Alfa1-antitripszin hiány

Az alfa-1 antitripszin hiány a túlnyomórészt tüdő antiproteáz alfa-1 antitripszin veleszületett hiánya, ami fokozott proteáz szövetkárosodáshoz és tüdőtágulathoz vezet felnőtteknél. A kóros alfa-1 antitripszin felhalmozódása a májban májbetegséget okozhat mind gyermekeknél, mind felnőtteknél. A 11 mmol/l (80 mg/dl) alatti szérum antitripszin szint megerősíti a diagnózist. Az alfa-1 antitripszin hiány kezelése magában foglalja a dohányzás abbahagyását, hörgőtágítók alkalmazását, a fertőzés korai kezelését és bizonyos esetekben alfa-1 antitripszin pótló terápiát. Súlyos májbetegség esetén transzplantációra lehet szükség.

[ 1 ], [ 2 ]

Az alfa1-antitripszin hiány epidemiológiája

A súlyos alfa-1 antitripszin-hiányban és tüdőtágulatban szenvedők több mint 95%-a homozigóta a Z allélra (PI*ZZ), és alfa-1 antitripszin szintje körülbelül 30–40 mg/dl (5–6 μmol/l). Az általános populációban az előfordulási gyakoriság 1500–5000 főből 1. Az észak-európai kaukázusiak a leginkább érintettek; a Z allél ritka az ázsiaiaknál és a fekete bőrűeknél. Bár a tüdőtágulat gyakori a PI*ZZ betegeknél, sok homozigóta nemdohányzónál nem alakul ki tüdőtágulat; azoknál, akiknél kialakul, általában előfordul COPD családi előfordulása. A PI*ZZ dohányosok várható élettartama rövidebb, mint a PI*ZZ nemdohányzóké, és mindkettőjük várható élettartama rövidebb, mint a nemdohányzóké és a PI*MM dohányzóké. A nem dohányzó PI*MM heterozigótáknál nagyobb lehet a kockázata annak, hogy az FEV1 gyorsabban csökken az idő múlásával, mint az egészséges egyéneknél.

Egyéb ritka fenotípusok közé tartozik a PI*SZ és 2 típus, amelyek nem expresszálják az allélokat, a PI*Z-null és a Pl*null-null. A null fenotípus kimutathatatlan szérum alfa1-antitripszin szintet eredményez. Az alacsony funkciójú alfa1-antitripszin normális szérumszintje ritka mutációkkal kimutatható.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Mi okozza az alfa1-antitripszin hiányát?

Az alfa1-antitripszin egy neutrofil elasztáz inhibitor (antiproteáz), amelynek elsődleges funkciója a tüdő védelme a proteáz által közvetített szövetkárosodással szemben. Az alfa1-antitripszin nagy részét májsejtek és monociták szintetizálják, és passzívan a véráramon keresztül jutnak el a tüdőbe; egy részét másodlagosan alveoláris makrofágok és hámsejtek termelik. A fehérje szerkezetét (és így a funkcionalitását) és a keringő alfa1-antitripszin mennyiségét a szülői allélok kodomináns expressziója határozza meg; több mint 90 különböző allélt azonosítottak és jellemeztek a proteáz inhibitor (PI*) fenotípussal.

Bizonyos allélvariánsok öröklődése változásokat okoz az alfa1-antitripszin molekula szerkezetében, ami polimerizációjához és a hepatocitákban való visszamaradásához vezet. Az aberráns alfa1-antitripszin molekulák májban történő felhalmozódása a betegek 10–20%-ánál újszülöttkori epeúti sárgaságot okoz; a fennmaradó esetekben a kóros fehérje valószínűleg elpusztul, bár a pontos védőmechanizmus nem teljesen ismert. Az újszülöttkori májkárosodások körülbelül 20%-a gyermekkorban cirrózissá progrediál. A gyermekkorban májbetegségben nem szenvedő betegek körülbelül 10%-ánál alakul ki felnőttkorban cirrózis. A máj érintettsége növeli a májrák kockázatát.

A tüdőben az alfa1-antitripszin hiánya fokozza a neutrofil elasztáz aktivitását, ami hozzájárul a tüdőszövet pusztulásához, ami emfizémához vezet (különösen dohányosoknál, mivel a cigarettafüst szintén fokozza a proteáz aktivitását). Az alfa1-antitripszin hiányát a COPD összes esetének 1-2%-áért felelősnek tartják.

Az alfa1-antitripszin variánsokkal esetleg összefüggő egyéb rendellenességek közé tartozik a pannikulitis, az életveszélyes vérzés (egy olyan mutáció miatt, amely az alfa1-antitripszin gátló hatását a neutrofil elasztázról egy véralvadási faktorra irányítja át), aneurizmák, fekélyes vastagbélgyulladás és glomerulonephritis.

Az alfa-1 antitripszin hiány tünetei

Májbetegségben szenvedő csecsemőknél az élet első hetében epepangásos sárgaság és hepatomegalia jelentkezik; a sárgaság általában két-négy hónapos korra elmúlik. Májcirrózis alakulhat ki gyermekkorban vagy felnőttkorban.

