Zelboraf

A Zelboraf gyógyszer egy kis molekula belső használatra, és ez egy kináz inhibitor.

Jelzések Zelboraf

A gyógyszer fel van tüntetve metasztatikus vagy inoperábilis melanoma formák felszámolására, míg a BRAF V600 típusú mutáció a sejtjeiben található.

Kiadási űrlap

240 mg térfogatú tablettákból állítják elő. Egy buborékfólia 8 tablettát tartalmaz. A csomag 7 ilyen buborékcsomagot tartalmaz.

Gyógyszerhatástani

A Vemurafenib egy kis molekulatömegű, belső használatot gátló. Elnyomja a BRAF-kináz enzim aktív formáját. Előforduló BRAF gén mutációi provokál különböző konstitutív aktiválása a BRAF fehérje aktivitását típusú, ami a túlzott növekedését jelző együtt a sejtek osztódása is előfordulhat annak ellenére, hogy nincs közös kórokozók, hogy provokál növekedést. A BRAF típusú onkogén hatásos szelektív inhibitora, a vemurafenib anyag lassítja a jelátvitelt a MAPK-hoz kötődő útvonal mentén. A BRAF kiindulási anyagok közül a leggyakrabban a metil-etil-keton.

Az anyagnak a BRAF hatására történő foszforilációja a pMEC aktív formáját hozza létre, és tovább foszforilezi az extracelluláris kináz által vezérelt kináz típusú ERK-t. A folyamat eredményeképpen létrejövő pERK átjut a magba, beleértve azokat a transzkripciós patogéneket is, amelyek stimulálják a sejtek reprodukcióját és azok túlélését. A preklinikai in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a vemurafenib anyaga a foszforiláció erős inhibitora, valamint a MEK formák aktiválása az ERK-val együtt. Ez lehetővé teszi, hogy a gyógyszer lelassítsa a tumorsejtek szaporodását, amelyek a BRAF V600 mutáció miatt expresszálják a fehérjéket.

Farmakokinetikája

Farmakokinetika anyag Vemurafenib alkalmazásával határoztuk meg nekompartmentnogo elemzése - vizsgáltuk az I. és III akciófázis (20 beteg, aki a gyógyszert dózisban 960 mg naponta kétszer, 15 napon keresztül, és 204 beteg gyógyszert szed 22 nap, és elérte az egyensúlyt ... Ebben az időszakban. Az átlagos csúcskoncentráció és az AUCo-hh 60 μg / ml volt, illetve 600 μg / ml volt.

Ha a vemurafenib-t 960 mg 2 nap / nap adagban alkalmazzák. (2 táblázat. Kötet 240 mg) csúcskoncentrációja a vérplazmában eléri után körülbelül 4 órán át. Abban az esetben, többszörös e kábítószer használatának az adagolási felhalmozódnak anyag jellemezve észrevehető egyéni variabilitás. A II. Fázisú vizsgálatok azt mutatták, hogy az átlagos koncentráció a gyógyszerek alkalmazásától számított 4 óra elteltével nőtt 3,6 μg / ml (1 nap) és 49 μg / ml (15. Nap) között. Így a tartomány 5,4-118 μg / ml volt.

A nagy mennyiségű zsírt tartalmazó táplálék növeli az anyag egyszeri dózisának relatív biológiai hozzáférhetőségét (960 mg). A teljes gyomor és a böjt csúcskoncentrációja és az AUC közötti különbség 2,6, illetve 4,7 volt. A csúcskoncentrációt 4-ről 8 órára emelték, amikor egyetlen gyógyszeradagot fogyasztottak el.

Abban az egyensúlyi állapotban (ami bekövetkezik a 15. Napon körülbelül 80% -ánál) Vemurafenib médián szintje a vérplazmában stabil marad (a koncentráció szintje kezelhető reggel adagolás után 2-4 óra) - látható viszonyítva az átlagos, amelynek mértéke - 1.13. A vérplazma hatóanyagtartalmának egyensúlyi állapotban észlelhető egyéni variabilitását is, függetlenül a dóziscsökkentéstől.

A kábítószer-fogyasztás utáni felszívódás méregtelen metasztatikus formájú betegekben 0,19 h-1 (egyéni eltérés 101%).

A hatóanyag eloszlási térfogata a metasztatikus melanoma betegek esetében 91 liter (az egyéni variabilitás 64,8%). A gyógyszer jól kötődik a plazmafehérjékhez in vitro (több mint 99%).

