Örökletes nephritis (Alport-szindróma) gyermekekben

Örökletes vesegyulladás (Alport-szindróma) - genetikailag meghatározott, nem-immun öröklött glomerulopathia mutató hematuria (néha proteinuria), a progresszív csökkenése vesefunkció krónikus veseelégtelenségben fejlesztési gyakran társul szenzorineurális süketség és a felület.

A betegséget először 1902-ben írta le az LGGuthrie, aki több generációban megfigyelt egy családot, melynek hematuria figyelhető meg. 1915-ben ugyanazon AFHurst család tagjai írják le az uremia kialakulását. 1927-ben az Alport elsősorban süketséggel azonosította a hematuria több rokonát, a múlt század 50-es évében ilyen betegségben a szemkárosodást írta le. 1972-ben, örökletes hematuria-ban szenvedő betegeknél morfológiailag vizsgálták a vese szöveteket, Hinglais et al. A glomeruláris bazális membránok egyenetlen terjeszkedését és delaminációját mutatta ki. 1985-ben azonosították az örökletes nephritis genetikai alapját - a IV. Típusú kollagén génjének mutációját (Fiengold et al., 1985).

A betegség genetikai jellegének vizsgálata lehetővé tette annak megállapítását, hogy az örökletes nephritis (halláskárosodással vagy anélkül) fenotípusos megnyilvánulásaiban mutatkozó különbségek a mutáns gén expressziójának mértéke miatt következnek. Így jelenleg minden klinikai változat egy betegség megnyilvánulása, és az "örökletes nephritis" kifejezés az "Alport-szindróma" kifejezéssel azonos. 

Epidemiológiai vizsgálatok szerint az örökletes nefritisz gyakorisága 100 000 gyermekenként történik.

[1], [2], [3], [4], [5],

Alport-szindróma okai

A betegség genetikai alapja a IV típusú kollagénlánc a-5 génjének mutációja. Ez a típusú univerzális bazális vese membránok, cochlearis készülék, lencse kapszula, retina és a szaruhártya, hogy bemutatott vizsgálatok alkalmazásával monoklonális antitestek ellen, a kollagén-frakció. Nemrégiben jelezik annak lehetőségét, hogy DNS-próbákat használjanak az örökletes nephritis prenatális diagnózisához.

Hangsúlyozzák a család minden tagja tesztelését DNS-próbák segítségével a mutáns gén hordozóinak azonosítására, ami nagy jelentőséggel bír a családok orvosi genetikai tanácsadásában. Azonban a családok legfeljebb 20% -ánál nincs vesebetegségben szenvedő rokon, ami a kóros génben előforduló spontán mutációk magas előfordulására utal. A családokban öröklődő nephritisben szenvedő betegek többsége vesebetegséggel, halláskárosodással és látássérült betegekkel küzd. Amelyek egy vagy több ősöket élnek, mivel a hozzátartozók házassága megnöveli annak valószínűségét, hogy ugyanazokat a géneket kapja mindkét szülőtől. Az autoszomális domináns és autoszomális recesszív és domináns, az átviteli útvonal X kromoszómájához kapcsolódik.

A gyermekek nagyobb valószínűséggel különböztetik meg az örökletes nephritis három variánsait: az Alport-szindrómát, örökletes nephritist halláscsökkenés nélkül és a családi jóindulatú hematuria.

Alport-szindróma - örökletes nephritis halláskárosodással. Az alap a vesék glomerulusainak alapmembránja kollagén szerkezetének, a fül és a szem struktúrájának együttes hibája. A klasszikus Alport-szindróma génje az X kromoszóma hosszú karjának 21-22 q-es helyén található. A legtöbb esetben az X kromoszómához kapcsolódó domináns típus örökölte. Ebben a tekintetben a férfiaknál az Alport-szindróma nehezebb, mivel a nőkben a mutáns génfunkciót kompenzálja a második, ép kromoszóma egészséges allélja.

