Többszörös endokrin tumor szindróma

A „többszörös endokrin tumor szindróma” (MES) kifejezés olyan betegségeket foglal magában, amelyekben neuroektodermális eredetű tumorokat (adenómákat vagy rákos megbetegedéseket) és/vagy hiperpláziát (diffúz, noduláris) mutatnak ki kettőnél több endokrin szervben.

Okoz a multiplex endokrin tumor szindróma.

A többszörös endokrin tumor szindrómák legtöbb esetben olyan családokban fordulnak elő, ahol bizonyos gének autoszomális domináns expressziója tapasztalható, ezért ezeket familiáris többszörös endokrin tumor szindrómáknak (FMETS) is nevezik.

Az első felvetést számos endokrin szerv érintettségéről a szindrómában H. Erdheim vetette fel 1904-ben. Leírt egy agyalapi mirigy adenomával és mellékpajzsmirigy-hyperpláziával rendelkező beteget. Később az endokrin mirigydaganatok különböző kombinációit írták le.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Tünetek a multiplex endokrin tumor szindróma.

Jelenleg az SSMEO 3 fő típusa létezik: I, IIa és IIb, III.

A többszörös endokrin tumor szindróma fő klinikai tünetei

I (Wermer-szindróma)	II.		III.
	IIa (Sipple-szindróma)	IIb
A mellékpajzsmirigyek daganatai (magányos, ritkán többszörös) vagy az összes mirigy hiperpláziája Szigetestdaganatok (inzulinóma, glukagonóma, gasztrinóma, VIPóma stb.) Daganatok (szomatotropinóma, prolaktinóma, kortikotropinóma stb.)	Medulláris pajzsmirigyrák Feokromocitóma Hyperparathyreosis (az esetek 50%-a)	Medulláris pajzsmirigyrák Feokromocitóma Hyperparathyreosis (ritka) A nyálkahártyák neuromái Izom- és csontrendszeri patológia Neuropátia	Hiperparatireózis Feokromocitóma A nyombél karcinoidja

I. típusú többszörös endokrin tumor szindróma

Ez a betegségcsoport elsősorban a familiáris hiperparatireózisban szenvedő betegeket foglalja magában. Ezt a szindrómát az összes mellékpajzsmirigy hiperpláziája jellemzi, amely hasnyálmirigy- és/vagy agyalapi mirigy-daganattal kombinálódik, amely túlzott mennyiségű gasztrint, inzulint, glukagont, VIP-et, PRL-t, STH-t és ACTH-t választhat ki, ami a megfelelő klinikai tünetek kialakulását okozza. Többszörös lipómák és karcinómák kombinálódhatnak az I. típusú többszörös endokrin tumorok szindrómájával. A hiperparatireózis a legkifejezettebb endokrinopátia az I. típusú többszörös endokrin tumorok szindrómájában, és a betegek több mint 95%-ánál megfigyelhető. Kevésbé gyakoriak a gasztrinómák (37%) és a prolaktinomák (23%). Még ritkábban, az esetek 5%-ában fordul elő inzulinóma, szomatotropinóma, ACTH-termelő agyalapi mirigy-daganat, VIPómák, karcinoidok stb.

Az I. típusú többszörös endokrin tumor szindrómában a hiperparatireózis egyik jellemzője a mellékpajzsmirigyek kezdeti reszekciója utáni gyors kiújulás. A hiperparatireózis leggyakrabban a szindróma első megnyilvánulása. A mellékpajzsmirigyek hiperpláziájának kimutatása betegeknél szűrés oka lehet más neuroendokrin rendellenességek (az endokrin hasnyálmirigy és az agyalapi mirigy patológiájának kimutatása) azonosítása érdekében. Ebben a szindrómában a hiperparatireózis önmagában ritkán jelentkezik 15 éves kor előtt. A mellékpajzsmirigyek hiperpláziája humorális eredetű, mivel az utóbbi években kimutatták, hogy ezeknek a betegeknek a plazmája in vitro a mellékpajzsmirigysejtek növekedését stimuláló faktort tartalmaz. Azt is megállapították, hogy mitogén aktivitása átlagosan 2500%-kal magasabb, mint az egészséges emberek plazmájáé, és sokszor magasabb, mint a szórványosan csak hiperparatireózisban szenvedő betegeké. Megállapították, hogy ez a faktor összefügg a fibroblaszt növekedés fő okaival, és nyilvánvalóan szerepet játszik a mellékpajzsmirigyek hámsejtjeinek hiperpláziájában, és esetleg a hasnyálmirigyben és az agyalapi mirigyben lévő daganatok kialakulásában is.