Az alfa-1 antitripszin hiánya általában korai tüdőtágulatot okoz; az alfa-1 antitripszin hiány tünetei megegyeznek a COPD tüneteivel. A tüdőérintettség korábban jelentkezik a dohányzóknál, mint a nemdohányzóknál, de mindkét esetben ritkán alakul ki 25 éves kor előtt. A tüdőérintettség súlyossága nagyon változó; egyes PI*ZZ dohányosoknál a tüdőfunkció jól megőrződött, míg egyes PI*ZZ nemdohányzóknál súlyosan károsodhat. A populációs vizsgálatokban azonosított PI*ZZ személyek (azaz tünetmentesek vagy tüdőbetegségben szenvedők) jobb tüdőfunkcióval rendelkeznek, akár dohányoznak, akár nem, mint az azonosított betegek (akiknek tüdőbetegségük miatt lettek azonosítva). Az azonosítatlan csoportba tartozó, súlyos antitripszin-hiányban szenvedők, akik soha nem dohányoztak, normális várható élettartammal rendelkeznek, és a tüdőfunkciójuk csak kis mértékben romlik. A légáramlás elzáródása gyakoribb férfiaknál, valamint asztmában, visszatérő légúti fertőzésekben, munkahelyi pornak való kitettségben és tüdőbetegség családi előfordulásában szenvedőknél. Az alfa-1 antitripszin hiányban a halál leggyakoribb oka a tüdőtágulat, ezt követi a májzsugorodás, gyakran májrákkal.

A pannikulitis, a bőr alatti lágy szövetek gyulladásos betegsége, amely megkeményedett, érzékeny, elszíneződött foltok vagy csomók formájában jelentkezik, általában az alsó hasfalon, a fenéken és a combokon.

[ 7 ]

Az alfa1-antitripszin hiány diagnózisa

Az alfa-1 antitripszin hiány gyanúja felmerülhet dohányosoknál, akiknél 45 éves kor előtt alakul ki tüdőtágulat; nem foglalkozási okból nem dohányzóknál, akiknél bármely életkorban kialakul a tüdőtágulat; túlnyomórészt alsó lebeny-emfizéma esetén (mellkasröntgen alapján); olyan betegeknél, akiknek családi kórtörténetében tüdőtágulat vagy tisztázatlan eredetű cirrózis szerepel; panniculitisben szenvedő betegeknél; sárgaságban vagy emelkedett májenzimszintekben szenvedő újszülötteknél; és minden olyan betegnél, akinél tisztázatlan eredetű májbetegség áll fenn. A diagnózist a szérum alfa-1 antitripszin szintjének mérése igazolja (< 80 mg/dl vagy < 11 μmol/l).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Az alfa1-antitripszin hiányának kezelése

A betegség pulmonális formájának kezelése tisztított humán alfa1-antitripszinnel történik (60 mg/kg intravénásan 45-60 perc alatt hetente egyszer, vagy 250 mg/kg 4-6 óra alatt havonta egyszer), amely képes a szérum alfa1-antitripszin szintjét a 80 mg/dl-es védőcélszint (a normál érték 35%-a) felett tartani. Mivel az emfizéma állandó szerkezeti változásokat eredményez, a terápia nem tudja javítani a sérült tüdő szerkezetét vagy működését, de a progresszió megállítására szolgál. Az alfa1-antitripszin hiány kezelése rendkívül költséges, ezért csak olyan betegek számára fenntartják, akik nem dohányoznak, enyhe vagy közepes tüdőfunkciós rendellenességben szenvednek, és akiknek a szérum alfa1-antitripszin szintje < 80 mg/dl (< 11 μmol/l). Az alfa1-antitripszin hiány kezelése nem javallt súlyos betegségben vagy normális vagy heterozigóta fenotípussal rendelkező betegeknél.

A dohányzásról való leszokás, a hörgőtágítók alkalmazása és a légúti fertőzések korai kezelése különösen fontos az alfa1-antitripszin-hiányos, emfizémás betegek esetében. Jelenleg is vizsgálnak kísérleti gyógyszereket, például a fenilvajsavat, amelyek visszafordíthatják a kóros antitripszin-fehérjék anyagcseréjét a hepatocitákban, ezáltal serkentve a fehérjék felszabadulását. 60 év alatti, súlyos hiányban szenvedő betegeknél tüdőtranszplantációt kell fontolóra venni. Az antitripszin-hiányban szenvedő emfizéma kezelésére szolgáló tüdőtérfogat-csökkentés ellentmondásos. A génterápiát is vizsgálják.

A májbetegség kezelése hatékony. Az enzimpótló terápia hatástalan, mivel az alfa1-antitripszin hiányát a rendellenes anyagcsere okozza, nem az enzimhiány. Májelégtelenségben szenvedő betegeknél májátültetés végezhető.

A pannikulitis kezelése nem elég fejlett. Glükokortikoidokat, maláriaellenes szereket és tetraciklineket használnak.

Mi a prognózisa az alfa1-antitripszin-hiánynak?

Az alfa-1 antitripszin hiányának változó a prognózisa, amely főként a tüdőkárosodás mértékétől függ.