Az örökletes nephritis genetikai alapja a IV típusú kollagén alfa láncának génje. Köztudott, mint hat-láncok IV típusú kollagén G: A5 és A6 gének láncok (Sol4A5 és Sol4A5) található a hosszú karján az X kromoszóma 21-22q zónában; a3- és a4-láncok (Co4A3 és Co4A4) génjei - a 2. Kromoszómán; a1- és a2-láncok (Co4A1 és Co4A2) génjei - a 13. Kromoszómán.

A legtöbb esetben (80-85%) az X-hez kapcsolódó betegség öröklődése a Co4A5 gén károsodásához kapcsolódik a deléció, pontmutációk vagy splicing rendellenességek következtében. Jelenleg több mint 200 mutáció van a Kol4A5 génből, amely felelős az a5-láncú kollagén IV szintézisének megsértéséért. Az ilyen típusú öröklésben a betegség mindkét nemben gyermekeknél jelentkezik, de a fiúknál nehezebb.

Gén mutációja lokuszok és Sol4A3 Sol4A4 szintéziséért felelős A3 és A4 - IV típusú kollagén láncokat autoszomális öröklött. Kutatások szerint az örökletes nephritis, az autosomális recesszív betegek 16% -ában az autoszomális domináns típusú öröklést figyeltek meg - a betegek 6% -ánál. A Co4A3 és a Co4A4 génjeinek körülbelül 10 mutációja van.

A mutációk eredménye a IV-es típusú kollagén összeszerelési folyamatainak megsértése, ami a szerkezet megszakadásához vezet. A IV típusú kollagén a glomeruláris bazális membrán, a cochlearis készülék és a szemlencse egyik fő összetevője, amelynek kórtörténetét az örökletes nephritis klinikájában tárják fel.

A IV típusú kollagén, része a glomeruláris alapmembrán, lényegében két lánc a1 (IV) és egy a2-lánc (IV), és szintén tartalmaz a3, a4, a5 lánc. Leggyakrabban, amikor az X-kromoszómához kötött öröklődés Sol4A5 mutációt kíséri hiánya a3, A4, A6 A5 láncok típusú kollagén IV a szerkezet, és a szám a O1 és a2 láncok a glomeruláris alapmembrán növekszik. A jelenség mechanizmusa nem világos, feltételezhető, hogy az ok az mRNS poszttranszkripciós változása.

Hiánya a3, a4, és a5 láncok a szerkezet a IV típusú kollagén membrán a glomerulusok eredmények a elvékonyodása, és törékeny a korai szakaszában Alport-szindróma megmutatkozó klinikailag legfontosabb hematuria (néha vérvizelés vagy fehérjevizelés csak proteinuria), halláscsökkenés és lenticonus. További a betegség progresszióját vezet megvastagodása, és zavar a bazális membrán permeabilitását a késői szakaszában a betegség, a növekedés ezekben típusú kollagént V. és a VI, nyilvánul meg a növekedés a proteinuria és csökkent vesefunkció.

Az örökletes nephritis alapját képező mutáció természete nagymértékben meghatározza fenotípusos megnyilvánulását. Ha X-kromoszóma deléciók egyidejű mutáció és Sol4A6 Sol4A5 felelős gének szintéziséhez A5 és A6 láncait a IV típusú kollagén, kombinálva Alport-szindróma leiomyomatosis nyelőcsőben és a nemi szervek. A vizsgálatok szerint a Sol4A5 génmutációk társított deléciós jelöli nagy súlyossága a kóros folyamat, kombinációja és a vese lézió extrarenális manifesztációk és a korai fejlődés a krónikus veseelégtelenség, összehasonlítva stochechnoy mutáció ennek a génnek.

Morfológiailag az elektronmikroszkópia a glomeruláris bazális membránok (különösen a lamina densa) elvékonyodását és delaminációját mutatja, valamint az elektronikusan sűrű granulák jelenlétét. A glomerulus elváltozása nem azonos lehet ugyanabban a betegben, a mezangiumtól a glomeruloszklerózisig terjedő minimális fokális elváltozásig. A glomerulitis az Alport-szindrómában mindig immunvilági, ami megkülönbözteti a glomerulonephritistől. Jellemző a tubuláris atrófia, a lymphohistiocyte infiltráció kialakulása, a "habsejtek" jelenléte a lipidek - lipofagák befogadásával. A betegség progressziójával kimutatható a bazális glomeruli membránok megvastagodása és jelentős csökkenése.

