Vero-fludarabin

A vero-fludarabin egy daganatellenes gyógyszer, amely egy strukturális purin analóg. A gyógyszer fludarabin-foszfátot tartalmaz. Ez a vidarabin (9-β-D-ara-A elem) vírusellenes anyag fluorozott nukleotid analógja, amely relatív rezisztenciát mutat az ADA komponens dezaminálásával szemben.

Az emberi szervezetben a gyógyszer aktív eleme nagy sebességgel defoszforilálódik, 2-fluoro-ara-A-vá alakulva, amelyet a sejtek felszívnak. Ezt követően intracellulárisan a dezoxicitidin-kináz foszforilálja az aktív 3-foszfáthoz (2-fluoro-ara-ATP elem) képest.

Jelzések Vero-fludarabin

Krónikus B-sejtes limfocitás leukémia, valamint alacsony fokú NHL esetén alkalmazzák.

Kiadási űrlap

A komponenst intravénás injekciókhoz való injekciós por formájában szabadítják fel. A liofilizátum 50 mg hatóanyagot tartalmaz, és üvegfiolákban kerül forgalomba.

[ 1 ], [ 2 ]

Gyógyszerhatástani

Ez a metabolikus komponens lelassítja a DNS-polimerázt ribonukleotid-reduktázzal, és ezen felül az α-, δ- ε-DNS-primázzal, valamint a DNS-ligázzal, ami a DNS-kötés lassulásához vezet. Ezzel egyidejűleg az RNS-polimeráz 2 részleges lassulása, és ennek következtében a fehérjekötés csökkenése is bekövetkezik.

Nincsenek megerősített információk a 2-fluoro-ara-A farmakokinetikai paraméterei és az onkológiai terápia hatékonysága közötti egyértelmű összefüggésről. A hematokrit-értékek változásai és a neutropenia megjelenése azonban megerősíti a fludarabin-foszfát citotoxikus tulajdonságai miatti dózisfüggő vérképzés-szuppressziót.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetikája

A fludarabin egy vízben oldódó prodrug (2-fluoro-ara-A), amely az emberi szervezetben gyorsan defoszforilálódik nukleoziddá (2-fluoro-ara-A). Az intraplazmatikus fehérjekötődése gyenge.

^{Krónikus limfocitás leukémia (CLL) betegeknek} a 2-fluoro-ara-AMP elem egyetlen, 25 mg/m2 dózisú, fél órás infúziója során a 2F-ara-A plazma Cmax értéke az infúzió végére 3,5-3,7 μm. Az 5. adag után a 2-fluoro-ara-A megfelelő értékei mérsékelten akkumulálódnak; az infúzió végére az átlagos Cmax érték 4,4-4,8 μm. 5 napos kezelési rend mellett a 2-fluoro-ara-A alacsony plazmaértékei körülbelül kétszeresére nőnek. A 2F-ara-A több kezelési ciklus után sem akkumulálódik.

A posztmaximális értékek 3 farmakokinetikai fázis alatt csökkennek, a kezdeti felezési idő körülbelül 5 perc. A köztes felezési idő körülbelül 1-2 óra; a végső felezési idő körülbelül 20 óra.

A 2-fluoro-ara-A kiválasztása főként a veséken keresztül történik. Az intravénás injekció formájában alkalmazott dózis 40-60%-a a vizelettel ürül.

Vesekárosodásban szenvedőknél a szisztémás clearance csökken, ezért a gyógyszeradagolást csökkenteni kell.

A 2-fluoro-ara-A komponens aktívan behatol a leukémiás sejtekbe, ahol monofoszfáttá, majd 2- és 3-foszfáttá refoszforilálódik. Ez utóbbi a fő intracelluláris metabolikus elem (ez az egyetlen, amely citotoxikus hatású).

