Zelboraf

A Zelboraf gyógyszer egy kis molekula belsőleges használatra, ráadásul kináz inhibitor.

Jelzések Zelboraf

A gyógyszer áttétes vagy operálhatatlan melanoma kezelésére javallt, ebben az esetben BRAF V600 mutációt kell találni a sejtjeiben.

Kiadási űrlap

240 mg-os tablettákban kapható. Egy buborékfólia 8 tablettát tartalmaz. A csomag 7 ilyen buborékfóliát tartalmaz.

Gyógyszerhatástani

A vemurafenib egy belsőleges alkalmazásra szánt kis molekulájú inhibitor. Gátolja a BRAF kinázok enzim aktív formáját. A BRAF génben előforduló különféle mutációk a BRAF-típusú fehérje konstitutív aktivációját váltják ki, aminek következtében túlzott jelátvitel és sejtszaporodás következhet be tipikus növekedést indukáló ingerek hiányában. A BRAF-típusú onkogén hatékony, szelektív inhibitoraként a vemurafenib lelassítja a jelátvitelt a MAPK-asszociált útvonalon. Az eredeti BRAF-anyagok közül a metil-etil-ketont tartják a leginkább tanulmányozottnak.

Ennek az anyagnak a BRAF hatása alatt történő foszforilációja a pMEK aktív formáját hozza létre, amely ezután egy ERK típusú extracelluláris, parancsvezérelt kinázt foszforilál. A kapott pERK bejut a sejtmagba, beleértve a transzkripciós excitereket is, amelyek stimulálják a sejtek proliferációját és túlélését. A preklinikai in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a vemurafenib nevű anyag erősen gátolja a MEK formák foszforilációját és aktiválódását az ERK-val együtt. Ez lehetővé teszi a gyógyszer számára, hogy lassítsa a BRAF V600 mutáció miatt fehérjéket expresszáló tumorsejtek proliferációját.

Farmakokinetikája

A vemurafenib farmakokinetikáját nem kompartmentális elemzéssel határozták meg – a hatás I. és III. fázisát vizsgálták (20 beteg, akik 15 napig szedték a gyógyszert naponta kétszer 960 mg dózisban, és 204 beteg, akik 22 napig szedték a gyógyszert, és ez idő alatt érték el az egyensúlyi állapotot). Az átlagos csúcskoncentráció és az AUCo-hh 60 μg/ml, illetve 600 μg h/ml volt.

Amikor a vemurafenibet napi kétszer 960 mg-os dózisban (2 db 240 mg-os tabletta) veszik be, a vérplazma csúcskoncentrációja körülbelül 4 óra múlva alakul ki. A gyógyszer ismételt, ilyen dózisú alkalmazása esetén az anyag felhalmozódása következik be, amelyet jelentős egyéni variabilitás jellemez. A II. fázisú vizsgálatok azt mutatták, hogy a gyógyszer bevétele után 4 órával az átlagos koncentrációértékek 3,6 μg/ml-ről (1. nap) 49 μg/ml-re (15. nap) emelkedtek. Így a tartomány 5,4-118 μg/ml volt.

A nagy mennyiségű zsírt tartalmazó élelmiszerek növelik az anyag egyszeri dózisának (960 mg) relatív biohasznosulását. A csúcskoncentráció és az AUC-értékek közötti különbség teli gyomor és üres gyomor esetén 2,6, illetve 4,7 volt. A csúcskoncentráció mutatója 4 óráról 8 órára nőtt, amikor a gyógyszer egyszeri adagját étkezés közben vették be.

Állandósult állapotban (ami a betegek körülbelül 80%-ánál a 15. napra alakul ki) a vemurafenib átlagos plazma gyógyszerszintje stabil marad (reggel előtti és 2-4 órás posztmortem adagolási szintek), amit az 1,13-as átlagos arány jelez. Az állandósult állapotban a plazma gyógyszerszintjében jelentős egyéni variabilitást figyeltek meg, függetlenül a dózis csökkentésétől.

Áttétes melanomában szenvedő betegeknél a gyógyszer beadása utáni felszívódási sebesség 0,19 h'1 (az egyéni variabilitás 101%-os).

A hatóanyag eloszlási térfogata áttétes melanomában szenvedő betegeknél 91 l (az egyéni variabilitás 64,8%). A gyógyszer in vitro jól kötődik a plazmafehérjékhez (az index nagyobb, mint 99%).