Az immunrendszer állapotának bizonyos változásait feltárják. Az örökletes nephritisben szenvedő betegeknél megfigyelhető az IgA szintjének csökkenése és az IgM koncentrációjának növelése a vérben, az IgG szintje emelkedhet a betegség kialakulásának korai szakaszában és a késői késleltetés csökkenésében. Talán az IgM és a G koncentrációjának emelkedése egyfajta kompenzációs válasz az IgA hiányára válaszul.

A T-limfocita rendszer funkcionális aktivitása csökken; Ez jelentős szelektív redukciójával a B-limfociták, szintéziséért felelős lg A, törött fagocita immunitást linket, elsősorban bontása a folyamatok kemotaxis és intracelluláris emésztést neutrofilek

Abban a vizsgálatban, a vese biopszia betegeknél Alport-szindróma elektronmikroszkóppal, ultrastrukturális megfigyelt változások glomeruláris alapmembrán: elvékonyodása, és hasítás minták megsértése glomeruláris alapmembránok a változás a vastagsága, valamint egyenetlen felületeket. Az örökletes nephritis korai szakaszában a hiba meghatározza a glomeruláris bazális membránok ritkaságát és törékenységét.

A glomeruláris membránok vékonyodása kedvezőbb jel, és gyakoribb a lányoknál. Az örökletes nephritisben egy állandóbb elektronmikroszkópos jellemző az alapmembrán hasítása, és a pusztulásának súlyossága korrelál a folyamat súlyosságával.

Az Alport-szindróma tünetei a gyermekekben

Az Alport-szindróma első tüneteit az izolált húgyúti szindróma formájában gyakrabban észlelik az élet első három évében. A legtöbb esetben a betegséget véletlenül észlelik. A húgyúti szindrómát a gyermek megelőző vizsgálata során tárják fel, mielőtt belépnek a gyermekek intézményébe, vagy az ARVI során. Abban az esetben, ha a patológiát a vizeletben az ARVI okozza. Az örökletes vesegyulladásban, a megszerzett glomerulonephritisszel ellentétben, nincs látens periódus.

A betegség kezdeti szakaszában a gyermek jóléte kevéssé szenved, a jellegzetes jellemzője a húgyúti szindróma tartós és tartós. Az egyik legfontosabb jel a hematuria különböző mértékű, az esetek 100% -ában megfigyelhető. A hematuria fokának növekedését a légúti fertőzések, a fizikai erőfeszítések vagy a megelőző védőoltások utáni vagy azt követő időszak alatt észlelték. A proteinuria a legtöbb esetben nem haladja meg az 1 g / nap értéket, a betegség megjelenése instabillá válhat, mivel a folyamat előrehaladtával a proteinuria növekszik. Időnként a vizelet üledéke leukocyturia lehet, amelynek túlnyomó része a limfociták, ami összefüggésbe hozható az interstitiális változásokkal.

Később a vesék részleges funkcióinak megsértése, a páciens általános állapotának romlása: mérgezés, izomgyengeség, artériás hipotónia, gyakran halláskárosodás (különösen fiúknál), néha károsodott látás. A mérgezés balzsamként, fáradtságként, fejfájásként jelentkezik. A betegség kezdeti szakaszában a halláscsökkenést a legtöbb esetben csak az audiográfiával lehet kimutatni. Az Alport-szindróma hallásvesztése különböző gyermekkori időszakokban előfordulhat, de leggyakrabban a halláskárosodást 6-10 éves korban diagnosztizálják. A gyermekek hallásvesztése magas frekvencián kezdődik, jelentős mértékben érte el a levegőt és a csontvezetést, és átjut a hangvezetőből a hangvételű süketségbe. A hallásvesztés a betegség egyik első tünete lehet, és megelőzheti a húgyúti szindrómát.

