Hodgkin-limfóma (Hodgkin-kór)

A Hodgkin-limfóma (Hodgkin-kór) a nyirokérrendszer sejtjeinek lokalizált vagy disszeminált rosszindulatú proliferációja, amely főként a nyirokcsomók, a lép, a máj és a csontvelő szövetét érinti.

A tünetek közé tartozik a fájdalommentes nyirokcsomó-megnagyobbodás, néha lázzal, éjszakai izzadással, fokozatos fogyással, viszketéssel, lépmegnagyobbodással és májmegnagyobbodással. A diagnózis nyirokcsomó-biopszián alapul. A kezelés 75%-ban kuratív, és kemoterápiából és/vagy sugárterápiából áll.

Az Egyesült Államokban évente körülbelül 75 000 új Hodgkin-limfómás esetet diagnosztizálnak. A férfi-nő arány 1,4:1. A Hodgkin-limfóma 10 éves kor előtt ritka, és leggyakoribb 15 és 40 év között.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

A Hodgkin-limfóma okai és patofiziológiája

A Hodgkin-limfóma a B-sejtek klonális transzformációjának eredménye, amely kétmagvú Reed-Sternberg sejtek kialakulásához vezet. A betegség oka ismeretlen, de összefüggés van az öröklődéssel és a környezeti tényezőkkel (pl. olyan foglalkozások, mint a famegmunkálás; fenitoinnal, sugárterápiával vagy kemoterápiával végzett kezelés; Epstein-Barr vírussal, Mycobacterium tuberculosis 6-os típusú herpeszvírussal, HIV-vel való fertőzés). A betegség kockázata fokozott bizonyos típusú immunszuppresszióban szenvedő egyéneknél (pl. transzplantáción átesett betegek, immunszuppresszánsokat kapó betegek), veleszületett immunhiányos állapotokban szenvedő betegeknél (pl. ataxia-telangiektázia, Klinefelter, Chediak-Higashi, Wiskott-Aldrich szindrómák), bizonyos autoimmun betegségekben (reumatoid artritisz, nem trópusi sprue, Sjögren-szindróma, SLE) szenvedő betegeknél.

A legtöbb betegnél a sejtes immunitás (T-sejtfunkció) lassan progresszív károsodása tapasztalható, ami elősegíti a bakteriális, atípusos gombás, vírusos és protozoán fertőzések kialakulását. A humorális immunitás (antitesttermelés) is károsodik a progresszív betegségben szenvedő betegeknél. A szepszis gyakran a halál oka.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Hodgkin-kór tünetei

A legtöbb beteg fájdalommentes, megnagyobbodott nyaki nyirokcsomókkal jelentkezik. Az érintett területen azonban alkoholfogyasztás után is jelentkezhet fájdalom, ami a betegség egyik korai jele, bár a fájdalom mechanizmusa nem tisztázott. A betegség egy másik megnyilvánulása, amikor a daganat a retikuloendoteliális rendszeren keresztül a szomszédos szövetekbe terjed. Jellemzője az intenzív viszketés korai megjelenése. Gyakori tünetek közé tartozik a láz, az éjszakai izzadás, a spontán fogyás (a testtömeg >10%-a 6 hónap alatt), valamint a belső nyirokcsomók (mediastinális vagy retroperitoneális), a zsigeri szervek (máj) vagy a csontvelő károsodásának jelei. Gyakran előfordul lépmegnagyobbodás, és hepatomegalia is kialakulhat. Néha Pel-Ebstein-láz is jelen van (váltakozik az emelkedett és a normális testhőmérséklet; a magas testhőmérséklet több napig fennáll, majd a következő napokban vagy hetekben normális vagy alacsony hőmérsékletre vált). A betegség előrehaladtával kachexia alakul ki.

