Letromara

A Letromara egy daganatellenes gyógyszer; nem szteroid letrozolt tartalmaz, amely lassítja az aromatáz aktivitását (lassítja az ösztrogén bioszintézis folyamatait).

Amikor a tumorszövetek az ösztrogének mennyiségétől függően növekednek, az aktivitásukkal járó stimuláló hatás megszüntetése előfeltétele a tumornövekedés elnyomásának. A posztmenopauzában az ösztrogének képződése főként az aromatáz enzim segítségével alakul ki, amely a mellékvesék által szintetizált androgéneket (elsősorban a tesztoszteront androsztendionnal) ösztradiollá és ösztronnal alakítja. Emiatt az aromatáz enzim specifikus gátlása lehetővé teszi az ösztrogénbioszintézis elnyomását a tumorban és a perifériás szövetekben. [ 1 ]

Jelzések Letromara

A következő helyzetekben használják:

• hormonpozitív invazív emlőrák (korai stádium) adjuváns kezelése posztmenopauzában (szintén a fent leírt betegség kiterjesztett adjuváns kezelésére olyan nőknél, akik 5 évig standard adjuváns tamoxifen-kezelésben részesültek);
• első vonalbeli kezelés hormonfüggő emlőrák (elterjedt természetű) esetén a posztmenopauzában;
• terápia széles körben elterjedt emlőrák típusokban posztmenopauzában (természetes vagy mesterségesen indukált), a betegség relapszusa vagy progressziója esetén (antiösztrogének előzetes alkalmazásával);
• neoadjuváns kezelés posztmenopauzában hormonpozitív, HER-2-negatív emlőrák esetén – olyan esetekben, amikor a kemoterápia nem alkalmas, és sürgősségi műtétre nincs szükség.

Kiadási űrlap

A gyógyszer tabletta formájában kapható - 10 darab egy sejtlemezen belül. A dobozban - 3 ilyen lemez.

Gyógyszerhatástani

A letrozol gátolja az aromatáz hatását a kompetitív szintézis során az enzim egy alegységével, a P450 hemoprotein hemjével; ennek eredményeként az ösztrogén bioszintézis minden szövetben gyengül.

Egészséges posztmenopauzális nőknél a letrozol egyszeri 0,1, 0,5 vagy 2,5 mg-os dózisa 75-78%-kal, illetve 78%-kal csökkenti a szérum ösztron- és ösztradiolszintjét (a kiindulási értékekhez képest). A maximális csökkenés 48-78 óra elteltével figyelhető meg. [ 2 ]

A posztmenopauzában előforduló emlőrák egy gyakori formájában a letrozol napi 0,1-0,5 mg-os adagolása az ösztron és az ösztradiol, valamint az ösztron-szulfát szintjét a vérplazmában a kezdeti értékek 75-95%-ával csökkenti. A 0,5+ mg-os dózisok bevezetése gyakran olyan ösztron és az ösztron-szulfát értékekhez vezet, amelyek a hormonok kimutatására használt módszer érzékenységi határának alsó határa alatt vannak. Ez arra utal, hogy ilyen dózisok alkalmazása esetén az ösztrogénkötés intenzívebb elnyomása figyelhető meg. Az ösztrogén-elnyomás a terápia során minden, a gyógyszert alkalmazó nőnél fennmarad.

Farmakokinetikája

Abszorpció.

A letrozol teljes mértékben felszívódik a gyomor-bél traktusban, nagy sebességgel (átlagos biohasznosulás 99,9%). Az étel kismértékben csökkenti a felszívódási sebességet (a letrozol vérszintjének (Tmax) eléréséhez szükséges átlagos idő éhgyomorra történő bevétel esetén 60 perc, étkezés közbeni bevétel esetén pedig 120 perc). Az anyag átlagos vér Cmax értéke éhgyomorra történő bevétel után 129±20,3 nmol/l, étkezés közbeni bevétel után pedig 98,7±18,6 nmol/l. Ugyanakkor a gyógyszer felszívódásának mértéke nem változik.

