Elsődleges hypothyreosis

Az elsődleges hipotireózis a pajzsmirigy veleszületett vagy szerzett diszfunkciója következtében kialakuló hipotireózis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Az elsődleges pajzsmirigy-alulműködés epidemiológiája

A leggyakoribb pajzsmirigy-alulműködési típus (a pajzsmirigy-alulműködés összes esetének körülbelül 95%-ában fordul elő). A klinikailag nyilvánuló primer pajzsmirigy-alulműködés prevalenciája a populációban 0,2-2%, az primer szubklinikai pajzsmirigy-alulműködés gyakorisága nőknél eléri a 10%-ot, férfiaknál pedig a 3%-ot. A veleszületett primer pajzsmirigy-alulműködés 1:4000-5000 újszülöttnél fordul elő.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Az elsődleges hipotireózis okai

A primer pajzsmirigy-alulműködés leggyakrabban autoimmun pajzsmirigy-gyulladás, ritkábban tireotoxikózis szindróma kezelésének eredménye, bár a diffúz toxikus golyva spontán kimenetele pajzsmirigy-alulműködésben is lehetséges. A veleszületett pajzsmirigy-alulműködés leggyakoribb okai a pajzsmirigy apláziája és dysplasiája, valamint a veleszületett enzimatikus betegségek, amelyeket a pajzsmirigyhormonok bioszintézisének zavara kísér.

Rendkívül súlyos jódhiány esetén (hosszú ideig kevesebb, mint 25 mcg/nap jódbevitel) jódhiányos pajzsmirigy-alulműködés alakulhat ki. Számos gyógyszer és vegyi anyag (propiltiouracil, tiocianátok, kálium-perklorát, lítium-karbonát) károsíthatja a pajzsmirigy működését. Ebben az esetben az amiodaron okozta pajzsmirigy-alulműködés leggyakrabban átmeneti. Ritka esetekben az elsődleges pajzsmirigy-alulműködés a pajzsmirigyszövet kóros folyamat általi helyettesítésének következménye ( szarkoidózis, cisztinózis, amiloidózis, Riedel-pajzsmirigy-gyulladás). A veleszületett pajzsmirigy-alulműködés átmeneti lehet. Különböző okok hatására alakul ki, beleértve a koraszülöttséget, a méhen belüli fertőzéseket, a tireoglobulin és a pajzsmirigy-peroxidáz elleni antitestek transzplacentális átvitelét, valamint az anya által szedett pajzsmirigy-gátló gyógyszereket.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Primer hipotireózis patogenezise

A pajzsmirigy-alulműködést az anyagcsere-folyamatok sebességének csökkenése jellemzi, ami az oxigénigény jelentős csökkenésében, az oxidációs-redukciós reakciók lassulásában és az alap anyagcsere csökkenésében nyilvánul meg. A szintézis és a katabolizmus folyamatai is gátoltak. A súlyos pajzsmirigy-alulműködés univerzális jele a mucinózus ödéma (myxedema), amely a kötőszöveti struktúrákban a legkifejezettebb. A glikozaminoglikánok - a fokozott hidrofilitású fehérjebomlás termékei - felhalmozódása folyadék- és nátriumretenciót okoz az extravaszkuláris térben. A nátriumretenció patogenezisében bizonyos szerepet játszik a vazopresszin feleslege és a natriuretikus hormon hiánya.

A gyermekkori pajzsmirigyhormon-hiány gátolja a fizikai és szellemi fejlődést, súlyos esetekben pedig pajzsmirigy-alulműködéshez (hypothyreoid dwarfism) és kreténizmushoz vezethet.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Az elsődleges hipotireózis tünetei

A pajzsmirigy-alulműködés klinikai tünetei a következők:

• hipotermiás metabolikus szindróma: elhízás, csökkent testhőmérséklet, emelkedett triglicerid- és LDL-szint. Mérsékelt testsúlytúlműködés ellenére a pajzsmirigy-alulműködésben csökken az étvágy, ami a depresszióval kombinálva megakadályozza a jelentős súlygyarapodást. A károsodott lipid-anyagcserét a lipidek szintézisének és lebontásának lassulása kíséri, a lassabb lebomlás dominál, ami végső soron az érelmeszesedés gyors progressziójához vezet;
• Hypothyreoid dermopátia és ektodermális rendellenesség szindróma: az arc és a végtagok myxedemás ödémája, periorbitális ödéma, a bőr sárgulása (hiperkarotinémia miatt), a szemöldök oldalsó részének törékenysége és hajhullás, lehetséges alopecia areata és alopecia. Az arcvonások durvulásából adódóan az ilyen betegek néha hasonlítanak az akromegáliás betegekre;
• érzékszervi károsodás szindróma, orrlégzési nehézség (az orrnyálkahártya duzzanata miatt), halláskárosodás (a hallócső és a középfül duzzanata miatt), rekedtség (a hangszálak duzzanata és megvastagodása miatt), éjszakai látászavar;
• Központi és perifériás idegrendszeri károsodás szindrómája: álmosság, letargia, memóriavesztés, bradyphrenia, izomfájdalom, paresztézia, csökkent ínreflexek, polyneuropatia. Depresszió, delírium (myxedema delirium) kialakulása lehetséges, ritkán - tipikus pánikrohamok (tachycardia rohamokkal);
• szív- és érrendszeri károsodás szindróma ("myxedema szív"), szívelégtelenség jelei, jellegzetes változások az EKG-n (bradycardia, alacsony QRS-komplex feszültség, negatív T-hullám), emelkedett CPK, AST és laktát-dehidrogenáz (LDH) szint. Ezenkívül jellemző az artériás magas vérnyomás, a pleurális, perikardiális és hasi üregekben fellépő folyadékgyülem. A szív- és érrendszeri károsodás atipikus változatai is lehetségesek (artériás magas vérnyomással, bradycardia nélkül, tachycardiával keringési elégtelenséggel);
• emésztőrendszeri károsodás szindróma: hepatomegalia, epeúti diszkinézia, károsodott vastagbél motilitás, székrekedésre való hajlam, étvágytalanság, a gyomornyálkahártya sorvadása;
• vérszegény szindróma: normokróm normocitás, vagy hipokróm vashiányos, vagy makrocita B12-vitamin-hiányos vérszegénység. Ezenkívül a pajzsmirigy-alulműködésre jellemző vérlemezke-sejtvonal károsodása a vérlemezke-aggregáció csökkenéséhez vezet, ami a VIII-as és IX-es faktor plazmaszintjének csökkenésével, valamint a kapillárisok fokozott törékenységével kombinálva súlyosbítja a vérzést;
• hiperprolaktinémiás hipogonadizmus szindróma: oligopsomenorrhea vagy amenorrhea, galaktorrhea, másodlagos policisztás ovárium betegség. Ez a szindróma a hipotalamusz által termelt TRH hiperprodukcióján alapul hipotiroxinémia során, ami elősegíti nemcsak a TSH, hanem a prolaktin felszabadulásának fokozódását is az adenohipofízis által;
• obstruktív-hipoxémiás szindróma: alvási apnoe szindróma (a nyálkahártyák myxedemás beszűrődése és a légzőközpont csökkent érzékenysége miatt), a légzőizmok myxedemás károsodása a légzési térfogat csökkenésével alveoláris hipoventiláció következtében (hiperkapniához vezet, akár hipotireózis kóma kialakulásáig).

[ 21 ]

Pajzsmirigy-alulműködés vagy myxödémás kóma

Ez a pajzsmirigy-alulműködés veszélyes szövődménye. Okai a helyettesítő terápia hiánya vagy elégtelensége. A pajzsmirigy-alulműködés kómájának kialakulását kiváltja a lehűlés, fertőzések, mérgezés, vérveszteség, súlyos interkurrens betegségek és nyugtatók szedése.

A hypothyreoid kóma tünetei közé tartozik a hipotermia, bradycardia, artériás hipotenzió, hypercapnia, az arc és a végtagok mucinosus ödémája, a központi idegrendszeri károsodás tünetei (zavartság, letargia, kábulat, és esetleg vizeletretenció vagy bélelzáródás). A halál közvetlen oka a hidropericardium okozta szívtamponád lehet.

[ 22 ]

Az elsődleges hipotireózis osztályozása

Az elsődleges hipotireózis etiológiája szerint osztályozható.

Elsődleges hipotireózis, amelyet a pajzsmirigyszövet pusztulása vagy funkcionális aktivitásának hiánya okoz:

• krónikus autoimmun pajzsmirigy-gyulladás;
• a pajzsmirigy sebészeti eltávolítása;
• radioaktív jódterápia okozta pajzsmirigy-alulműködés;
• átmeneti pajzsmirigy-alulműködés szubakut, szülés utáni és fájdalommentes pajzsmirigy-gyulladásban;
• pajzsmirigy-alulműködés infiltratív és fertőző betegségekben;
• a pajzsmirigy agenesise és dysgenesise;

Elsődleges pajzsmirigy-alulműködés a pajzsmirigyhormonok szintézisének károsodása miatt:

• a pajzsmirigyhormon bioszintézisének veleszületett rendellenességei;
• súlyos jódhiány vagy -felesleg;
• gyógyászati és toxikus hatások (pajzsmirigy-gátló gyógyszerek, lítium-perklorát stb.).