A csontos érintettség gyakran tünetmentes, de előfordulhatnak csigolya-osteoblasztikus léziók (elefántcsigolyák), és ritkábban osteolitikus léziók és kompressziós törések miatti fájdalom. A koponyán belüli, gyomor- és bőrelváltozások ritkák, és HIV-vel összefüggő Hodgkin-limfómára utalnak.

A daganatok okozta lokális kompressziók gyakran olyan tüneteket okoznak, mint a sárgaság intrahepatikus vagy extrahepatikus epevezeték-elzáródás miatt; lábödéma a lágyéki régióban vagy a medencében lévő nyirokerek elzáródása miatt; nehézlégzés és zihálás tracheobronchiális kompresszióval; tüdőtályogok vagy üregek a tüdőparenchyma infiltrációja miatt, ami lebenykonszolidációt vagy bronchopneumóniát szimulálhat. Az epidurális invázió gerincvelő-kompressziót és paraplegiát okozhat. A Horner-szindrómát és a gégebénulást a szimpatikus nyaki és visszatérő gégeidegek megnagyobbodott nyirokcsomók általi összenyomódása okozhatja. Neuralgiák alakulhatnak ki az ideggyökerek összenyomódásából.

A Hodgkin-kór stádiumbeosztása

A diagnózis felállítása után a terápia megválasztását a betegség stádiuma határozza meg. Az általánosan használt stádiumbeosztási rendszer az Ann Arbor-rendszer, amely a következő adatokon alapul: külső orvosi vizsgálat; instrumentális vizsgálatok eredményei, beleértve a mellkas, a hasi szervek és a medence CT-vizsgálatát; csontvelő-biopszia. A laparotómia nem előfeltétel. A betegség stádiumának meghatározására szolgáló egyéb vizsgálatok közé tartozhat a PET-vizsgálat, a funkcionális szív- és tüdőtesztek.

Cotswold módósítás az NN RBOR stádiumbeosztási rendszerben Hodgkin és nem-Hodgkin limfómák esetén

Színpad	Kritériumok
én	Egy nyirokzóna sérülése
II.	A rekeszizom egyik oldalán 2 vagy több nyirokzóna sérülése
III.	A nyirokcsomók, a lép vagy mindkettő érintettsége a rekeszizom mindkét oldalán
IV.	Extranodális elváltozások (csontvelő, tüdő, máj)

Az E alkategória az érintett nyirokcsomók melletti extranodális területek érintettségét jelzi (pl. a mediastinális nyirokcsomók és a pulmonalis hilum érintettsége a szomszédos tüdőszöveti területek beszűrődésével a HE stádiumba tartozik). Az „A” kategória a szisztémás tünetek hiányát, a „B” pedig a szisztémás tünetek (fogyás, láz vagy éjszakai izzadás) jelenlétét jelzi. A szisztémás tünetek általában III. vagy IV. stádiumban fordulnak elő (a betegek 20-30%-ában); az „X” a lézió méretét jelöli, amelynek maximális mérete meghaladja a 10 cm-t, vagy nagyobb, mint 1/3. mellkas átmérője röntgenfelvételen.

Az A betű bármely stádiumban a szisztémás klinikai tünetek hiányát jelzi a betegnél. A B betű legalább egy szisztémás tünet jelenlétét jelzi a beteg kórtörténetében. A szisztémás tünetek jelenléte korrelál a kezelésre adott válasszal.

Hodgkin limfóma diagnózisa

Hodgkin-limfóma gyanúja merül fel azoknál a betegeknél, akiknél a rutin mellkasröntgen fájdalommentes nyirokcsomó-elváltozást vagy mediastinális nyirokcsomó-elváltozást észlel. Az ilyen nyirokcsomó-elváltozások oka lehet fertőző mononukleózis, toxoplazmózis, citomegalovírus-fertőzés, non-Hodgkin-limfóma vagy leukémia. A mellkasröntgenen látható kép hasonló a tüdőrákhoz, a szarkoidózishoz vagy a tuberkulózishoz.