A gyógyszeradag 95%-a (átlagosan) 18 napon belül kiürül a szervezetből. Körülbelül 94%-a ürül a széklettel, és kevesebb mint 1%-a a vizelettel. Mivel a CYP3A4 az elsődleges enzim, amely in vitro felelős a hatóanyag metabolizmusáért, a konjugációs bomlástermékek (glükuronidáció glikozilációval) is megfigyelhetők a betegeknél. A gyógyszer azonban nagyrészt változatlan marad a vérplazmában (95%). Bár az anyagcsere-folyamatok nem járulnak hozzá a szükséges mennyiségű bomlástermék képződéséhez a plazmában, az anyagcsere fontossága a kiválasztási folyamatban nem zárható ki.

A vemurafenib clearance-e áttétes melanomában szenvedő betegeknél 29,3 l/nap (az egyéni variabilitás 31,9%). A vemurafenib egyéni felezési ideje 56,9 óra (tartomány: 5-95%; 29,8-119,5 óra).

Adagolás és beadás

Naponta kétszer 960 mg (4 db 240 mg-os tabletta) bevétele ajánlott, tehát a napi adag 1920 mg. A gyógyszert reggel és este kell bevenni - az adagok bevétele között körülbelül 12 órának kell eltelnie. Minden adag bevehető éhgyomorra vagy étkezés közben. A tablettát egészben, széttörés vagy rágás nélkül kell lenyelni. Vízzel kell lemosni.

A Zelboraf alkalmazását addig kell folytatni, amíg a betegség progressziójának tünetei vagy a gyógyszer elfogadhatatlan toxikus hatásai meg nem jelennek.

Ha kihagy egy adagot, a szokásos adagolás fenntartása érdekében kicsit később is beveheti az adagot (naponta kétszer), de a kihagyott és az új adagok közötti időköznek legalább 4 órának kell lennie. Nem vehet be egyszerre 2 adagot. Nem ajánlott a gyógyszer adagját napi kétszer 480 mg-nál kevesebbre csökkenteni.

[ 2 ]

Terhesség Zelboraf alatt történő alkalmazás

A gyógyszer hatásmechanizmusát figyelembe véve embriókárosodás léphet fel. A gyógyszert azonban nem tesztelték terhes nőkön. A Zelboraf patkányokon végzett preklinikai vizsgálatai során nem találtak teratogenitási jeleket.

Ezért a Zelboraf szedése csak akkor ajánlott, ha a magzatra gyakorolt kockázatok alacsonyabbak, mint a nőre gyakorolt előnyök. A reproduktív korú férfiaknak és nőknek megbízható fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a kezelés befejezését követő legalább hat hónapban.

Ellenjavallatok

A főbb ellenjavallatok között:

• egyéni intolerancia a vemurafenibre, valamint a gyógyszer egyéb elemeire az anamnézisben;
• súlyos máj- vagy veseelégtelenség;
• a megfelelő víz-elektrolit egyensúly hiánya (beleértve a magnéziumot is), amelyet nem lehet korrigálni;
• SUIQT;
• a gyógyszer szedésének megkezdése előtt a korrigált QT-intervallum >500 ms;
• olyan gyógyszerek szedése, amelyek a QT-intervallum meghosszabbodását okozzák;
• laktációs időszak;
• 18 év alatti gyermekek és serdülők (a gyógyszer biztonságosságát és hatékonyságát nem igazolták).

Mellékhatások Zelboraf

A leggyakoribb mellékhatások: súlyos fáradtság, bőrkiütések, ízületi fájdalom, valamint fényérzékenység, hasmenés, kopaszság, hányinger, bőrviszketés papillomákkal. Gyakran előfordult laphámsejtes karcinóma, amelyet általában műtéti úton távolítottak el.

Daganatok (jóindulatú, rosszindulatú vagy nem meghatározott típusú), beleértve a cisztás polipokat is: leggyakrabban a keratózis szeborreás formája; gyakran előfordulnak újonnan kialakult primer típusú melanómák és bazaliómák is; alkalmanként megfigyelhető a nem a bőrön elhelyezkedő laphámsejtes karcinóma is.

Anyagcsere: Leggyakrabban fogyás és étvágytalanság.

Idegrendszeri problémák: Főként ízérzékelési problémák, fejfájás és polyneuropathia; szédülés és Bell-bénulás is gyakori.