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Diagnosztika

A primer pajzsmirigy-alulműködés diagnózisa magában foglalja a pajzsmirigy-alulműködés diagnózisának felállítását, a károsodás mértékének meghatározását és a primer pajzsmirigy-alulműködés okainak tisztázását.

A pajzsmirigy-alulműködés diagnózisa és a károsodás mértékének meghatározása: a TSH és a szabad T4 szintjének meghatározása nagy érzékenységű módszerekkel _.

A primer pajzsmirigy-alulműködést a TSH-szint emelkedése és a szabad T4-szint csökkenése jellemzi _{. A teljes T4(} azaz mind a fehérjéhez kötött, mind a szabad, biológiailag aktív hormon) szintjének meghatározása kevésbé diagnosztikai értékkel bír, mivel a teljes T4 szintje nagymértékben függ a hozzá kötődő transzportfehérjék koncentrációjától.

A T3 szintjének meghatározása szintén _nem helyénvaló, mivel pajzsmirigy-alulműködés esetén a TSH emelkedett szintje és a T4 csökkenése mellett _a T3 normális vagy akár enyhén emelkedett szintje is meghatározható a T4 perifériás átalakulásának kompenzációs felgyorsulása _miatt az aktívabb T3 _hormonná.

Az elsődleges pajzsmirigy-alulműködés okainak tisztázása:

• Pajzsmirigy ultrahang;
• pajzsmirigy szcintigráfia;
• a pajzsmirigy szúrt biopsziája (a jelzettek szerint);
• pajzsmirigy-peroxidáz elleni antitestek meghatározása (ha autoimmun pajzsmirigy-gyulladás gyanúja merül fel).

Differenciáldiagnózis

Az elsődleges pajzsmirigy-alulműködést először a másodlagos és a tercier pajzsmirigy-alulműködéstől különböztetjük meg. A differenciáldiagnózisban a vezető szerepet a TSH és a T4 szintjének meghatározása játssza _. Normális vagy enyhén emelkedett TSH-szinttel rendelkező betegeknél TRH-teszt végezhető, amely lehetővé teszi az elsődleges pajzsmirigy-alulműködés (a TRH bevezetésére adott válaszként megnövekedett TSH-szint) megkülönböztetését a másodlagos és tercier pajzsmirigy-alulműködéstől (csökkent vagy késleltetett válasz a TRH-ra).

A CT és az MRI képes kimutatni az agyalapi mirigy és a hipotalamusz (általában daganatok) változásait másodlagos vagy harmadlagos pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő betegeknél.

_{Súlyos szomatikus betegségekben szenvedő betegeknél a primer pajzsmirigy-alulműködést meg kell különböztetni az euthyreoid betegség szindrómától, amelyet a T3,} és néha a T4 _és a TSH szintjének csökkenése jellemez. Ezeket a változásokat általában adaptívnak értelmezik, amelyek célja az energia megőrzése és a fehérje-katabolizmus megelőzése a szervezetben a beteg súlyos általános állapota mellett. A csökkent TSH- és pajzsmirigyhormon-szint ellenére az euthyreoid betegség szindrómában a pajzsmirigyhormonokkal végzett pótló terápia nem javallt.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Elsődleges pajzsmirigy-alulműködés kezelése

A pajzsmirigy-alulműködés kezelésének célja az állapot teljes normalizálódása: a betegség tüneteinek eltűnése és a TSH-szint fenntartása a normál tartományon belül (0,4-4 mIU/l). A primer pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő betegek többségénél ezt 1,6-1,8 mcg/testtömegkg dózisú T4 felírásával érik el _. Az újszülöttek és a gyermekek tiroxin-szükséglete jelentősen nagyobb a pajzsmirigyhormonok fokozott anyagcseréje miatt.

Az elsődleges pajzsmirigy-alulműködés helyettesítő terápiáját általában élethosszig végzik.

