisban, pl. napi 3 g-ban szedtek paracetamolt, bár általában nagyobb dózisokat alkalmaznak. Az alkoholfüggők hajlamosabbak a krónikus májbetegségre, amelynek lehetőségét figyelembe kell venni, ha véletlenül szokatlanul magas aminotranszferáz-szintet, különösen AST-szintet találnak (alkoholos hepatitisz önmagában is több mint 300 NE-re emelkedik). Az amiodaron esetenként krónikus májbetegséget okoz Mallory-testekkel és alkoholos májbetegségre emlékeztető szövettani jellemzőkkel; a patogenezis a sejtmembránok foszfolipidózisán alapul.

Szklerotizáló cholangitis-szerű szindróma alakulhat ki intraarteriális májkemoterápiával, különösen floxuridinnal. A hosszú távú metotrexát-kezelésben részesülő betegeknél (általában pikkelysömör vagy reumatoid artritisz miatt) alattomosan progresszív májfibrózis alakulhat ki, különösen alkohol abúzus vagy napi gyógyszeradagolás esetén; a májfunkciós tesztek gyakran nem jelentéktelenek, és májbiopszia szükséges. Bár a metotrexát által kiváltott fibrózis ritkán klinikailag nyilvánvaló, a legtöbb szerző májbiopsziát javasol, amikor a teljes gyógyszeradag eléri az 1,5-2 g-ot, és néha az elsődleges betegség kezelésének befejezése után. A nem cirrózisos májfibrózis, amely portális hipertóniához vezethet, arzéntartalmú gyógyszerek, túlzott A-vitamin dózisok (pl. több mint 15 000 NE/nap több hónapon keresztül) vagy niacin alkalmazásából eredhet. Számos trópusi és szubtrópusi országban a krónikus májbetegséget és a májsejtes karcinómát az aflatoxinokat tartalmazó élelmiszerek fogyasztása okozza.

Az epeúti elzáródások mellett az orális fogamzásgátlók esetenként jóindulatú májadenomák kialakulását is okozhatják; nagyon ritkán májsejtes karcinóma fordul elő. Az adenomák általában szubklinikai jellegűek, de hirtelen intraperitoneális repedés és vérzés szövődményei lehetnek, ami sürgős laparotomiát igényel. A legtöbb adenoma tünetmentes, és véletlenül, műszeres vizsgálat során diagnosztizálják. Mivel az orális fogamzásgátlók hiperkoagulabilitást okoznak, növelik a májvéna trombózisának (Budd-Chiari-szindróma) kockázatát. Ezen gyógyszerek alkalmazása az epekövek kockázatát is növeli, mivel az epe litogenitása fokozódik.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

A gyógyszer májra gyakorolt hatásainak diagnosztizálása és kezelése

Gyógyszer okozta májkárosodás gyanúja merülhet fel, ha a betegnél a májbetegség szokatlan klinikai tünetei mutatkoznak (pl. kevert vagy atípusos epeúti és hepatitisz tünetek); ha hepatitisz vagy epeúti elváltozás van jelen, és a mögöttes okokat kizárták; ha a beteget olyan gyógyszerrel kezelik, amelyről ismert, hogy májkárosító hatású, még tünetek vagy jelek hiányában is; vagy ha a májbiopszia olyan szövettani elváltozásokat mutat, amelyek gyógyszer okozta etiológiára utalnak. A gyógyszer okozta hemolitikus sárgaság kialakulása májkárosodásra utalhat, de ilyen esetekben az indirekt bilirubin miatt hiperbilirubinémia áll fenn, és más májfunkciós tesztek normálisak.

Egyetlen diagnosztikai vizsgálat sem tudja megerősíteni, hogy a májkárosodást a gyógyszer okozta. A diagnózishoz ki kell zárni az egyéb lehetséges okokat (pl. műszeres vizsgálat az epeúti elzáródás kizárására epeúti tünetek esetén; szerológiai diagnosztika hepatitisz esetén), valamint meg kell vizsgálni a gyógyszerbevitel és a májtoxicitás kialakulása közötti időbeli összefüggést. A legfontosabb megerősítés a májtoxicitás klinikai tüneteinek visszatérése a gyógyszerbevitel újrakezdése után, de a súlyos májkárosodás kockázata miatt a gyógyszert általában nem adják újra, ha májtoxicitás gyanúja merül fel. Néha biopszia szükséges más kezelhető állapotok kizárására. Ha a diagnózis a vizsgálat után sem egyértelmű, a gyógyszer abbahagyható, ami megkönnyíti a diagnózist és terápiás hatást biztosít.

Egyes közvetlenül májkárosító gyógyszerek (pl. paracetamol) esetében a vérben mérhető gyógyszerszint a májkárosodás valószínűségének felmérésére. Ha azonban a vizsgálatokat nem végzik el azonnal, a gyógyszerszint alacsony lehet. Számos vény nélkül kapható gyógynövénykészítményt hoztak összefüggésbe májtoxicitással; tisztázatlan eredetű májkárosodásban szenvedő betegeknél be kell szerezni az ilyen gyógyszerek alkalmazásának kórtörténetét.

A gyógyszer okozta májkárosodás kezelése elsősorban a gyógyszer elhagyásából és támogató intézkedésekből áll.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]