Látószervek: főként uveitis; alkalmanként – retinavéna elzáródása.

Érrendszer: alkalmanként vaszkulitisz is előfordulhat.

Légzőrendszer: gyakran megfigyelhető köhögés.

Emésztőszervek: a hányás vagy székrekedés nagyon gyakori tünetek.

Bőr alatti és bőr alatti szövetek: főként papuláris és makulopapuláris kiütések, aktinikus keratózis, száraz bőr, hiperkeratózis, napégés, erythema, palmoplantar szindróma figyelhető meg; a folliculitis, a pilaris keratózis és a panniculitis (beleértve az erythema nodosumot is) szintén gyakori tünetek; egyes esetekben Lyell-szindróma és malignus exudatív erythema.

Mozgásszervi rendszer: leggyakrabban a végtagokban, ízületekben, izmokban, hátban megfigyelt fájdalom, ezen felül mozgásszervi fájdalom és ízületi gyulladás.

Allergia: intoleranciás reakciók, például bőrpír, anafilaxiás sokk, generalizált kiütés, vérnyomáscsökkenés előfordulhatnak. Súlyos intoleranciás reakció esetén a Zelboraf további alkalmazását abba kell hagyni.

Egyéb: Gyakori tünetek közé tartozik a láz, a perifériás ödéma és az aszténiás zavar.

[ 1 ]

Overdose

A túladagolás jelei közé tartozik a viszketés és kiütések a bőrön, valamint a fokozott fáradtság.

Ebben az esetben a gyógyszer szedését abba kell hagyni, és helyette támogató kezelést kell végezni. Mellékhatások kialakulása esetén megfelelő tüneti terápiát kell végezni. Meg kell jegyezni, hogy ennek a gyógyszernek nincs specifikus antidotuma.

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

Áttétes melanomában szenvedő betegeken végzett in vivo gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok alapján a vemurafenib közepesen erős CYP1A2-gátló és CYP3A4-induktornak bizonyult.

A Zelboraf hatóanyagának olyan szerekkel való kombinálása eredményeként, amelyek rövid kezelési intervallummal rendelkeznek, és amelyek a CYP1A2, valamint a CYP3A4 enzimekkel metabolizálódnak, koncentrációs mutatóik megváltozhatnak, ezért kombinálásuk nem ajánlott. Ha ez nem lehetséges, akkor előzetesen csökkenteni kell a CYP1A2 szubsztrát gyógyszer adagját.

A vemurafenibbel való kombináció 2,6-szorosára növeli a koffein (egy CYP1A2 szubsztrát) AUC-értékét, míg a midazolám (egy CYP3A4 szubsztrát) AUC-értéke 39%-kal csökken ennél a kombinációnál. Dextrometorfánnal (egy CYP2D6 szubsztrát) és annak bomlástermékével (dextrofán) kombinálva az AUC-értéke a dextrometorfán farmakokinetikájára gyakorolt körülbelül 47%-os hatás eredményeként nőtt. Meg kell jegyezni, hogy a CYP2D6 gátlása nem képes közvetíteni.

A vemurafenibbel történő együttes alkalmazás eredményeként az S-warfarin (CYP2C9 szubsztrát) AUC-értékének 18%-os növekedése lehetséges, ezért óvatosan kell kombinálni warfarinnal, az INR-értékek további monitorozásával.

Az in vitro adatok azt mutatják, hogy a vemurafenib egy CYP3A4 szubsztrát, és koncentrációja megváltozhat erős CYP3A4 induktorokkal vagy inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás esetén. Az erős CYP3A4 inhibitorokat (például a ketokonazolt itrakonazollal, valamint a klaritromicint, iefazadont és atazanavirral, valamint a szakvinavirt, ritonavirt, nelifnavirt és indinavirt, valamint a telitromicint és vorikonazolt) és a CYP3A4 induktorokat (például a fenitoint karbamazepinnel, a rifabutint rifampinnal és a rifapentint fenobarbitállal) óvatosan kell egyidejűleg alkalmazni.

[ 3 ], [ 4 ]

Tárolási feltételek

A gyógyszert napfénytől, gyermekektől elzárva és nedvességtől védve kell tárolni. Hőmérsékleti feltételek – legfeljebb 30°C.

Szavatossági idő

A Zelboraf a gyógyszer gyártásának dátumától számított 2 évig engedélyezett.