Az esetek 20% -ában az Alport-szindrómában szenvedő betegek szem körüli változásokat mutatnak. A leggyakrabban észlelt anomália lencse: sferofokiya, lenticonus elöl, hátul vagy vegyes, különböző szürkehályog. Az Alport-szindrómában szenvedő családokban a myopia jelentős előfordulási gyakorisággal rendelkezik. Számos kutató folyamatosan ezekben a családokban ünneplik kétoldalú perimakulyarnye változik fényes fehéres vagy sárgás granulátumok a sárgatest. Ezt a tünetet állandó tünetnek tartják, amely magas diagnosztikai értékkel bír az Alport-szindrómában. C. S. Chugh et al. (1993) a szemészeti vizsgálat feltárta Alport szindrómában szenvedő betegek csökkent látásélesség 66,7% -ában, a határidős lenticonus - 37,8%, a foltok a retina - 22,2% -ban, a szürkehályog - 20%, keratoconus - 6 , 7%.

Néhány örökletes nephritisben szenvedő gyermeknél, különösen a veseelégtelenség kialakulásában, a fizikai fejlődés jelentős késése észlelhető. Mivel a veseelégtelenség progressziója magas vérnyomást idéz elő. A gyermekeknél gyakoribb a serdülőkorban és idősebb korcsoportokban.

Jellegzetes a különböző (több mint 5-7) kötőszöveti dysembryogenezis stigmával rendelkező örökletes nephritisben szenvedő betegek jelenléte. Között a kötőszövet megbélyegzés betegeknél a leggyakoribb szem hypertelorizmust, nagy szájpad, malocclusion, rendellenes alakja a fül, a görbület a kisujja a kezén „sandalevidnaya rés” a lábát. Örökletes vesegyulladás jellemzi egységesség dizembriogeneza stigma a családon belül, valamint a nagyfrekvenciás azok eloszlása probandok rokonok, amelyen keresztül a betegséget.

A korai szakaszában a betegség feltárt izolált csökkenését részleges veseműködés: szállítás a aminosavak, elektrolitok, koncentráció funkciók savképzés, további változások funkcionális állapotát mind a proximális és disztális nefron, és a karakter a kombinált részleges rendellenességek. A glomeruláris szűrés csökkenése később, gyakrabban a serdülőkorban jelentkezik. Ahogy az örökletes nephritis fejlődik, vérszegénység alakul ki.

Így, az örökletes vesegyulladás jellemezve stádium a betegség: első latens fázisban vagy rejtett klinikai tüneteket nyilvánul meg minimális változások hólyag szindróma, majd bekövetkezik fokozatos dekompenzálódott folyamatot egy csökkentett vesefunkció, a szemmel látható klinikai tünetekkel (intoxikáció, gyengeség, fejlődési késések, anemizatsiya). A klinikai tünetek általában a gyulladásos reakció rétegződésétől függetlenül jelentkeznek.

Az örökletes nephritis különböző korszakokban nyilvánulhat meg, ami a gén hatásától függ, amely bizonyos ideig egy elnyomott állapotban van.

Besorolás

Az örökletes nephritis három változata létezik

• I variáns - a hematuria, a halláskárosodás és a szemkárosodás klinikailag megnyilvánul a nephritis által. A nephritis folyamata progresszív a CRF kialakulásával. Az öröklés típusa domináns, az X kromoszómához kapcsolódik. Morfológiai szempontból a bazális membrán szerkezetének, annak elvékonyodásának és hasadásának zavarai vannak.
• II variáns - klinikai megnyilvánulása a hemuriuria nephritisével hallásvesztés nélkül. A nephritis folyamata progresszív a krónikus veseelégtelenség kialakulásával. Az öröklés típusa domináns, az X kromoszómához kapcsolódik. Morfológiai szempontból a glomeruláris kapillárisok (különösen a laminadensa) alapmembránjának elvékonyodása megmutatkozik.
• III opció - jóindulatú családi hematuria. A tanfolyam kedvező, a krónikus veseelégtelenség nem alakul ki. Az öröklés típusa az autosomális domináns vagy autoszomális recesszív. Az autoszomális recesszív típusú öröklésben a nőknél a betegség súlyosabb következményei vannak.

[6], [7], [8], [9], [10]

Alport-szindróma diagnosztizálása

A következő kritériumokat javasolják:

1. legalább két, nephropathiában szenvedő beteg családjában való jelenlét;
2. hematuria, mint a nefropátia vezető tünete a probandban;
3. a család legalább egy tagja hallásvesztéssel rendelkezik;
4. krónikus veseelégtelenség kialakulása egy relatív és egyebekben.