A gyógyszer 95% -os (átlagos) dózisa a testből 18 napig ürül. Mintegy 94% ürül a széklettel, és még a gyógyszer kevesebb, mint 1% -a ürül ki a vizelettel. Mivel a CYP3A4 - az elsődleges enzim felelős a folyamat in vitro metabolizmus a hatóanyag felbomlása, a termékek a konjugáció (glükuronidáció a glikoziláció) is megfigyelhető a betegek. A vérplazmában azonban a hatóanyag nagymértékben változatlan marad (95%). Bár az anyagcsere folyamatok nem járulnak hozzá a szükséges mennyiségű bomlástermékek kialakulásához a plazmában, az anyagcsere fontos szerepet tölt be a kiválasztási folyamatban.

A vemurafenib tisztító együtthatója metasztatikus formában melanomában 29,3 l / nap. (az egyéni variabilitás 31,9%). A vemurafenib egyes féléletidejeinek indexei 56,9 óra (5-95% közötti különbség 29,8-119,5 óra).

Adagolás és beadás

Ajánlott 960 mg (4 tablettát 240 mg térfogattal) 2 nap / nap, ezért a napi adag 1920 mg. A gyógyszert reggelenként és esténként kell használni - az adagok közötti intervallumnak körülbelül 12 óra kell lennie. Minden dózist üres gyomorra vagy étellel lehet használni. Lenyelni a tablettát teljesen, zúzódás vagy rágás nélkül. Mosd le vízzel.

A Zelboraf alkalmazását addig kell folytatni, amíg meg nem jelenik a betegség progressziójának tünete, vagy a gyógyszer elfogadhatatlan toxikus hatása.

Amikor kihagyva a következő vétel hagyjuk ezt az adagot egy kicsit később, hogy támogassa mód (2 o. / D.), de a különbség az új és az elmulasztott dózist kell lennie legalább 4 órán át. Ne vegyen 2 adagot egyszerre. Továbbá nem ajánlott a hatóanyag dózisának kevesebb, mint 480 mg 2 nap / nap.

[2]

Terhesség Zelboraf alatt történő alkalmazás

Ha figyelembe vesszük a kábítószerek hatásmechanizmusát, előfordulhat az embrió károsodása. De terhes nőknél nem volt tesztelés. A patkányokon végzett preklinikai vizsgálatok során a Zelboraf teratogenitási jeleit nem találták.

Ezért a Zelboraf-ot csak akkor ajánljuk, ha a használatától a magzatra gyakorolt kockázatok alacsonyabbak, mint a nőknek nyújtott előnyök. A reproduktív korban lévő férfiaknak és nőknek megbízható fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a teljes kezelés alatt, valamint legalább hat hónappal a felmondás után.

Ellenjavallatok

A főbb ellenjavallatok között:

• az egyéni intolerancia a vemurafenibre, valamint az anamnézisben lévő egyéb gyógyszerekre;
• súlyos máj- vagy veseelégtelenség;
• a megfelelő víz-elektrolitcsere (beleértve a magnéziumot) hiánya, amelyet nem lehet korrigálni;
• SUIQT;
• a kábítószer-használat megkezdése előtt a QT-intervallum> 500 ms;
• olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyek a QT intervallum értékének megnyúlását idéznek elő;
• laktációs időszak;
• 18 év alatti serdülőknél (a gyógyszer biztonságossága és hatásossága nem igazolt).

Mellékhatások Zelboraf

Leggyakrabban a mellékhatások, például: súlyos fáradtság, bőrkiütés, ízületi fájdalom és fényérzékenység, hasmenés, hajhullás, hányinger, viszkető bőr szemölcsök. Gyakran előfordultak pikkelyessejtes karcinóma, amelyet műtéttel általában megszüntettek.

Tumorok (jóindulatú vagy rosszindulatú vagy nem specifikált típus), beleértve a cisztákkal rendelkező polipokat is: leggyakrabban a keratózis seborrheikus formája; gyakran előfordul az elsődleges típus és a bazális sejt új melanómája; A laphámsejtes karcinóma időnként előfordul, nem a bőrön.

Metabolizmus: leggyakrabban fogyás és étvágy.

Az Országgyűlés szervezetei: alapvetően - ízérzéssel, fejfájással és polineuropátiával kapcsolatos problémák; szintén szédülés és Bell bénulása gyakori.

