Irinotecan

Az irinotekán citosztatikus és daganatellenes hatású. A gyógyszer specifikusan gátolja a topoizomeráz I aktivitását, főként a sejtciklus S-szakaszában hatva.

A gyógyszer a lipofil bomlástermék, az SN-38 (vízoldható típusú) prekurzora. Az SN-38 elem körülbelül 1000-szer erősebb, mint az irinotekán, és gátolja a rágcsálókban vagy emberekben tumorsejtvonalak által kiválasztott topoizomeráz I aktivitását. [ 1 ]

Jelzések Irinotecan

Áttétes vagy lokálisan előrehaladott végbél- ésvastagbélrák kezelésére alkalmazzák: kalcium-folináttal és fluorouracillal kombinálva olyan személyeknél, akik korábban nem részesültek kemoterápiában.

Monoterápiában írják fel azoknak, akiknél a standard daganatellenes kezelési eljárások után patológia progressziója lép fel.

Kiadási űrlap

A gyógyszerhatóanyag infúziós folyadék koncentrátum formájában (0,04, 0,1 és 0,3 g) szabadul fel - egy 2 ml-es üvegben. A csomagban 1 ilyen üveg található.

Gyógyszerhatástani

A gyógyszer részt vesz az anyagcsere-folyamatokban az aktív SN-38 metabolikus termék képződésével, amely erősebb, mint az irinotekán. Ezek a komponensek normalizálják a DNS és a topoizomeráz I közötti kapcsolatot, ezáltal megakadályozva a replikációt. Az irinotekán antikolinészteráz hatással rendelkezik.

Az in vitro citotoxicitási vizsgálatok kimutatták, hogy az SN-38 aktívabb, mint az irinotekán (2-2000-szer). Az SN-38 metabolit AUC-értéke az irinotekán AUC-értékének 2-8%-án belül van; a fehérjeszintézis (főként albuminnal) az SN-38 esetében 95%, szemben az irinotekán 30-68%-ával. Emiatt lehetetlen meghatározni az SN-38 elem pontos hozzájárulását a szisztémás gyógyszerexpozícióhoz. [ 2 ]

Mindkét komponens aktív lakton formában, valamint inaktív hidroxisavanion formájában is létezik. Mindkét forma savasságfüggő egyensúlyban létezik (a növekvő pH elősegíti a lakton képződését, míg az lúgos környezet a hidroxisavanion képződésének tényezőjévé válik). [ 3 ]

Farmakokinetikája

Intravénás adagolás esetén az irinotekán plazma eliminációs sebessége multiexponenciális; a terminális felezési idő 6-12 óra. Az SN-38 esetében a terminális felezési idő 10-20 óra.

0,05-0,35 g/m2 dózisok alkalmazása esetén az irinotekán AUC-értéke lineárisan növekszik; az SN-38 AUC-értéke nem növekszik arányosan a dózis növelésével. Az SN-38 komponens Cmax plazmaszintje gyakran a gyógyszer 1,5 órás infúziójának befejezése után 1 órán belül megfigyelhető.

A gyógyszer metabolizmusa főként a májban történik a karboxilészteráz enzim hatására, SN-38 képződése közben. Ez a metabolit ezután konjugációban vesz részt egy glükuronid képződésével, amely kevésbé aktív. Az SN-38 elem glükuronidjának aktivitási szintje az SN-38 értékek 1/50–1/100-a volt az in vitro citotoxicitási vizsgálatok során, két sejtvonalon.

A változatlan irinotekán vesén keresztüli kiválasztása 11-20%, az SN-38 esetében kevesebb, mint 1%, az SN-38 glükuronid esetében pedig 3%. A gyógyszer szisztémás epe- és vesén keresztüli kiválasztása 48 óra alatt 2 betegnél a beadást követően körülbelül 25% (0,1 g/m2), illetve 50% (0,3 g/m2) volt.

Az irinotekán kiválasztásának terminális szakaszában a Vd érték 110 l/m2. Az irinotekán teljes clearance értéke 13,3 l/óra/m2.

Adagolás és beadás

A gyógyszert intravénás infúzióban kell beadni, amely 0,5-1,5 órán át tart. A személyre szabott adagolás és kezelési rend kiválasztásához speciális szakirodalom szükséges.

Monoterápia esetén az irinotekán dózisa 0,125 g/m2, az első hónapban hetente 1,5 órás intravénás infúzióban, 2 hetes időközönként. 0,35 g/m2 dózis is alkalmazható 3 hetes időközönként, 60 perces intravénás infúzióban.

Kalcium-folináttal és fluorouracillal kombinált kemoterápiában a gyógyszer adagja heti alkalmazás esetén 0,125 g/m2. Hosszú távú, kéthetes időközönként egyszeri infúzió esetén az adag 0,18 g/m2.

• Gyermekeknek szóló jelentkezés

Nem alkalmazzák gyermekgyógyászatban (nincs információ a gyógyszer terápiás hatékonyságáról és biztonságosságáról ebben a kategóriában).

Terhesség Irinotecan alatt történő alkalmazás

Terhesség és szoptatás alatt tilos az Irinotecan szedése.

Ellenjavallatok

Az ellenjavallatok között:

• súlyos irinotekán-intolerancia;
• gyulladás a bélrendszerben, amely krónikus jellegű, vagy bélelzáródás;
• a csontvelőben zajló hematopoietikus folyamatok erős elnyomása;
• a szérum bilirubinszintje több mint háromszorosa a normálérték felső határának;
• a beteg egészségi állapota az ECOG-besorolás szerint >2;
• amarillozis elleni vakcinával együtt alkalmazható.