Az I. típusú többszörös endokrin tumor szindrómában a hasnyálmirigy patológiája a Langerhans-szigetek neuroendokrin sejtjeinek és azok duktális prekurzorainak multifokális proliferációjából áll. Az esetek körülbelül%-ában a kóros folyamatban főként az inzulin-hiperprodukcióval és hipoglikémia kialakulásával járó béta-sejtek vesznek részt. Az inzulinok többszörösek lehetnek, és nemcsak inzulint, hanem glukagont, szomatosztatint, hasnyálmirigy-polipeptidet (II) stb. is választanak ki. Amikor a Langerhans-szigetek más neuroendokrin sejtjei is részt vesznek a kóros folyamatban, a klinikai tünetek változatosak, és a neoplasztikus sejtek által termelt eutópikus vagy ektopikus hormon típusától függenek. Gasztrinfelesleg esetén gyomorfekély alakul ki (Zollinger-Ellison szindróma), VIP-felesleg esetén vizes hasmenés (Werner-Morrison szindróma), glukagonfelesleg esetén pedig glukagonóma szindróma. Ismertek olyan esetek, amikor ezek a tumorok ektopikusan STH-RH-t képeztek, ami az akromegália klinikai képének kialakulásához vezetett. Ilyen betegeknél az STH-RH teszt negatív: a beadott STH-RH vagy analógja nem befolyásolja az STH szintjét a vérben, ami egy megbízható differenciáldiagnosztikai kritérium, amely lehetővé teszi az STH-RH ektopikus képződésének megkülönböztetését.

Az agyalapi mirigy károsodása (hiperplasztikus elváltozások vagy adenomák) az I. típusú többszörös endokrin tumor szindrómában szenvedő betegek 1/3-ánál alakul ki. Ebben az esetben az agyalapi mirigy elégtelenségének klinikai tünetei vagy a különféle agyalapi mirigy hormonok feleslege által okozott szindrómák is előfordulhatnak.

Az I. típusú többszörös endokrin tumor szindrómában szenvedő családok azonosítása érdekében a családtagok éves szűrését végzik, amely magában foglalja a szérum kalcium- és mellékpajzsmirigyhormon-szintjének meghatározását a vérben a mellékpajzsmirigy-károsodás korai felismerése érdekében. A hasnyálmirigy-szigetek károsodásának korai diagnosztizálásához gasztrin és más hasnyálmirigyhormonok vérben történő radioimmunoassay vizsgálatát kell végezni. Az adenohipofízis károsodásának korai felismerése érdekében célszerű meghatározni a PRL és más agyalapi mirigy hormonok szintjét, valamint a törökvérű hüvely röntgenvizsgálatát.

Többszörös endokrin tumor szindróma IIa típus

Jellemzője a medulláris pajzsmirigyrák, a feokromocitóma, valamint a mellékpajzsmirigyek hiperpláziája vagy daganatai jelenléte a betegeknél. A medulláris pajzsmirigyrák és a feokromocitóma kombinációját először Sipple (1961) írta le részletesen, ezért a többszörös endokrin tumor szindróma ezen változatát Sipple-szindrómának nevezik. Szintén autoszomális domináns módon öröklődik, magas penetranciával, de változó expresszióval. A IIa és IIb típusú többszörös endokrin tumor szindróma legtöbb esetben a mutáció a 20-as kromoszóma rövid karjának deléciójára redukálódik.

A hyperparathyreosis a betegek jelentős részében (az esetek körülbelül 50%-ában) fordul elő, és gyakran a betegség első klinikai tünete. A mellékpajzsmirigyek hiperpláziáját néha még a diszfunkció klinikai tüneteinek hiányában is észlelik, például a medulláris pajzsmirigyrák műtéte során. Az ilyen betegeknél a súlyos hiperkalcémia ritka, és az I. típusú többszörös endokrin tumor szindrómához hasonlóan vesekövek képződésével jár.

C-sejtes eredetű medulláris pajzsmirigyrák, melyet gyakran C-sejtes hiperplázia kísér vagy előz meg. Ez a daganat amiloidot és különféle polipeptideket termel. Ritkábban ezek a daganatok szerotonint választanak ki, ami karcinoid szindróma, ACTH kialakulását okozza Itsenko-Cushing szindróma kialakulásával. A daganat által kiválasztott VIP okozta hasmenés a medulláris pajzsmirigyrákos betegek 32%-ánál fordul elő. A medulláris pajzsmirigyrákok rosszindulatúak, többnyire kétoldali daganatok (ellentétben a sporadikus esetekkel), gyakran áttétet adnak a nyaki és mediastinális nyirokcsomókba, a tüdőbe és a májba. Tipikus tumormarkerek a kalcitonin és a hisztamináz. A betegek vérében magas kalcitonin-, karcinoembrionális antigén- (CEA), hisztamináz- stb. szintet határoznak meg.

