Mi váltja ki az Icenko-Cushing-kórt?

Az Itsenko-Cushing-kór okait még nem állapították meg. Nőknél az Itsenko-Cushing-kór leggyakrabban szülés után jelentkezik. Mindkét nem betegeinek kórtörténetében fejsérülések, agyrázkódás, koponyasérülések, encephalitis, arachnoiditis és egyéb központi idegrendszeri elváltozások szerepelnek.

Az Itsenko-Cushing-kór patogenetikai alapja az ACTH-szekréció szabályozási mechanizmusának megváltozása. A CRH és ACTH szekrécióját gátló hatásért felelős dopamin aktivitás csökkenése és a szerotonerg rendszer tónusának növekedése miatt a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese rendszer szabályozási mechanizmusa és a CRH-ACTH-kortizol szekréció napi ritmusa felborul; a „visszacsatolás” elve az ACTH és a kortizol szintjének egyidejű emelkedésével megszűnik; a stresszre adott reakció eltűnik - a kortizolszint emelkedése az inzulin hipoglikémia hatására.

A legtöbb esetben agyalapi mirigy adenomákat észlelnek. A betegek 10%-ánál makroadenomák találhatók, míg a többieknél mikroadenomák találhatók, amelyeket a sella turcica hagyományos röntgenvizsgálata nem mutat ki, és csak komputertomográfiával diagnosztizálhatók sebészeti diagnosztikai adenomektómia során (kis számú betegnél nem találnak daganatot, de az agyalapi mirigy bazofil sejtjeinek hiperpláziáját észlelik szövettani vizsgálat során).

Az Itsenko-Cushing-kórban eltávolított agyalapi mirigy adenomák tumorsejtjei pozitív immuncitokémiai reakciót adnak ACTH-ra, béta-lipotropinra, béta-endorfinra, alfa-MSH-ra és met-enkefalinra.

Jelenleg nem bizonyított meggyőzően, hogy az Itsenko-Cushing-kórban előforduló agyalapi mirigy daganatok elsődleges agyalapi mirigy-elváltozások, vagy kialakulásuk a központi idegrendszer feletti részeinek rendellenességével jár. Az adenomák központi eredetének valószínűségét nemcsak az ACTH és a kortizol, hanem a szomatotrop hormon és a prolaktin szekréciós ritmusának zavara, az exogén kortikoszteroidokkal szembeni rezisztencia, valamint a III. és IV. stádium hiánya a lassú alvási fázisban jelzi; ezzel szemben - az ACTH és a kortizol napi szekréciójának helyreállítása az agyalapi mirigy daganatának eltávolítása után jelentős számú betegnél. A legtöbb ACTH-t termelő adenoma az agyalapi mirigy elülső lebenyében (60%), a többi a hátsó és középső részében lokalizálódik.

Az Itsenko-Cushing-kór patogenezise az agyalapi mirigy fokozott ACTH-szekrécióján, valamint a mellékvesekéreg kortizol-, kortikoszteron-, aldoszteron- és androgének felszabadulásán alapul. A krónikus, hosszú távú kortizolémia a hiperkorticizmus tünetegyüttesének - Itsenko-Cushing-kórnak - kialakulásához vezet.

A betegség során a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese kapcsolat zavarai más hipofízis tropikus hormonjainak szekréciójának változásaival kombinálódnak. A szomatotrop hormon szekréciója jelentősen csökken, a gonadotropinok és a TSH szintje csökken, a prolaktin szintje pedig emelkedik.

Az izomszövet sorvadása és a vörös csíkok megjelenése a has és a comb bőrén a fehérje-anyagcsere zavarával jár. Az atrófiás folyamatok a harántcsíkolt izmokat érintik, és különösen a felső és alsó végtagok izmaiban észrevehetők. Az izomszövet vizsgálatakor a mitokondriumok súlyos károsodását észlelik.

A Cushing-kórra jellemző bőrpír, márványozottság, elvékonyodása és szárazsága összefüggésben áll mind a policitémiával, mind a fokozott katabolizmus és a csökkent kollagénszintézis okozta bőrsorvadással, ami kapilláris átlátszósághoz vezet. A bőr elvékonyodása és a gyors zsírlerakódás striák (striák) megjelenéséhez vezet. Ezek a betegek 77%-ánál fordulnak elő, és általában más tünetekkel korábban vagy azokkal egyidejűleg jelentkeznek, és nagyon jellemzőek erre a betegségre. Hiányuk nem zárja ki a Cushing-kórt.