A mellkasröntgent általában nyirokcsomó-biopszia követi, ha a CT- vagy PET-vizsgálat megerősíti a leletet. Ha csak a mediastinális nyirokcsomók nagyodtak meg, mediastinoszkópiát vagy Chamberlain-eljárást (egy korlátozott bal felső mellkasi rész, amely lehetővé teszi a mediastinális nyirokcsomó biopsziáját medianoszkóp segítségével) végzünk. CT-vezérelt biopszia a limfóma diagnosztizálására is javasolható.

Teljes vérképet, ESR-t, alkalikus foszfatázt, máj- és vesefunkciós vizsgálatokat kell végezni. Egyéb vizsgálatokat az indikációktól függően kell végezni (pl. MRI gerincvelői tünetek esetén, csontvizsgálat ossalgia esetén).

A biopszia Reed-Sternberg sejteket (nagy binokuláris sejteket) mutat ki egy jellegzetes heterogén sejtes infiltrátumban, amely hisztiocitákból, limfocitákból, monocitákból, plazmasejtekből és eozinofilekből áll. A klasszikus Hodgkin-limfómának 4 szövettani altípusa van; létezik egy limfocita-domináns típus is. A Reed-Sternberg sejteken található bizonyos antigének segíthetnek megkülönböztetni a Hodgkin-limfómát az NHL-től és a limfocita-domináns típusú klasszikus Hodgkin-limfómától.

Más vizsgálatokban is kimutathatók eltérések, de ezek diagnosztikai értékkel nem rendelkeznek. Az általános vérvizsgálat enyhe polimorfonukleáris leukocitózist mutathat. A limfopenia néha már a betegség korai szakaszában megfigyelhető, ami a betegség előrehaladtával súlyosbodni kezd. A betegek 20%-ánál eozinofília és trombocitózis is előfordulhat. A betegség előrehaladtával általában vérszegénység alakul ki, gyakran mikrocita formában. A vérszegénységet a vasújrahasznosulás zavara és az alacsony szérumvasszint, az alacsony vaskötő kapacitás és a csontvelőben emelkedett vasszint jellemzi. Pancitopénia alakul ki csontvelő-infiltrációval, ami tipikus a limfoid depléció típusára. Hipersplenizmus előfordulhat kifejezett splenomegaliában szenvedő betegeknél. A szérum alkalikus foszfatáz szintje emelkedhet, de ez nem mindig utal máj- vagy csontvelő érintettségre. A leukocita alkalikus foszfatáz, a szérum haptoglobin, az ESR és más akut fázis indikátorok megnövekedett szintje általában a betegség aktivitását tükrözi.

Hodgkin-limfóma szövettani altípusai (WHO osztályozás)

Szövettani típus	Morfológiai jellemzők	Immunfenotípus	Találhatóság
Klasszikus
Noduláris szklerózis	Sűrű rostos szövet Hodgkin-csomók körül	CD15, CD30	67%
Vegyes sejt	Mérsékelt számú Reed-Sternberg sejt kevert infiltrátummal	CD30	25%
Nyirok túlsúly	Kevés Reed-Sternberg sejt, sok B-sejt, retikuláris szklerózis	CD30
Nyirokcsomó-csökkenés	Számos Reed-Sternberg sejt és intenzív fibrózis	CD30	Ritkán
Noduláris limfoid túlsúly típus
	Kevés neoplasztikus sejt (L&H-sejtek), sok kis B-sejt, noduláris jellemzők	CD30-EMA

[ 14 ], [ 15 ]

Hodgkin limfóma kezelése

Az IA, IIA, IB vagy IIB stádiumú betegek kezelését általában kemoterápiával kombinálva végzik sugárterápiával. Az ilyen terápia a betegek 80%-ánál gyógyuláshoz vezet. Azoknál a betegeknél, akiknél a fő tumortömeg a mediastinumban található, a kemoterápia időtartama hosszabb lehet, és a sugárterápia megkezdése előtt különböző kemoterápiás kezeléseket alkalmaznak.