55 év alatti, szív- és érrendszeri betegségben nem szenvedő betegeknél a T4 _-et 1,6-1,8 mcg/testtömegkg dózisban írják fel. Elhízás esetén a T4 adagját _a beteg „ideális” testsúlya alapján számítják ki. A kezelés a gyógyszer teljes dózisával kezdődik.

Az 55 év feletti betegeknél, valamint a szív- és érrendszeri betegségekben szenvedőknél fokozott a T4 mellékhatásainak kockázata _. Ezért nekik napi 12,5-25 mcg T4- _et írnak fel, és a gyógyszer adagját lassan emelik, amíg a TSH-szint normalizálódik (átlagosan a szükséges adag 0,9 mcg/ttkg). Ha egy idős betegnél a pajzsmirigy-alulműködés nem kompenzálható tökéletesen, a TSH-szint 10 mNE/l-en belül maradhat.

Különös figyelmet kell fordítani a terhesség alatti pajzsmirigy-alulműködés kompenzálására. Ebben az időszakban a T4 iránti igény átlagosan 45-50%-kal _nő, ami a gyógyszeradag megfelelő korrekcióját igényli. Közvetlenül a szülés után az adagot a standardra csökkentik.

Figyelembe véve az újszülött agyának nagy érzékenységét a pajzsmirigyhormon-hiányra, ami később az intelligencia visszafordíthatatlan csökkenéséhez vezet, minden lehetséges erőfeszítést meg kell tenni a veleszületett T4-es hipotireózis kezelésének megkezdésére az élet első napjaitól _.

Az esetek túlnyomó többségében a levotiroxin-nátriummal történő monoterápia hatékony.

A tiroxin szintetikus balraforgató izomerje, a Bagotirox serkenti a szövetek növekedését és fejlődését, növeli a szövetek oxigénigényét, serkenti a fehérje-, zsír- és szénhidrát-anyagcserét, fokozza a szív- és érrendszer, valamint a központi idegrendszer funkcionális aktivitását. A terápiás hatás 7-12 nap elteltével figyelhető meg, ugyanekkor a hatás a gyógyszer abbahagyása után is fennáll. A diffúz golyva 3-6 hónapon belül csökken vagy eltűnik. A Bagotirox 50, 100 és 150 mcg-os tablettáit a saját fejlesztésű Flexidose technológiával állítják elő, amely 12,5 mcg-os "adagolási lépéseket" tesz lehetővé.

Az 55 év alatti, szív- és érrendszeri betegségekkel nem rendelkező betegeket a következő gyógyszerek szedik:

• Levotiroxin-nátrium orálisan 1,6-1,8 mg/kg naponta egyszer reggel, üres gyomorra, hosszú távon (az esetek túlnyomó többségében - élethosszig).

A nők hozzávetőleges kezdő adagja 75-100 mcg/nap, férfiaknál 100-150 mcg/nap.

55 év feletti és/vagy szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő betegeknek írják fel.

• Levotiroxán-nátrium szájon át 12,5-25 mcg naponta egyszer reggel, éhgyomorra, hosszú távon (2 havonta az adagot 25 mcg/nap-pal kell növelni, amíg a vér TSH-szintje normalizálódik, vagy el nem érik a 0,9 mcg/kg/nap céldózist).

Ha szív- és érrendszeri betegségek tünetei jelentkeznek vagy súlyosbodnak, a terápiát kardiológussal együttműködve kell módosítani.

Ha egy idős betegnél a pajzsmirigy-alulműködés nem kompenzálható tökéletesen, a TTT-szint 10 mIU/l-en belül maradhat.

Közvetlenül az elsődleges hipotireózis kimutatása után az újszülötteket felírják:

• Levotiroxin-nátrium szájon át 10-15 mcg/ttkg naponta egyszer reggel, éhgyomorra, hosszú ideig.

Gyermekeknek felírják:

• Levotiroxin-nátrium szájon át 2 mcg/kg (vagy szükség esetén több) naponta egyszer reggel, éhgyomorra, élethosszig tartó kezelés.

Az életkorral a levotiroxin testtömegkilogrammonkénti adagja csökken.

Kor	Napi adag, T4, mcg	A tiroxin adagja testsúly alapján, mcg/kg
1-6 hónap	25-50	10-15
6-12 hónap	50-75	6-8
1-5 év	75-100	5-6
6-12 év	100-150	4-5
Több mint 12 éve	100-200	2-3

Hypothyreosis kóma

A hypothyreosis kóma kezelésének sikere elsősorban az időszerűségétől függ. A beteget azonnal kórházba kell helyezni.

