Krónikus limfoleukémia (krónikus limfocita leukémia)

A nyugati világban a leggyakoribb leukémia típus, a krónikus limfocitás leukémia érett, rendellenesen hosszú élettartamú neoplasztikus limfociták jellemzik. Leukémiás infiltráció figyelhető meg a csontvelőben, a lépben és a nyirokcsomókban.

A tünetek hiányozhatnak, vagy előfordulhatnak nyirokcsomó-megnagyobbodás (nyirokcsomó-megnagyobbodás), lépmegnagyobbodás (splenomegalia), májmegnagyobbodás (hepatomegalia), valamint a vérszegénység okozta nem specifikus tünetek (fáradtság, rossz közérzet). A diagnózis a perifériás vérkenet és a csontvelő-aspirátum vizsgálatán alapul. A kezelést csak a tünetek megjelenése után kezdik meg, és célja a túlélés meghosszabbítása és a tünetek csökkentése. A terápia magában foglalja a klórambucilt vagy fludarabint, prednizolont, ciklofoszfamidot és/vagy doxorubicint. Egyre több monoklonális antitestet, például alemtuzumabot és rituximabot alkalmaznak. Palliatív sugárterápiát alkalmaznak azoknál a betegeknél, akiknél a nyirokcsomó-megnagyobbodás vagy lépmegnagyobbodás más szervek működését károsítja.

A krónikus limfocitás leukémia előfordulása az életkorral növekszik; az esetek 75%-át 60 év feletti betegeknél diagnosztizálják. A betegség kétszer olyan gyakori férfiaknál. Bár a betegség oka ismeretlen, egyes esetekben családi előfordulás is előfordul. A krónikus limfocitás leukémia ritka Japánban és Kínában, és az előfordulása nem tűnik magasabbnak az Egyesült Államokban élő külföldiek körében, ami genetikai tényezőre utal. A krónikus limfocitás leukémia gyakori a kelet-európai zsidók körében.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

A krónikus limfocitás leukémia patofiziológiája

Az esetek körülbelül 98%-ában a CD4 ⁺ B-sejtek rosszindulatú átalakulása a limfociták kezdeti felhalmozódásával a csontvelőben, majd a nyirokcsomókba és más nyirokszövetekbe történő terjedésével következik be, ami végül lép- és májmegnagyobbodáshoz vezet. A betegség előrehaladtával a rendellenes vérképzés vérszegénység, neutropenia, trombocitopénia és csökkent immunglobulin-szintézis kialakulásához vezet. Sok betegnél hipogammaglobulinémia és károsodott antitestképződés alakul ki, valószínűleg a T-szupresszorok fokozott aktivitása miatt. A betegeknél fokozott hajlam mutatkozik autoimmun betegségekre, például autoimmun hemolitikus anémiára (általában Coombs-pozitív) vagy trombocitopéniára, és kissé megnő más onkológiai betegségek kialakulásának kockázata is.

Az esetek 2-3%-ában T-sejtes típusú klonális expanzió alakul ki, és ezen a csoporton belül is számos altípust különböztetnek meg (például citopéniás nagy szemcsés limfociták). Ezenkívül a krónikus limfocitás leukémia magában foglal más krónikus leukemoid patológiákat is: prolimfocitás leukémiát, a bőr T-sejtes limfóma leukémiás fázisát (Sezary-szindróma), hajas sejtes leukémiát és limfomatózus leukémiát (leukémiás elváltozások széles körben elterjedt malignus limfómában). Ezen altípusok megkülönböztetése a tipikus krónikus limfocitás leukémiától általában nem nehéz.

Krónikus limfocitás leukémia tünetei

A betegség kezdete általában tünetmentes; a krónikus limfocitás leukémiát gyakran véletlenül diagnosztizálják rutin vérvizsgálatok vagy tünetmentes nyirokcsomó-megnagyobbodás vizsgálata során. A specifikus tünetek általában hiányoznak, a betegek gyengeségre, étvágytalanságra, fogyásra, terhelésre jelentkező légszomjra, teltségérzetre a gyomorban (megnagyobbodott léppel). A vizsgálat során általában generalizált nyirokcsomó-megnagyobbodást, enyhe vagy közepes hepatomegaliát és splenomegaliát észlelnek. A betegség előrehaladtával sápadtság lép fel a vérszegénység kialakulása miatt. A bőr infiltrációja, amely makulopapuláris vagy diffúz, általában T-sejtes krónikus limfocitás leukémiában figyelhető meg. A krónikus limfocitás leukémia késői stádiumában a hipogammaglobulinémia és a granulocitopénia hajlamosíthat bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzések, különösen tüdőgyulladás kialakulására. Gyakran kialakul az övsömör, amelynek eloszlása általában dermatomális.