A IIIA stádiumot általában kombinált kemoterápiával kezelik, az elsődleges elváltozás sugárterápiájával vagy anélkül. Az esetek 75-80%-ában gyógyulás érhető el.

A IIIB stádium polikemoterápiát igényel, néha sugárterápiával kombinálva. A sugárterápia önmagában nem vezet gyógyuláshoz. Az esetek 70-80%-ában felépülés érhető el.

Az IVA vagy IVB stádiumban az ABVD-kezelés [doxorubicin (Adriamycin), bleomicin, vinblasztin, dakarbazin] szerint polikemoterápiát alkalmaznak, amely a betegek 70-80%-ánál teljes remisszióhoz vezet, 50%-uknál 10-15 éves betegségmentes túlélést. A MOPP-kezelést [meklóretamin, vinkrisztin (Oncovin), prokarbazin, prednizolon] már nem alkalmazzák mellékhatásai, többek között a másodlagos vérszegénység miatt. A következő gyógyszerek is hatékonyak: nitrozoureák, ifoszfamid, ciszplatin vagy karboplatin, etopozid. Ígéretes gyógyszerkombináció a Stanford V, egy 12 hetes kemoterápiás kezelés. Azoknál a betegeknél, akiknél nem érik el a teljes remissziót, vagy akiknél a betegség 12 hónapon belül kiújul, rossz a prognózis. Relapszusos vagy refrakter betegségben szenvedő betegeknél, akik reagáltak a kemoterápiára, az autológ hematopoietikus őssejt-transzplantáció hatékony lehet.

A Hodgkin-kór terápiájának szövődményei

A MORR-szerű kezelési rendekkel végzett kemoterápia növeli a másodlagos leukémia kockázatát, amely általában 3 év után alakul ki. A kemoterápia és a sugárterápia növeli a rosszindulatú szilárd daganatok (pl. emlőrák, gyomor-bél traktusrák, tüdőrák, lágyrészszarkóma) kockázatát. A mediastinális besugárzás növeli a koszorúér-érelmeszesedés kockázatát. Az emlőrák kockázata a közeli nyirokcsomók sugárterápiájának befejezése után 7 évvel nő a nőknél.

Hodgkin-limfóma. A kezelés befejezése utáni kontrollvizsgálat

Fokozat	Program
Orvosi vizsgálat, teljes vérkép, vérlemezkeszám, ESR, vérkémia	Első 2 év - 3-4 hónap után, 3-5 év - 6 hónap után, > 5 év - 12 hónap után
Mellkasröntgen minden vizsgálatkor, ha mellkasi CT-vizsgálatot nem végeztek	Első 2 év - 3 hónap után, 3-5 év - 6 hónap után, > 5 év - 12 hónap után
Mellkasi szervek CT-vizsgálata	Az első 2 év – 6-8 hónap után, 3-5 év – 12 hónap után, > 5 év, ha röntgenfelvételen rendellenességet észlelnek
A hasüreg és a medencei szervek KG-ja	I. és II. szakasz: az első 5 évben évente, további szakaszok: az első 2 évben 6 havonta, 3-5 év között - évente
Pajzsmirigyhormon-szintek	Nyak besugárzása után 6 havonta
Éves mammográfia 7 évvel a kezelés után	30 év alatti betegeknél a rekeszizom feletti besugárzás esetén
Éves mammográfia 37 éves kortól kezdődően	30 év feletti betegek rekeszizom feletti besugárzására

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Hodgkin limfóma prognózisa

Hodgkin-limfóma esetén a betegség 5 évig tartó kiújulás hiánya gyógyulásnak tekinthető; az 5 év utáni kiújulás rendkívül ritka. A kemoterápia sugárterápiával vagy anélkül az újonnan diagnosztizált betegek több mint 75%-ánál lehetővé teszi a gyógyulást. A kezelés megválasztása meglehetősen összetett, és a betegség stádiumától függ.