Mellékhatások Irinotecan

Fő mellékhatások:

• vérképző funkcióval kapcsolatos problémák: gyakran előfordul leukopénia, neutro- vagy trombocitopénia és vérszegénység. Ezenkívül beszámoltak vénákban és artériákban fellépő tromboembóliás szövődményekről (beleértve a miokardiális infarktust, trombózist (szintén artériásat), angina pectorist, miokardiális ischaemiát, tromboflebitist (szintén a lábak mélyvénás trombózisát) és stroke-ot; lehetségesek az agyban vagy a perifériás erekben fellépő keringési zavarok, tüdőembólia vagy a láb ereinek tromboembóliája, hirtelen halál, szívmegállás és érrendszeri rendellenességek is);
• Emésztőrendszeri betegségek: hasmenés, étvágytalanság, hányinger, csuklás, hasi fájdalom, nyálkahártya-gyulladás, hányás, székrekedés és kandidózis a gyomor-bél traktusban. Bélelzáródás, bélperforáció, pszeudomembranosus vastagbélgyulladás, gasztrointesztinális vérzés, fokozott lipáz- vagy amilázaktivitás ritkán fordult elő. A gyógyszer alkalmazása után 24 óránál később kialakuló (késleltetett) hasmenés a dózist korlátozó toxikus tünet.
• idegrendszeri rendellenességek: akaratlan izomgörcsök vagy rángatózás, aszténia, cefalgia, paresztézia, zavartság és járászavar;
• légzőrendszeri elváltozások: tüdőbe beszűrődések, nehézlégzés és orrfolyás;
• allergia jelei: epidermális tünetek, kiütések, anafilaktoid manifesztációk és alkalmanként anafilaxia jelentkezik;
• Egyéb: láz, helyi tünetek, hajhullás, átmeneti beszédzavar és kiszáradás. Ezenkívül előfordulhat az alkalikus foszfatáz, a transzamináz és a GGT szintjének, a kreatinin, a bilirubin és a szérum karbamid-nitrogén szintjének átmeneti emelkedése, fájdalom, szepszis, hiponatrémia, β-volémia, β-kalémia vagy β-magnesémia, szív- és érrendszeri diszfunkció, fogyás és ájulás. Mellkasi fájdalom, húgyúti fertőzések és tumorlízis szindróma is előfordulhat. Ritkán akut veseelégtelenség és veseműködési zavar, rossz véráramlás vagy hipotenzió léphet fel hányás vagy hasmenés miatt kiszáradást tapasztaló személyeknél, illetve szepszisben szenvedőknél.

Overdose

Túladagolás esetén hasmenés és neutropenia léphet fel.

Kórházi kezelés, tüneti kezelés és a létfontosságú szervrendszerek gondos monitorozása szükséges. A gyógyszernek nincs ellenszere.

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

Mivel a gyógyszer antikolinészteráz hatással rendelkezik, szuxametóniumsókkal együtt alkalmazva a neuromuszkuláris blokád meghosszabbodhat; nem depolarizáló izomrelaxánsokkal kombinálva antagonista hatás alakulhat ki a neuromuszkuláris blokáddal szemben.

Sugárterápiával és mieloszuppresszánsokkal kombinálva történő alkalmazás fokozza a csontvelőre gyakorolt toxikus hatást (thrombocytopenia, leukopénia).

A gyógyszer GCS-sel (például dexametazonnal) való kombinálása növeli a hiperglikémia (különösen cukorbetegeknél vagy alacsony glükóztoleranciájú embereknél) és a limfopénia valószínűségét.

A vízhajtókkal történő együttes alkalmazás fokozza a hányás és hasmenés okozta kiszáradást. A hashajtók irinotekánnal történő együttes alkalmazása növelheti a hasmenés súlyosságát és gyakoriságát.

A proklorperazinnal kombinálva történő alkalmazás növeli az akathisia tünetei kialakulásának kockázatát.

A gyógyszer és a Hypericum perforatumot tartalmazó növényi anyagok, valamint a CYP3A izoenzimet indukáló görcsgátlók (például fenobarbitál, karbamazepin vagy fenitoin) kombinációja az aktív SN-38 bomlástermék plazmaszintjének csökkenését okozza.

A gyógyszer és aktív metabolitja, az SN-38 a CYP3A4 és az UDP-GT1A1 izoenzimek segítségével vesz részt az anyagcsere-folyamatokban. A CYP3A4 vagy UDP-GT1A1 izoenzim hatását lassító anyagokat tartalmazó gyógyszerek bevezetése a hatóanyag és az SN-38 bomlástermék teljes expozíciójának növekedését okozhatja. Ezt a pontot figyelembe kell venni az ilyen gyógyszerek kombinációjának alkalmazásakor.

Az atazanavirral, ketokonazollal, valamint a CYP3A és UGT1A1 izoenzimeket gátló gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás az SN-38 bomlástermék plazmaszintjének emelkedéséhez vezethet.

A gyógyszert tilos más gyógyszerekkel keverni ugyanabban a palackban.

Gyengeített vagy élő kórokozókat tartalmazó vakcina alkalmazása rákellenes gyógyszerekkel (beleértve az irinotekánt is) kezelt személyeknél súlyos vagy halálos fertőzéseket okozhat. Az élő vakcinákat kerülni kell az irinotekánt szedő személyeknél. Inaktivált vagy elölt vakcinák adhatók be, de a rájuk adott immunválasz gyengülhet.

A gyógyszer és a bevacizumab kombinációja a toxikus hatások kölcsönös fokozódásához vezethet.

Tárolási feltételek

Az irinotekánt legfeljebb 25°C-on kell tárolni. 15-25°C-on a gyógyszer legfeljebb 24 órán át, 5%-os dextrózzal hígítva 2-8°C-on pedig 48 órán át tárolható.

Szavatossági idő

Az irinotekán a terápiás anyag eladásának dátumától számított 24 hónapig használható.