A medulláris pajzsmirigyrák diagnosztizálásához a vér kalciumszintjét alapállapotban, valamint pentagastrinnal és intravénás kalcium-adagolással végzett vizsgálatok körülményei között határozzák meg. Ezek a vegyületek serkentik a kalcitonin felszabadulását, és lehetővé teszik a C-sejtes hiperplázia és az MTC diagnosztizálását. A leginformatívabb vizsgálat a pentagastrinnal végzett vizsgálat (0,5 mcg/kg mennyiségben 5-10 ml fiziológiás oldatban), amelyet 60 másodpercig intravénásan adnak be. A vizsgálathoz a vérvétel a vizsgálat előtt, az injekció beadásának megkezdése után 2., 5., 10., 15., 20. és 30. percben történik.

Kalciumfeltöltés: kalcium-klorid 50 ml normál sóoldatban, 3 mg/ttkg végső koncentrációig, lassú intravénás injekcióval, 10 perc alatt. Vért vesznek az injekció beadása előtt, végén, valamint 5, 10 és 20 perc elteltével a kalcitoninszint meghatározása érdekében. A medulláris pajzsmirigyrák általában hideg csomóként vagy elváltozásként jelenik meg a vizsgálaton. A feokromocitómákhoz hasonlóan a medulláris pajzsmirigyrákok is néha ¹³¹ 1-metiljód-benzilguanidint vehetnek fel, ami egyrészt a katekolaminok termelésére való képességükre utal, másrészt arra utal, hogy ez a gyógyszer diagnosztikai és terápiás célokra alkalmazható a medulláris pajzsmirigyrák ilyen változataiban. A medulláris pajzsmirigyrákos betegek kezelése sebészeti. Teljes pajzsmirigy-eltávolítás és a regionális nyirokcsomók eltávolítása javasolt.

A IIa típusú többszörös endokrin tumor szindrómában előforduló feokromocitómák gyakran (a betegek 70%-ánál) többszörösek és kétoldaliak. Még egyoldali daganatok esetén is gyakran előfordul a szemközti mellékvese velősejtjeinek hiperpláziája, ami viszont a daganat vagy daganatok forrása. A feokromocitómákat a II-es típusú többszörös endokrin tumor szindrómában szenvedő családokban az esetek körülbelül 50%-ában, a medulláris pajzsmirigyrákban szenvedő családokban pedig 40%-ában észlelik. A feokromocitómák főként adrenalint választanak ki, ellentétben a sporadikus esetekkel, amelyekben a daganat által termelt fő hormon a noradrenalin. A kétoldali mellékvese feokromocitómák kombinálódhatnak a Zuckerkandl-szerv paragangliómájával. A IIa típusú többszörös endokrin tumor szindrómában előforduló feokromocitómák jelentős része jóindulatú. Klinikai tüneteik nagymértékben változatosak, és a legtöbb esetben nem teszik lehetővé gyors diagnózisukat. A betegek többségénél nem jelentkeznek klasszikus rohamok hipertóniás krízissel kombinálva. Sokan panaszkodnak gyors fáradtságra, tachycardia rohamokra és izzadásra. Diagnosztikai célokra általánosan elfogadott módszereket alkalmaznak a vérben és a vizeletben lévő katekolaminok szintjének meghatározására az adrenalin/noradrenalin arány mérésével, valamint provokációs teszteket a katekolaminok felszabadulásának gátlásával (klonidin) és stimulálásával (hisztamin és pentolamin). A súlyos szövődmények elkerülése érdekében azonban ez utóbbiakat nem széles körben alkalmazzák. Ezenkívül a klonidin korlátozottan alkalmazható a feokromocitómák kimutatására II-es típusú többszörös endokrin tumor szindrómában, mivel ezek a tumorok – a sporadikus esetekkel ellentétben – túlnyomórészt adrenalint termelnek, nem pedig noradrenalint, amelynek szekrécióját elsősorban a klonidin gátolja. Egy egyszerű, nem invazív terheléses tesztet is alkalmaznak, amely bármilyen korú és fizikai állapotú betegnél alkalmazható. A tesztet elektromos kerékpár-ergométeren végzett szubmaximális terheléssel végzik, amelyet fokozatosan növelnek, amíg a beteg kellemetlen érzést és enyhe fáradtságot nem tapasztal. Ekkor mérik a pulzusszámot, a vérnyomást és az EKG-t. A vizsgálathoz a vérvétel a vizsgálat megkezdése előtt, könnyű reggeli után, vénás katéteren keresztül, 30 perc pihenés után, és közvetlenül a munka befejezése után, hanyatt fekve történik. A feokromocitómában szenvedő betegeknél az adrenalinszint emelkedése statisztikailag szignifikánsan magasabb, mint a feokromocitóma nélküli egyéneknél. Ugyanez igaz az adrenalin- dopamin arányra is. A komputertomográfia lehetővé teszi az 1 cm-nél nagyobb átmérőjű feokromocitómák kimutatását, ^{a 131} 1-metiljód-benzilguanidin pedig a feokromocitóma áttéteinek meghatározását. A kezelés sebészeti, általában kétoldali mellékvese-eltávolítás.