A krónikus limfocitás leukémia klinikai stádiumának meghatározása

Osztályozás és szakasz

Leírás

Rai

0. szakasz	Abszolút limfocitózis a vérben > 10 000/μl és 30% a csontvelőben (I-IV. stádiumhoz szükséges)
I. szakasz	Plusz megnagyobbodott nyirokcsomók
II. szakasz	Plusz hepatomegalia vagy splenomegalia
III. szakasz	Plusz vérszegénység hemoglobinnal < 110 g/l
IV. szakasz	Plusz thrombocytopenia vérlemezkeszámmal <100 000/µl

Binet

A. szakasz	Abszolút limfocitózis a vérben > 10 000/μl és 30% a csontvelőben; hemoglobin 100 g/l, vérlemezkék > 100 000/μl, < 2 érintett elváltozás
B. szakasz	Mint az A stádiumban, de 3-5 érintett elváltozás
C. szakasz	Mint az A vagy B stádiumban, de a vérlemezkeszám < 100 000/µl

Érintett területek: nyak, hónalj, lágyék, máj, lép, nyirokcsomók.

Krónikus limfocitás leukémia diagnózisa

A krónikus limfocitás leukémiát a perifériás vér és a csontvelőkenet vizsgálata igazolja; a diagnosztikai kritériumok a perifériás vér elhúzódó abszolút limfocitózisa (> 5000/μl) és a limfociták számának növekedése a csontvelőben (> 30%). A differenciáldiagnózist immunfenotípus-meghatározással végzik. Egyéb diagnosztikai jellemzők közé tartozik a hipogammaglobulinémia (az esetek < 15%-ában), ritkábban a laktát-dehidrogenáz szintjének emelkedése. Az esetek 10%-ában mérsékelt vérszegénység (általában immunhemolitikus) és/vagy thrombocytopenia figyelhető meg. Az esetek 2-4%-ában monoklonális szérum immunglobulin lehet jelen a leukémiás sejtek felszínén.

A klinikai stádiumbeosztást a prognózis és a kezelés meghatározásához használják. A leggyakoribb stádiumbeosztási rendszerek a Rai és a Binet-rendszer, amelyek elsősorban a hematológiai változásokon és az elváltozások térfogatán alapulnak.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Krónikus limfocitás leukémia kezelése

A specifikus terápia magában foglalja a kemoterápiát, a glükokortikoidokat, a monoklonális antitesteket és a sugárterápiát. Ezek a szerek enyhíthetik a tüneteket, de nem bizonyították, hogy javítanák a túlélést. A túlkezelés veszélyesebb, mint az alulkezelés.

Kemoterápia

A kemoterápiát a betegség tüneteinek kialakulására válaszul adják, beleértve a szisztémás tüneteket (láz, éjszakai izzadás, súlyos gyengeség, fogyás), jelentős hepatomegaliát, splenomegaliát és/vagy nyirokcsomó-megnagyobbodást; 100 000/μl-nél nagyobb limfocitózist; vérszegénységgel, neutropéniával és/vagy trombocitopéniával összefüggő fertőzéseket. Az alkilezőszerek, különösen a klórambucil önmagában vagy glükokortikoidokkal kombinálva, régóta a B-sejtes krónikus limfocitás leukémia kezelésének fő eszközei, de a fludarabin hatékonyabb. Hosszabb remissziós időszakokat biztosít, mint más szerek, bár a túlélés növekedését nem igazolták. Az interferon-a, a dezoxikoformicin és a 2-klórdezoxiadenozin rendkívül hatékonynak bizonyult a szőrös sejtes leukémiában. A prolimfocitás leukémiában és limfómás leukémiában szenvedő betegek általában kombinált kemoterápiás kezelést igényelnek, és gyakran csak részlegesen reagálnak a terápiára.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Glükokortikoid terápia