A diagnózis a különböző örökletes és veleszületett betegségek fontos helyet tartozik az integrált megközelítés az ellenőrzés és mindenek felett figyel a kapott adatok előkészítése a gyermek családfáját. Diagnózis szindróma Alport tekinthető érvényesnek, azokban az esetekben, amikor a beteg 4-ből 3 tipikus jellemzői: a jelenléte a családban vérvizelés és krónikus veseelégtelenség, a jelenléte a beteg szenzorineurális halláscsökkenés, patológiák kimutatási elektronmikroszkópos jellemzése biopsziás jelek hasítási glomeruláris bazális membránon változás vastagsága és egyenetlen kontúrok.

A beteg vizsgálatának tartalmaznia kell a klinikai genetikai vizsgálati módszereket; a betegség anamnézisének irányított vizsgálata; a beteg általános vizsgálata, figyelembe véve a diagnosztikai kritériumokat. A kompenzációs szakasz patológia lehet fogni csak összpontosítva, mint szindrómák, mint amelyek a családi kórtörténet, alacsony vérnyomás, több bibe dizembriogeneza változik hólyag szindróma. Dekompenzált estrarenalnyh tüneteket okozhat, mint a súlyos mérgezés, gyengeség, visszamaradt fizikai fejlődés anemizatsiya megnyilvánul és amplifikálására egy fokozatos csökkenés a veseműködés. A vesefunkció csökkenésével járó legtöbb beteg esetében megfigyelhető a sav- és aminogenezis funkciójának csökkenése; a betegek 50% -ánál észleltek jelentős csökkenést a vesék kiválasztó funkciójában; a vizelet optikai sűrűségének ingadozásainak korlátozása; a szűrés ritmusának megsértése, majd a glomeruláris szűrés csökkenése. Stage krónikus veseelégtelenség diagnózisa a jelenléte a betegek 3-6 hónap vagy több emelkedett karbamid szérum (több, mint 0,35 g / l), csökkent mértékű glomeruláris filtrációs legfeljebb 25% a normális.

Differenciáldiagnosztikája örökletes vesegyulladás kell végezni elsősorban a szerzett forma hematuric glomerulonephritis. Szerzett egyre akut glomerulonephritis kezdve 2-3 hetes perióduson után a korábbi fertőzés, extrarenális jellemzői, beleértve a magas vérnyomást és az első napon (örökletes vesegyulladás, megfordítva, hipotenzió), lecsökkent glomeruláris filtrációs sebesség a betegség megjelenésekor, nem sérti a részleges tubuláris funkciót, míg a ugyanúgy, mint az öröklötteknél. Szerzett glomerulonephritis történik súlyosabb vérvizelés és a proteinuria, fokozott ESR. Diagnosztikai érték jellemző változások a glomeruláris alapmembrán, jellegzetes örökletes nephritis.

Differenciál diagnózis anyagcserezavar nephropathia végzett krónikus veseelégtelenségben a családban azonosított klinikailag monotype vesebetegség, és a tartományban lehet nefropátia pyelonephritis a urolithiasis. A gyermekek gyakran panaszkodnak a hasi fájdalomról, és időnként a vizelés, a vizelet üledék - oxalát.

Ha azt gyanítja, hogy örökletes nephritis beteget kell küldeni, hogy tisztázza a diagnózist egy speciális nephrológiai osztályon.

[11], [12]

Alport-szindróma kezelése

A rezsimben korlátozzák a nagy fizikai erőfeszítést, maradjanak a friss levegőn. Az étrend kiváló minőségű, elegendő mennyiségű kiváló minőségű fehérjékkel, zsírokkal és szénhidrátokkal, figyelembe véve a vesék működését. Nagyon fontos a fertőzés krónikus fókuszainak azonosítása és rehabilitációja. A gyógyszerek közül az ATP, a karboxiláz, a piridoxin (legfeljebb 50 mg / nap), a karnitin-kloridot használják. A tanfolyamokat évente 2-3 alkalommal tartják. Amikor a hematuria előírt phytotherapy - csalán, csalán, szeder hamu, szőlő.