Vizuális szervek: főként uveitis; Esetenként - a retinális erek elzáródása.

Érrendszer: időnként megfigyelt vasculitis.

Légzőrendszer: Gyakran megfigyeltek köhögést.

Emésztési szervek: a gyakori tünetek hányás vagy székrekedés.

A bőr alatti szövet és a bőr: elsősorban a megfigyelt és a papulosus makulo-papuláris kitörés, aktinikus keratózis formában, száraz bőr, hiperkeratosis, napégés, erythema, kéz-láb szindróma; szintén gyakori megnyilvánulások a folliculitis, pilar keratosis és a panniculitis (beleértve az erythema nodosa) mellett; egyes esetekben - Lyell-szindróma és malignus exudatív erythema.

A csont-izomrendszer: leggyakrabban fájdalmas érzések vannak a végtagokban, az izületekben, az izmokban, a háton, továbbá a mozgásszervi fájdalomban és az ízületi gyulladásban.

Allergia: az intolerancia, mint az erythema, az anafilaxiás sokk, a generalizált kiütés, a vérnyomáscsökkenés figyelhető meg. Ha az intolerancia súlyos reakciója lép fel, a Zerboraf-ot meg kell szakítani.

Egyéb: gyakori megnyilvánulások: láz, perifériás puffadtság, valamint agyi rendellenesség.

[1]

Overdose

A túladagolás jelei viszketés és kiütések a bőrön, valamint fokozott fáradtság.

Ilyen esetben meg kell szüntetni a gyógyszer alkalmazását, és ehelyett támogató kezelést kell biztosítani. Mellékhatások esetén megfelelő tüneti kezelést kell végezni. Meg kell jegyezni, hogy nincs specifikus antidotuma erre a gyógyszerre.

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

Az in vivo vizsgálatok, hogy kölcsönhatásba más gyógyszerekkel (a metasztatikus melanoma) feltárta, hogy Vemurafenib - egy közepes CYP1A2 inhibitor hatású kategóriák, valamint a CYP3A4-induktorok kategóriában.

Azáltal, hogy a hatóanyagot a Zelborafa szerek, amelyeknek terápiás rövid intervallum és metabolizálódik CYP1A2, és a CYP3A4, azok koncentrációja mutatók változhat, ez nem ajánlott, hogy összekapcsolják őket. Ha ez nem lehetséges, előzetesen előre kell adni a készítmény dózisának csökkentését, amely a CYP1A2 szubsztrátja.

Kombináció Vemurafenib vet 2,6-szor jelző AUC koffein (ilyen típusú CYP1A2 szubsztrát), de a midazolam AUC (ilyen típusú CYP3A4 szubsztrát) együtt egy ilyen vegyület éppen ellenkezőleg csökken 39 százalékkal. Amikor együtt dextrometorfán (CYP2D6 ilyen típusú szubsztrát), valamint azok lebomlási terméke a (dextrorphan), annak AUC mintegy 47% -os hatást a farmakokinetikáját dextrometorfán. Meg kell jegyeznünk, hogy nem képes közvetíteni a CYP2D6 szuppressziójával.

Ennek eredményeként, együtt a vételi Vemurafenib növelheti AUC S-warfarin (ilyen típusú CYP2C9 szubsztrát) 18% -kal, azonban óvatosan kell kombinálni a warfarin, további követési mutatók INR.

Szerzett információk Egy tanulmány szerint az in vitro, kiderült, hogy Vemurafenib - CYP3A4 szubsztrát típusú, úgy, hogy együttesen erős induktorok vagy CYP3A4 inhibitorok megváltoztathatja a típusú koncentrációt. A CYP3A4 erős inhibitorai típusú (például ketokonazol itrakonazollal, és a klaritromicin, iefazadon és atazanavir és a felül szakvinavir, ritonavir, nelifnavir és az indinavir, és velük együtt, telitromicin és vorikonazol), valamint induktorai típusú CYP3A4 (mint például a fenitoin karbamazepin, rifampicin, rifabutin és a rifapentin a fenobarbitál) legyen óvatos használni egyszerre Vemurafenib.

[3], [4]

Tárolási feltételek

Tartsa a gyógyszert olyan helyen, amely napfénytől zárva van, gyermekekhez és nedvességhez. Hőmérsékleti feltételek - legfeljebb 30 ° C.

Szavatossági idő

A Zelboraf-ot a gyógyszer gyártásának időpontjától számítva 2 évig lehet használni.