Az immunhemolitikus anémia és a thrombocytopenia a glükokortikoid terápia indikációi. A disszeminált krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegeknél napi egyszer orálisan alkalmazott 1 mg/kg prednizolon néha drámai gyors javulást eredményez, bár a hatás időtartama gyakran rövid. A metabolikus szövődmények, valamint a fertőzések gyakoriságának és súlyosságának növekedése óvintézkedéseket igényel a prednizolon hosszú távú alkalmazása esetén. A prednizolon fludarabinnal együtt növeli a Pneumocystis jiroveci (korábban P. carinii) és a Listeria okozta fertőzések kockázatát.

Monoklonális antitest terápia

A rituximab az első monoklonális antitest, amelyet sikeresen alkalmaztak limfoid malignus daganatok kezelésére. Krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegeknél a standard dózisok mellett a részleges válaszadási arány 10-15%. Korábban kezeletlen betegeknél a válaszadási arány 75%, a teljes remisszió 20%. Az alemtuzumabbal kezelt, fludarabinra refrakter betegeknél az alemtuzumabbal kezelt betegeknél az válaszadási arány 75%, korábban kezeletlen betegeknél pedig 75-80%. Az immunszuppresszióval kapcsolatos problémák gyakoribbak az alemtuzumabbal, mint a rituximabbal. A rituximabot fludarabinnal vagy fludarabinnal és ciklofoszfamiddal kombinálva alkalmazzák; ezek a kombinációk jelentősen növelik a teljes remissziós arányt mind a korábban kezelt, mind a kezelésben még nem részesült betegeknél. Jelenleg az alemtuzumabot rituximabbal és kemoterápiával kombinálva minimális reziduális betegség kezelésére alkalmazzák, ami a leukémiás sejtek csontvelő-infiltrációjának hatékony megszüntetéséhez vezet. Az alemtuzumab alkalmazása a citomegalovírus és más opportunista fertőzések reaktivációját eredményezi.

Sugárterápia

A betegség tüneteinek rövid távú enyhítésére lokális sugárterápia alkalmazható a nyirokcsomó-gyulladásos területek, a máj és a lép kezelésére. Néha az alacsony dózisú, teljes test besugárzása is hatékony.

Krónikus limfocitás leukémia prognózisa

A B-sejtes krónikus limfocitás leukémiában vagy annak szövődményeiben szenvedő betegek medián túlélési ideje körülbelül 7-10 év. A diagnózis felállításakor a 0. és II. stádiumú betegek kezeletlen túlélése 5 és 20 év között mozog. A III. vagy IV. stádiumú betegek a diagnózis felállítását követő 3-4 éven belül meghalnak. A csontvelő-elégtelenségig tartó progresszió általában rövid várható élettartammal jár. A krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegeknél nagy a kockázata a másodlagos rákos megbetegedések, különösen a bőrrák kialakulásának.

A krónikus limfocitás leukémia progressziója ellenére egyes betegek évekig tünetmentesek maradnak; a kezelés csak a betegség progressziója vagy a tünetek megjelenése után javasolt. A gyógymód általában nem elérhető, és a kezelés célja a tünetek enyhítése és a túlélés meghosszabbítása. A támogató ellátás magában foglalja a vörösvérsejt-transzfúziót vagy eritropoetint vérszegénység esetén; vérlemezke-transzfúziót trombocitopénia okozta vérzés esetén; és antimikrobiális szereket bakteriális, gombás vagy vírusfertőzések esetén. Mivel a neutropenia és az agammaglobulinémia csökkenti a gazdaszervezet baktériumokkal szembeni védekezőképességét, az antibiotikum-terápiának baktericidnek kell lennie. Hipogammaglobulinémiában szenvedő betegeknél, akiknél visszatérő vagy refrakter fertőzések alakulnak ki, vagy profilaktikusan, ha 6 hónapon belül kettőnél több súlyos fertőzés alakul ki, terápiás immunglobulin infúziókat kell fontolóra venni.