A külföldi és hazai szakirodalomban a prednizolonnal és a citosztatikumok alkalmazásával kapcsolatban jelentek meg. Azonban a hatás nehéz megítélni.

A krónikus veseelégtelenségben hemodialízis és veseátültetés alkalmazható.

Az örökletes nephritis specifikus (hatékony patogenetikai) terápiájára nincs mód. Minden orvosi intézkedés célja a veseműködés csökkentésének megakadályozása és lelassítása.

Az étrendnek kiegyensúlyozottnak és nagy kalóriatartalmúnak kell lennie, figyelembe véve a vesék funkcionális állapotát. A funkcionális állapot megsértése nélkül a táplálkozásban a gyermeknek elegendő mennyiségű fehérje, zsír és szénhidrát kell, hogy legyen. A veseelégtelenség jeleinek jelenlétében korlátozni kell a fehérje mennyiségét, a kalcium és a foszfor szénhidrátját, ami késlelteti a krónikus veseelégtelenség kialakulását.

A fizikai stresszt korlátozni kell, a gyermekeket javasolják, hogy tartózkodjanak a sportolástól.

Kerülje a fertőzött betegekkel való érintkezést, csökkentse az akut légúti fertőzések kialakulásának kockázatát. Szükség van a krónikus fertőzés gócainak fertőtlenítésére. Az örökletes vesefunkcióval rendelkező gyermekek megelőző vakcinázása nem végezhető, a vakcinázás csak epidemiológiai indikációk alapján lehetséges.

Az örökletes nephritisben a hormonális és immunszuppresszív terápia hatástalan. Bizonyos pozitív hatások (a proteinuria csökkenése és a betegség progressziójának lelassulása) jelei vannak a ciklosporin A és az ACE-gátlók hosszú távú alkalmazásával kapcsolatban.

Azoknál a betegeknél, akik az anyagcserét javító gyógyszereket használnak:

• piridoxin - 2-3 mg / kg / nap 3 osztott adagban 4 hétig;
• kokarboxiláz - 50 mg intramuszkulárisan minden második napon, csak 10-15 injekció;
• ATP - 1 ml intramuszkulárisan minden második napon, 10-15 injekció;
• A-vitamin - 1000 U / év / nap 1 befogadás 2 hétig;
• E-vitamin - 1 mg / kg / nap 1 adagban 2 hétig.

Az ilyen terápia javítja a betegek általános állapotát, csökkenti a tubuláris diszfunkciót, és évente 3 alkalommal adják be.

Immunomodulátorként hetente 2-3 alkalommal levamiszolt (2 mg / kg / nap) alkalmazhatunk 3-4 napos dózisok között.

A kutatók számára a hyperbarikus oxigenizáció pozitív hatást gyakorol a hematuria és a veseelégtelenség súlyosságára.

Az örökletes nephritis kezelésének leghatékonyabb módja a megfelelő időben történő veseátültetés. Amikor ez nem figyelhető meg a transzplantációs relapszus, egy kis százalékát (körülbelül 5%) lehet nephritis fejlődés átültetett vese, társított antigének a glomeruláris alapmembrán.

Ígéretes terület a prenatális diagnózis és a genetikai mérnöki terápia. Az állatokkal végzett kísérletek nagymértékben hatásosnak bizonyulnak olyan normál gének transzferálásáért, amelyek felelősek a IV típusú kollagén láncok szintéziséért a vese szövetekig, majd a normál kollagén szerkezetek szintézisét észleljük.

Kilátás

Az örökletes nephritis prognózisa mindig súlyos.

Az örökletes nefritisz áramlásának prognosztikusan kedvezőtlen kritériumai a következők:

• férfi nem;
• a krónikus veseelégtelenség korai fejlődése a családtagokban;
• proteinuria (több mint 1 g / nap);
• a glomeruláris bazális membránok megvastagodása mikroszkópos vizsgálat szerint;
• a hallóideg neuritise;
• deléciót a Co4A5 génben.

A jóindulatú családi hematuria prognózisa kedvezőbb.

[13], [14], [15], [16]