A fő kortikoszteroid, a kortizol feleslegének hatása a szervezetben az, hogy az enzimrendszerek felborulásával felgyorsulnak az aminosavak disszimilációs és dezaminációs folyamatai. Ezen folyamatok eredménye a fehérjék lebontásának sebességének növekedése és szintézisük lassulása. A fehérje-anyagcsere zavara a nitrogén vizelettel történő kiválasztásának növekedéséhez és az albuminszint csökkenéséhez vezet.

A betegség jellegzetes tünete az izomgyengeség, amelyet az izmok disztrófiás változásai és a hipokalémia magyaráz. A hipokalémiás alkalózis a glükokortikoidok elektrolit-anyagcserére gyakorolt hatásával jár. A hormonok elősegítik a nátrium-retenciót a szervezetben, ami a káliumsók kiválasztásához vezet. A plazma, az eritrociták, az izomszövet és a szívizom káliumtartalma jelentősen csökken.

Az Itsenko-Cushing-kórban az artériás magas vérnyomás patogenezise összetett és kevéssé ismert. Kétségtelen szerepet játszanak az érrendszeri tónus szabályozásának központi mechanizmusainak zavarai. Fontos a kifejezett mineralokortikoid aktivitású glükokortikoidok, különösen a kortikoszteron és az aldoszteron hiperszekréciója is. A renin-angiotenzin rendszer diszfunkciója tartós magas vérnyomás kialakulásához vezet. A kortizol hosszú távú hiperprodukciója a renin tartalmának növekedéséhez vezet, amely részt vesz az angiotenzin I képződésében és a vérnyomás növekedését okozza. Az izomsejtek káliumvesztése az érrendszeri reaktivitás változását és az érrendszeri tónus növekedését okozza. A katekolaminok és biogén aminok, különösen a szerotonin hatásának glükokortikoidok általi fokozása szintén szerepet játszik a magas vérnyomás patogenezisében.

Az Itsenko-Cushing-kórban a csontritkulás patogenezisében nagy jelentőséggel bír a glükokortikoidok katabolikus hatása a csontszövetre. Maga a csontszövet tömege, valamint a benne lévő szerves anyagok és komponenseinek (kollagén és mukopoliszacharidok) tartalma csökken, az alkalikus foszfatáz aktivitása csökken. A tömeg megőrzése és a fehérjemátrix szerkezetének felbomlása miatt csökken a csontszövet kalciummegkötő képessége. A csontritkulás kialakulásában jelentős szerepet játszik a kalcium felszívódásának csökkenése a gyomor-bél traktusban, ami a kalciferol hidroxilációs folyamatainak gátlásával jár. A csont fehérjekomponenseinek pusztulása és a másodlagos demineralizáció csontritkuláshoz vezet. A nagy mennyiségű kalcium kiválasztása a vesék által nephrocalcinosist, vesekőképződést, másodlagos pyelonephritist és veseelégtelenséget okoz. Az Itsenko-Cushing-kórban a szénhidrát-anyagcsere zavarai a hasnyálmirigy alfa-, béta- és B-sejtjeinek funkcióinak növekedésével járnak. A szteroid cukorbetegség patogenezisében nagy jelentőséggel bír a relatív inzulinhiány, az inzulinrezisztencia és az elleninsuláris hormonok szintjének emelkedése.