A felszívódási sebesség kismértékű eltéréseit klinikailag nem tekintik jelentősnek, így a letrozol étkezéstől függetlenül bevehető.

Elosztási folyamatok.

A letrozol fehérjeszintézise körülbelül 60%-os (főként albuminnal (55%)). A vörösvértestekben lévő anyag szintje a plazmaszint körülbelül 80%-a.

2,5 mg 14C-izotóppal jelölt letrozol beadásakor a vérplazma radioaktivitásának körülbelül 82%-a a változatlan hatóanyagnak köszönhető. Emiatt az anyag metabolikus elemeinek szisztémás hatása meglehetősen gyenge.

A gyógyszer széles körben és gyorsan eloszlik a szövetekben. A becsült eloszlási térfogat egyensúlyi koncentrációk mellett körülbelül 1,87±0,47 l/kg.

Anyagcsere-folyamatok és kiválasztás.

A letrozol jelentős része részt vesz az anyagcsere-folyamatokban egy nem gyógyászati karbinol metabolikus elem képződésével - ez az elimináció fő mechanizmusa.

A gyógyszer metabolikus clearance-e 2,1 l/óra, ami alacsonyabb, mint az intrahepatikus keringésé (kb. 90 l/óra). Megjegyzendő, hogy a hatóanyag metabolikus komponenssé alakítása a P450 hemoprotein CYP3A4 és CYP2A6 izoenzimjeinek segítségével valósul meg. Kis mennyiségű más, még nem meghatározott metabolikus elem képződése, valamint a változatlan anyag széklettel és vizelettel történő kiválasztása csekély hatással van a Letromara teljes eliminációjára.

A vérplazmából várható terminális felezési idő körülbelül 2-4 nap. A gyógyszer napi 2,5 mg-os adagolása esetén az egyensúlyi állapot értékei 0,5-1,5 hónap alatt alakulnak ki (körülbelül hétszer magasabbak, mint a hasonló adag egyszeri adagolásakor megfigyelt szint). Ebben az esetben az egyensúlyi állapot mutatója 1,5-2-szer magasabb, mint azok az egyensúlyi állapot értékek, amelyeket a gyógyszer egyetlen adagjának adagolása után megfigyelt értékek alapján számítottak ki. Ebből arra lehet következtetni, hogy az anyag napi 2,5 mg-os adagolása esetén farmakokinetikai paraméterei kissé nemlineárissá válnak. Tekintettel arra, hogy a gyógyszer egyensúlyi állapota a terápia során hosszú ideig fennmarad, feltételezhető, hogy a letrozol nem halmozódik fel.

Linearitás/nemlinearitás indikátorok.

A letrozol farmakokinetikai tulajdonságai megfelelnek az egyszeri, legfeljebb 10 mg-os orális dózis (0,01-30 mg-os adagokban), valamint a legfeljebb 1,0 mg-os napi dózisok (0,1-5 mg-os tartományban) utáni tulajdonságoknak.

Egyszeri 30 mg-os dózis orális adagolása az AUC enyhe, de arányos növekedését eredményezte. A napi 2,5 és 5 mg-os dózisok az AUC körülbelül 3,8-szoros, illetve 12-szeres növekedését eredményezték (szemben a napi 1,0 mg-os dózis 2,5-szeres, illetve 5-szörös növekedésével).

Ez arra enged következtetni, hogy a javasolt napi 2,5 mg-os adag határérték lehet, amelynél az aránytalanság megállapítható; azonban napi 5 mg-os adag alkalmazása esetén az aránytalanság jobban észrevehetővé válik. Az adagolási aránytalanság valószínűleg az anyagcsere-kiválasztási folyamatok telítődésével jár.