Komplex kezelés, amely magában foglalja:

• megfelelő dózisú pajzsmirigyhormonok beadása,
• glükokortikoszteroidok használata
• hipoventiláció és hiperkapnia elleni küzdelem;
• kóma kialakulásához vezető betegségek kezelése

A kóma kezelése glükokortikoszteroidok bevezetésével kezdődik; kómában lévő betegnél nehéz kizárni a Schmidt-szindróma jelenlétét, valamint differenciáldiagnózist végezni az elsődleges és a másodlagos hipotireózis között. Amikor a hipotireózist mellékvese-elégtelenséggel kombinálják, a pajzsmirigyhormonok önmagukban történő alkalmazása mellékvese-elégtelenségi krízis kialakulását válthatja ki.

Hidrokortizon intravénásan, vízsugárral 50-100 mg naponta 1-3 alkalommal (maximum 200 mg/nap adagig), a stabilizációig.

100-500 mcg levotiroxin-nátrium (1 órán belül), majd 100 mcg/nap, amíg az állapot javul, és a beteg át nem térhet a gyógyszer hosszú távú/élethosszig tartó orális alkalmazására a szokásos adagolásban (injekciós gyógyszerek hiányában a levotiroxin-nátrium tabletták zúzott formában, gyomorszondán keresztül adhatók be).

+

• 5%-os dextrózoldat, intravénásan cseppentve 1000 ml/nap, amíg az állapot stabilizálódik, vagy
• Nátrium-klorid 0,9%-os oldat intravénásan cseppentve, napi 1000 ml-ig, amíg az állapot stabilizálódik.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Az elsődleges hipotireózis kezelésének hatékonyságának értékelése

A kezelés hatékonyságát a TSH-szint monitorozásával értékelik, amelynek a normál tartományban (0,4-4) kell lennie. Az utóbbi időben arról számoltak be, hogy az optimális TSH-szint 0,5-1,5 mIU/l, ami a legtöbb egészséges embernél megfigyelhető. A levotiroxin-nátrium teljes pótló dózisának felírása után a terápia megfelelőségét 2-3 hónap elteltével értékelik. Normális TSH-szint esetén 4-6 hónap elteltével ismételt ellenőrzés ajánlott, mivel az euthyreoid állapot elérése után a levotiroxin-nátrium clearance-e megnőhet, ami a gyógyszer adagjának növelését igényli. Ezt követően a TIT-szintet évente határozzák meg.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Az elsődleges pajzsmirigy-alulműködés kezelésének szövődményei és mellékhatásai

A nátrium-levotiroxin túladagolása, ami szubklinikai tireotoxikózis kialakulásához vezet, főként két szövődmény - a pitvarfibrilláció kialakulásával járó miokardiális disztrófia és az osteopenia szindróma - miatt veszélyes.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Hibák és indokolatlan kinevezések

A pajzsmirigy-alulműködés késői diagnózisa és a nem megfelelő terápia súlyos szövődményekkel jár; a levotiroxin-nátrium elégtelen dózisa a diszlipidémia miatti koszorúér-betegség kialakulásának és progressziójának fokozott kockázatához, valamint a fiatal nők reproduktív diszfunkciójához és a depresszióhoz vezet.

A nátrium-levotiroxin alkalmazása Wilson-szindrómában (a pajzsmirigy-alulműködés klinikai tüneteinek jelenléte a pajzsmirigyfunkció normális laboratóriumi paramétereivel) nem indokolt. A pajzsmirigy-alulműködés tünetei nem specifikusak, és gyakran más okok következményei lehetnek, különösen a nemi mirigyek csökkent aktivitása a menopauza alatt álló nőknél. A betegek túlnyomó többségénél ebben az esetben a nátrium-levotiroxin-terápia hatástalan, és az állapot néha megfigyelt javulása rövid életű, és a "placebo-hatással" magyarázható.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

Előrejelzés

A pajzsmirigy-alulműködés eseteinek túlnyomó többségében a prognózis kedvező. Ez a pajzsmirigy-alulműködés időtartamától (hosszú távú pajzsmirigy-alulműködés esetén a szív- és érrendszeri betegségek az ateroszklerózis felgyorsult fejlődése miatt válnak fontossá a betegek prognózisa szempontjából), a terápia megfelelőségétől és a szövődmények (elsősorban a pajzsmirigy-alulműködés kómájának) kialakulásától függ. Még korai kezelés esetén is a pajzsmirigy-alulműködés kómájának halálozási aránya 50%.