A II-es típusú többszörös endokrin tumor szindróma szűrése három összetevőből áll: anamnézis (részletes élettörténet 2-3 generáción keresztül), a beteg vizsgálata, beleértve a pajzsmirigydaganatok, a kromaffin szövet stb. jelenlétének jeleinek azonosítását; a szindróma különböző változatainak megnyilvánulásai; a beteg és közvetlen hozzátartozóinak laboratóriumi vizsgálata.

Többszörös endokrin tumor szindróma IIb típus

Klinikai tüneteit tekintve a szindróma hasonló a IIa típusú többszörös endokrin tumor szindrómához, de genetikailag eltér attól. Fiatalabb egyéneknél jelentkezik, a mellékpajzsmirigyek ritkán érintettek. A betegek általában normokalcémiával és normális immunreaktív parathormon (PTH) szinttel rendelkeznek. A PTH szint azonban nem csökken intravénás kalcium adagolással, amit a II. típusú többszörös endokrin tumor szindrómában szenvedő betegeknél nem figyeltek meg.

A IIb típusú többszörös endokrin tumor szindróma közötti fő különbség a szájüreg, az ajkak és a szemhéjak nyálkahártyáinak többszörös neuromáinak jelenléte, amelyeket gyakran már gyermekkorban is észlelnek. Különösen jól láthatóak a nyelv hegyén és oldalsó felszínén, legfeljebb 1 cm átmérőjű többszörös csomók formájában. A neuromák szinte a gyomor-bél traktus teljes hosszában, egészen a végbélnyílásig képződnek. Sok ilyen szindrómás betegnél Marfan-szerű megjelenés és egyéb csontváz- és izomtünetek jelentkeznek: lóláb, a combfej elcsúszása, kyphosis, gerincferdülés, az elülső mellkas deformációja. Mindezek a fenotípusos változások jellegzetes megjelenést kölcsönöznek a betegeknek. Ennél a szindrómánál a prognózis rosszabb, mint a IIa típusú többszörös endokrin tumor szindrómánál, a tumornövekedés agresszív jellege miatt. A IIb típusú többszörös endokrin tumor szindrómában szenvedő betegeknél gyakran előtérbe kerülnek a medulláris pajzsmirigyrák jelenlétével összefüggő klinikai tünetek. Ez utóbbi ezekben az esetekben a betegek halálának leggyakoribb oka.

Létezik egy olyan nézet is, hogy létezik egy III. típusú többszörös endokrin tumor szindróma is, amely számos betegséget egyesít: feokromocitóma, Recklinghausen-kór, nyombél karcinoid. Vannak adatok többszörös endokrin tumorok vegyes szindrómáiról is. Ezekben a szindrómákban a többszörös endokrin tumorok szindrómájának egyik egyértelmű típusának egy bizonyos specifikus komponense egy másik elemeivel kombinálódik. Így vannak olyan családok, amelyekben a hasnyálmirigy szigetecskés tumorát a mellékvesevelőből származó feokromocitómával kombinálják, és ezekben az esetekben a betegség autoszomális domináns típus szerint öröklődik. Az agyalapi mirigy adenomái kombinálódhatnak paragangliómákkal. Ezen betegek némelyikénél a mellékpajzsmirigyek is részt vesznek a kóros folyamatban. Ezekben az esetekben hiperkalcémiát észlelnek. Az agyalapi mirigy adenomái kombinálódhatnak a IIa és IIb típusú többszörös endokrin tumor szindrómák más változataival is.

A többszörös endokrin tumorok kombinált különféle szindrómái alátámasztják az APUD rendszer összes sejtjének egyetlen progenitor sejtjének létezésének elméletét, bár lehetséges, hogy a rosszindulatú növekedés során a sejtek dedifferenciálódása következik be, amelynek során a tumorsejtek különböző polipeptideket kezdenek termelni.

Előrejelzés

A többszörös endokrin tumor szindrómában szenvedő egyének időben történő felismerése különböző megnyilvánulásaikban és megfelelő sebészeti kezelés javítja a betegség prognózisát és meghosszabbítja a betegek életét.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]