Az egyensúlyi értékek 1-2 hónap elteltével figyelhetők meg a vizsgált adagolási rendek bármelyikének alkalmazása esetén (napi 0,1-5,0 mg tartományban).

Adagolás és beadás

A gyógyszert napi 2,5 mg-os adagban kell bevenni. Adjuváns (és kiterjesztett) kezelés esetén a terápiás ciklusnak 5 évig, vagy a patológia kiújulásáig kell tartania. Áttétes betegeknél a kezelést addig folytatják, amíg a betegség progressziójának tünetei észrevehetően kifejeződnek. Adjuváns terápia esetén a szekvenciális kezelési rend alkalmazásának lehetőségeit is mérlegelni kell (letrozol 2 éves alkalmazása, majd 3 éves tamoxifen-használatra való áttérés).

Neoadjuváns terápia során a gyógyszert 4-8 hónapig adják a daganat méretének optimális csökkentése érdekében. Ha a kezelésre adott válasz gyenge, a Letromara-kezelést abba kell hagyni, és tervezett műtétet kell végezni, vagy a beteggel meg kell beszélni a további terápia lehetőségeit.

Alkalmazása vese-/májműködési zavarban szenvedő nőknél.

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban vagy vesekárosodásban (percenként 10 ml-nél nagyobb kreatinin-clearance) szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása.

A gyógyszer alkalmazásának tapasztalata percenként <10 ml-es kreatinin-koncentrációjú vagy súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknél nagyon korlátozott. Az ilyen betegek állapotát a terápia során szorosan ellenőrizni kell.

A gyógyszert szájon át kell bevenni, függetlenül az étkezéstől, mivel nem változtatja meg a gyógyszer felszívódásának mértékét.

A kihagyott adagot azonnal be kell venni, amint eszébe jut. Ha azonban ez röviddel az új adag bevétele előtt történt (például 2-3 órával), az előző adagot ki kell hagyni, és az újat az előírt adagolás szerint kell bevenni. Tilos dupla adagot bevenni, mert a napi 2,5 mg-ot meghaladó adag bevezetése esetén a teljes expozíció arányos normájának túllépését figyelték meg.

• Gyermekeknek szóló jelentkezés

A gyógyszert gyermekgyógyászatban nem írják fel, mivel nincsenek információk a hatékonyságáról és terápiás biztonságosságáról ebben a korcsoportban. A rendelkezésre álló információk a használatról nagyon korlátozottak, ezért lehetetlen az adagolási adagok kiválasztása.

Terhesség Letromara alatt történő alkalmazás

Perimenopauzában lévő vagy fogamzóképes korú betegek.

A letrozol csak olyan nőknél alkalmazható, akiknél megbízhatóan diagnosztizálták a posztmenopauzát. Terhesség alatt letrozolt alkalmaztak, és beszámoltak spontán vetélésről vagy újszülöttkori veleszületett rendellenességekről.

A letrozollal történő petefészekműködés reaktivációjára vonatkozó információk alapján, még a kezelés megkezdésekor már igazolt posztmenopauzában lévő betegeknél is, az orvosnak szükség esetén megbízható fogamzásgátlást kell javasolnia a betegnek.

Terhesség.

Figyelembe véve a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatos tapasztalatokat, amelyek egyéni esetekben veleszületett rendellenességek (átmeneti alakú külső nemi szervek, valamint az ajak összenövése) megjelenését mutatják, kijelenthető, hogy a gyógyszer terhesség alatt történő alkalmazása veleszületett rendellenességekhez vezethet. Állatkísérletek kimutatták reproduktív toxicitását. Ezért a gyógyszert terhes nőknek nem írják fel.

Szoptatási időszak.

Nincs információ arról, hogy a letrozol és metabolikus összetevői kiválasztódnak-e az anyatejbe, ezért a gyermekre gyakorolt kockázatot nem lehet kizárni. E tekintetben a Letromar nem alkalmazható szoptatás alatt.