Az Itsenko-Cushing-kór patológiai anatómiája

Itsenko-Cushing-kór esetén a károsodás gyakran a hipotalamusz paraventrikuláris és supraoptikus magjaiban lokalizálódik, és a kortikotropok diffúz vagy fokális hiperpláziájához és/vagy hiperfunkciójukhoz vezet, amit a sejtek és organellumaik hipertrófiája bizonyít. Az esetek több mint 50%-ában ez ACTH-termelő sejtekből mikroadenomák kialakulásához vezet, amelyek félig autonóm működésűek. Ezek közül néhány primer hipofízis adenoma. A betegek 5-15%-ánál az adenomák bazofil-sejtesek, és az elülső lebeny kis, magányos daganatait képviselik, specifikus, 250-700 nm átmérőjű neuroszekréciós granulumokkal, amelyek a sejtmembrán mentén helyezkednek el, és mikrofilamentumok kötegei a sejtmag körül. Az adenomák többsége vegyes sejtes (bazofilekből és kromofóbokból), ritkábban kromofób-sejtes. A tumor kromofóbok nyilvánvalóan az agyalapi mirigy középső lebenyének bazofiljeinek egy változata, amely az ACTH képződésére specializálódott. Egyes kortikotropinomái a középső lebeny daganatai. Gyakran többszörösek és idegszövetet tartalmaznak. A daganatot körülvevő elülső lebeny szövetében a bazofilek hialinizációja figyelhető meg, ami bármilyen eredetű kortikoszteroidok feleslegére jellemző. A paraadenomás szövet egyes sejtjei degeneratív elváltozásokat mutatnak, a stroma gyakran fibrotikus. A kortikotropinomák agresszív növekedésű malignus változatai is előfordulhatnak.

Az ACTH hiperprodukciója a mellékvese szövetének tömegének növekedését és a sejtek funkcionális aktivitásának fokozódását okozza számuk növekedése (hiperplázia) és hipertrófia miatt. Ezek a jelenségek a legkifejezettebbek az ektopikus ACTH szindrómában. Gyermekeknél a mellékvese sejtek fokozott funkcionális aktivitásának jelei dominálnak, 30 év felettieknél a szerv hiperpláziája és hipertrófiája. A sebészeti kezelés II. stádiumában eltávolított mellékvesék mindig nagyobbak, mint az I. stádiumban eltávolítottak. A mellékvese tömege nem függ a betegek életkorától vagy a korábban eltávolított tömegétől. Mikroszkóposan a fascikuláris zóna és kisebb mértékben a retikuláris zóna megvastagodása jellemzi őket. A glomeruláris zóna változásai változatosak: az atrófiától a fokális hiperplasztikusig. A betegek 30%-ánál a hiperplázia diffúz-noduláris. A csomók főként a fascikuláris zónában képződnek, gyakran átnőnek a mellékvese tokján, és gomba alakú kinövéseket képeznek a felszínen. Funkcionális aktivitásuk összehasonlítható az egész kéreg aktivitásával. 40 év feletti embereknél alacsony funkcionális aktivitású pszeudotubuláris szerkezetű csomók képződnek, amelyek sejtjei lipidekkel túlteltek. A betegek 1/3-ánál diffúz-noduláris hiperplázia is kialakul a járulékos mellékvese szövetében.

Az Itsenko-Cushing-kór pubertás-juvenilis, gyakran familiáris formájában, a mellékvesekéreg pigmentált multinoduláris dysplasiájával, az utóbbiak normál méretűek és tömegűek. Könnyen azonosíthatók a metszeti felületen található számos sötétbarna színű göbös zárvány jelenlétéről; mikroszkóposan számos göbös képződmény jellemzi őket, amelyeket egy atrófiás kéreg vesz körül, és amelyeket nagy sejtek alkotnak hipertrófiás, gyakran polimorf magokkal, a citoplazma oxifil, barna pigmentet tartalmaz. Az utóbbiak szokatlanul magas funkcionális aktivitással rendelkeznek. A göbök sztrómáját limfoid elemek és zsírsejtek infiltrálják.

Az Itsenko-Cushing-kórban jelentkező menstruációs és reproduktív zavarokat a méhnyálkahártya korai kezdetű, de visszafordítható sorvadása okozza, amely a funkcionális réteg elvékonyodásával, a mirigyek számának csökkenésével és a megmaradtak cisztás degenerációjával jár. A petefészkekben később jelentkeznek változások, amelyek a tüszőapparátus elhalása, a megmaradt tüszők érésének zavarai, az intersticiális szövet sorvadása, a hilussejtek eltűnése és a petefészek-hálózat elemeinek csökkenése miatt sorvadásos változásokká redukálódnak.

A funkcionális aktivitás csökkenésével járó atrófiás változások más endokrin mirigyekben is kialakulnak: herékben, mellékpajzsmirigyekben stb.