A CLL-ben szenvedő betegek megváltozott limfocitáiban a 2-fluoro-ara-ATP Cmax-értékei átlagosan 4 óra elteltével figyelhetők meg, és jelentős egyéni változékonyságot mutatnak. A leukémiás sejtekben a 2-fluoro-ara-ATP-értékek folyamatosan jelentősen meghaladják a 2-fluoro-ara-A komponens plazma Cmax-szintjét, amiből következtetni lehet a felhalmozódás specifitására.

A 2-fluoro-ara-ATP kiválasztása a célsejtekből átlagosan 15 és 23 órás felezési idővel valósul meg.

[ 7 ], [ 8 ]

Adagolás és beadás

A gyógyszert intravénásan, cseppentően keresztül adják be fél órán keresztül. A terápiát tapasztalt és képzett orvos felügyelete alatt végzik, aki korábban már végzett daganatellenes kezelést.

^{A gyógyszerből} 25 mg/m2-t kell alkalmazni - naponta 5 napon keresztül; ezeket a kúrákat 28 napos időközönként kell elvégezni. Az injekciós üvegekből származó liofilizátumot 2 ml injekciós vízzel hígítjuk. A kapott folyadék 1 ml-e 25 mg fludarabin-foszfát komponenst tartalmaz.

A szükséges adagot (az emberi testfelület nagysága alapján számítva) fecskendőbe kell felszívni. Bolus injekciókhoz ezt a gyógyszeradagot 0,9%-os NaCl-ban (10 ml) kell feloldani. Infúzióhoz a fecskendőbe felszívott adagot a fenti oldat 0,1 l-ében kell hígítani.

A terápiás ciklus időtartamát a kezelés hatékonysága és a Vero-Fludarabinnal szembeni tolerancia kialakulása határozza meg.

A krónikus limfocitás leukémiában (CLL) szenvedő betegeknek a gyógyszert a maximális hatás eléréséig kell alkalmazniuk (6 kúra után részleges vagy teljes remisszió figyelhető meg). Ezt követően a gyógyszer alkalmazását abbahagyják.

Az alacsony fokú NHL-ben szenvedő betegeknél a maximális válasz (részleges vagy teljes remisszió) eléréséig folyamatos terápiára van szükség. Amikor a kívánt hatást elérték, mérlegelik további 2 konszolidált kezelési kúra elvégzésének lehetőségét. A fenti patológiában szenvedő betegek klinikai vizsgálataiban a legtöbben legfeljebb 8 kezelési kúrán vettek részt.

Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a gyógyszer adagját módosítani kell. Ha a CC szintje 30-70 ml/perc tartományban van, az adag 50%-ra csökken. A toxicitási mutatók felméréséhez gondos hematológiai monitorozást kell végezni.

A Vero-Fludarabine-t nem szabad felírni, ha a kreatinin-clearance értéke percenként 30 ml alatt van.

[ 11 ], [ 12 ]

Terhesség Vero-fludarabin alatt történő alkalmazás

A gyógyszert terhesség vagy szoptatás alatt nem írják fel.

Ellenjavallatok

Fő ellenjavallatok:

• erős személyes érzékenység a gyógyszerre és annak összetevőire;
• veseelégtelenség (a kreatinin-clearance értéke percenként 30 ml alatt van);
• hemolitikus anémia dekompenzált fázisban.

[ 9 ]

Mellékhatások Vero-fludarabin

A főbb mellékhatások között:

• vérképző szervek károsodása: trombocita- vagy neutropenia, valamint vérszegénység. A neutrofilek száma átlagosan a terápia kezdetétől számított 13. napon (3-25 napos tartományon belül), a vérlemezkék száma pedig a 16. napon (2-32 napos tartományon belül) csökken maximálisan. Ebben az esetben a mieloszuppresszió nagy intenzitású és kumulatív lehet. A T-limfociták számának csökkenése, amelyet a fludarabin hosszan tartó alkalmazása esetén figyeltek meg, növelheti az opportunista fertőzések valószínűségét, beleértve a reaktiváció miatt kialakuló látens vírusos elváltozásokat is (például a progresszív jellegű multifokális leukoencephalopathia);
• anyagcserezavarok: a daganatlízis következtében hiperfoszfatémia, β-kalémia vagy β-urikémia, valamint hipokalcémia, metabolikus acidózis, urátkristályvizelés, vérvizelés és veseműködési zavar léphet fel. A daganatlízis első tünete a vérvizelés és az akut fájdalom megjelenése;
• a központi idegrendszer és a perifériális idegrendszer működésének károsodása: polyneuropathia. Ritkán izgatottság vagy kóma, valamint zavartság és epileptiform rohamok is előfordulhatnak;
• az érzékszervek működésével kapcsolatos problémák: a látóideget érintő neuritisz kialakulása, látáskárosodás vagy neuropátia, valamint vakság;
• légzőszervi fertőzések: tüdőgyulladás alakul ki. Ritkán pneumonitis, tüdőinfiltráció vagy tüdőfibrózis fordul elő, ami köhögést és nehézlégzést okoz;
• emésztési zavarok: étvágytalanság, szájgyulladás, hányinger, hasmenés vagy hányás. Esetenként a thrombocytopenia vérzést okozhat a gyomor-bél traktusban, és a hasnyálmirigy- és májenzimek aktivitása megnő;
• a szív- és érrendszer működésének zavarai: alkalmanként aritmia vagy szív- és érrendszeri elégtelenség figyelhető meg;
• az urogenitális traktus működésével kapcsolatos problémák: időnként vérzéses cystitis fordul elő;
• a bőr alatti szövetek elváltozásai felhámréteggel: kiütések. Ritkán TEN vagy SSD jelenik meg;
• autoimmun manifesztációk: függetlenül az autoimmun folyamatok jelenlététől vagy hiányától, és a Coombs-teszt adatain kívül, beszámoltak az életveszély előfordulásáról, és egyes esetekben életveszélyes autoimmun manifesztációk (autoimmun típusú thrombocytopenia vagy hemolitikus jellegű anémia, pemphigus, thrombocytopeniás purpura és Evans-szindróma) kialakulásáról a fludarabinnal végzett terápia során vagy annak befejezése után;
• egyéb tünetek: hidegrázás, rossz közérzet, láz és súlyos fáradtság, fertőzések, gyengeség, valamint perifériás ödéma (tipikus jelek).

[ 10 ]

Overdose

A Vero-Fludarabine túl nagy dózisban történő alkalmazása gyógyíthatatlan károsodást okoz a központi idegrendszerben, ami vaksághoz és kómához vezet. Súlyos trombocitózis és neutropenia is megfigyelhető.

Nincs ellenszer. Szükséges a gyógyszer szedésének abbahagyása és tüneti kezelések elvégzése.

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

A fludarabin és a pentosztatin együttes alkalmazása a refrakter CLL kezelésében gyakran halálhoz vezet (mivel ez a kombináció magas fokú tüdőtoxicitást mutat). Emiatt tilos ezeket a gyógyszereket együttesen felírni.

A fludarabin gyógyászati hatékonyságát csökkentheti a dipiridamol vagy más adenozin-visszavétel-gátlók alkalmazása.

A Vero-Fludarabine intravénás folyadékot tilos más gyógyszerekkel keverni.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Tárolási feltételek

A Vero-Fludarabine-t sötét, gyermekektől elzárva, nedvességtől védett helyen kell tárolni. A hőmérsékleti értékek 25°C-on belül maradnak.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Szavatossági idő

A Vero-Fludarabine a gyógyszer gyártásának dátumától számított 2 évig engedélyezett.

[ 23 ], [ 24 ]

Gyermekeknek szóló jelentkezés

A fludarabin biztonságosságát és hatásosságát gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Analógok

A gyógyszer analógjai a Darbines, Flutothera, Flidarin Fludarabellel, Flugarda és Fludarabine Fludara-val.

[ 29 ], [ 30 ]