Ellenjavallatok

Fő ellenjavallatok:

• súlyos túlérzékenység a gyógyszer hatóanyagával vagy más összetevőivel szemben;
• az endokrin állapot, amely megfelel a premenopauzális időszaknak;
• fogamzóképes korú betegek.

Mellékhatások Letromara

Mellékhatások a következők:

• Inváziók és fertőzések: húgyúti elváltozások;
• rosszindulatú vagy jóindulatú, valamint ismeretlen típusú daganatok (beleértve a polipokat és cisztákat): fájdalom a daganat területén1;
• vér- és nyirokrendszeri problémák: leukopénia;
• immunrendszeri rendellenességek: anafilaxiás reakciók;
• táplálkozási rendszer és anyagcsere-folyamatok zavarai: étvágytalanság, hiperkoleszterinémia és fokozott étvágy;
• mentális egészségügyi problémák: szorongás (ideges érzéssel együtt), depresszió és ingerlékenység;
• az NS-hez kapcsolódó megnyilvánulások: álmosság, stroke, fejfájás, memóriavesztés és ízérzési zavarok, valamint szédülés, álmatlanság, dysesthesia (beleértve a paresztéziával járó hypoesthesia-t) és carpalis alagút szindróma;
• látáskárosodás: irritáció a szem környékén, szürkehályog és homályos látás;
• Szívbetegségek: tachycardia, palpitáció1 és miokardiális ischaemia esetei (beleértve az angina súlyosbodását vagy kialakulását, ischaemiát és miokardiális infarktust, valamint a műtétet igénylő anginát);
• érrendszeri elváltozások: tüdőembólia, hőhullámok, tromboflebitis (a mély és felületes vénákat is érinti), megnövekedett vérnyomás, agyi érrendszeri infarktus és trombózis az artériákban;
• mellkasi, légzőszervi és mediastinális jellegű problémák: köhögés vagy nehézlégzés;
• gyomor-bélrendszeri diszfunkció: hasi fájdalom, xerostomia, hányinger, székrekedés, szájgyulladás1, hányás, hasmenés és emésztési zavar1;
• hepatobiliáris funkció zavarai: hepatitisz és megnövekedett májenzimszint;
• a bőr alatti szövetek és az epidermisz elváltozásai: viszketés, alopecia, TEN, hyperhidrosis, urticaria, epidermális szárazság, kiütés (szintén makulopapuláris, erythematózus, hólyagos és pikkelysömörös), Quincke ödéma és erythema multiforme;
• a kötőszövetek és a mozgásszervi struktúra működésével kapcsolatos problémák: csontritkulás, izomfájdalom, ízületi gyulladás vagy ízületi fájdalom, csonttörések vagy fájdalom a csontok területén1 és szűkületet okozó szalaggyulladás;
• vese- és húgyúti diszfunkció: fokozott vizelési gyakoriság;
• az emlőmirigyekkel és a reproduktív aktivitással kapcsolatos tünetek: hüvelyi folyás vagy vérzés és hüvelyszárazság, valamint fájdalom az emlőmirigyekben;
• szisztémás rendellenességek: perifériás vagy generalizált ödéma, szomjúság, fokozott fáradtság (ez magában foglalja a rossz közérzetet és az aszténiát), szárazság a nyálkahártyákban és megnövekedett hőmérséklet;
• teszteredmények: súlygyarapodás vagy -csökkenés.

1kizárólag áttétes elváltozások terápiája esetén.

Overdose

Vannak elszigetelt adatok a Letromara-val történő mérgezés kialakulásáról.

Túladagolás esetén nincs specifikus kezelési rend. Tüneti és támogató intézkedéseket kell alkalmazni.

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

A gyógyszer metabolizmusát részben a CYP2A6 és a CYP3A4 közvetíti. Ezért a letrozol teljes kiválasztását befolyásolhatják azok a gyógyszerek, amelyek hatással vannak a fenti enzimekre. Úgy tűnik, hogy a letrozol metabolizmusa alacsony affinitással rendelkezik a CYP3A4 iránt, mivel ez az enzim nem telítődik a vérplazmában megfigyelt letrozolszint 150-szeresénél magasabb értékeknél tipikus klinikai kép esetén.

A tamoxifen, valamint más antiösztrogén hatású anyagok vagy ösztrogént tartalmazó gyógyszerek képesek semlegesíteni a letrozol terápiás aktivitását. Ugyanakkor megállapították, hogy a gyógyszer tamoxifennel való kombinálásakor az előbbi plazmaindexei jelentősen csökkennek. A letrozol tamoxifennel, ösztrogénekkel vagy más ösztrogén antagonistákkal való együttes alkalmazását el kell utasítani.

Olyan gyógyszerek, amelyek növelhetik a letrozol szérumszintjét.

A CYP3A4 és a CYP2A6 együttes hatását gátló szerek gyengíthetik a letrozol metabolizmusát, ami növeli a plazmaértékeit. Az említett enzimeket erősen gátló gyógyszerekkel (a CYP3A4-et erősen gátló anyagok közé tartozik az itrakonazol és a ritonavir, valamint a ketokonazol, a telitromicin, a vorikonazol és a klaritromicin; a CYP2A6-ra ható elemek közé tartozik a metoxszalen) együtt alkalmazva növelhető a Letromar expozíciója. Ezért az ezeket a gyógyszereket szedő nőknek fokozott óvatossággal kell alkalmazniuk azokat.

Olyan gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a letrozol szérumszintjét.

A CYP3A4 hatását indukáló anyagok fokozhatják a gyógyszerek anyagcsere-folyamatait, ami a letrozol plazmaszintjének csökkenéséhez vezet. A CYP3A4 hatását stimuláló gyógyszerekkel (beleértve a karbamazepint fenitoinnal, fenobarbitállal és orbáncfűvel) történő egyidejű alkalmazás a letrozol expozíciójának csökkenését okozhatja. Emiatt az erős CYP3A4 komponens induktorokat szedő személyeknek nagyon óvatosnak kell lenniük a Letromarával való kombinálás során. Nincsenek adatok arról, hogy mely gyógyszerek indukálják a CYP2A6 aktivitását.

A gyógyszer 2,5 mg-os dózisának tamoxifennel (napi egyszeri 20 mg) történő együttes alkalmazása a plazma letrozolszintjének átlagosan 38%-os csökkenését okozta.

Az emlőrák második vonalbeli kezelésével végzett vizsgálatok klinikai adatai azt mutatják, hogy a letrozol gyógyszerhatásai és a mellékhatások előfordulása nem fokozódott, amikor a gyógyszert közvetlenül tamoxifen után alkalmazták. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa még nem tisztázott.

Olyan anyagok, amelyek szisztémás és szérumszintjét a letrozol expozíció megváltoztathatja.

In vitro a gyógyszer gátolja a hemoprotein P450 izoenzimeket – a CYP2A6 elemeit, valamint a CYP2C19-et (mérsékelten), de ennek a reakciónak a klinikai jelentősége nem ismert. A gyógyszert nagyon óvatosan kell kombinálni olyan anyagokkal, amelyek kiválasztása a CYP2C19 aktivitásától függ, és amelyeknek szintén szűk a hatóanyag-spektrumuk (beleértve a klopidogrélt és a fenitoint).

Tárolási feltételek

A Letromarát kisgyermekek elől elzárva kell tárolni. A hőmérsékleti értékek 25°C-on belül legyenek.

Szavatossági idő

A Letromara a terápiás anyag eladásának dátumától számított 4 évig használható.

Analógok

A gyógyszer analógjai a Letero, a Femara az Araletommal, a Letrozol a Lesroy-val, a Letrotera az Etrusillal és a Letoraip.