Kriptokokkuszos agyhártyagyulladás

Az agyhártya gyulladását nemcsak baktériumok, vírusok és protiszták, hanem gombás fertőzések is okozhatják. A kriptococcus agyhártyagyulladást a tokos élesztőgombák, a Cryptococcus neoformans okozzák, amely az emberek opportunista kórokozója. [ 1 ] A betegséget Otto Busse és Abraham Buschke 1894-es első leírása után Busse-Buschke-betegségnek nevezték el. [ 2 ]

Az ICD-10 szerint a betegség kódja G02.1 (a központi idegrendszer gyulladásos betegségeiről szóló részben), valamint B45.1 a mikózisokról (azaz gombás betegségekről) szóló részben.

Járványtan

A kriptococcus okozta agyhártyagyulladás tíz esetéből nyolc HIV/AIDS-fertőzött embernél fordul elő.

A The Lancet Infectious Diseases című folyóiratban 2017 tavaszán publikált adatok szerint a gomba évente körülbelül 220 000 kriptococcus okozta agyhártyagyulladást okoz HIV-fertőzöttek vagy AIDS-fertőzöttek körében, és több mint 180 000 ember hal meg. A kriptococcus okozta agyhártyagyulladás eseteinek többsége Afrika szubszaharai térségében fordul elő.

A WHO statisztikái szerint 2017-ben Afrikában 165,8 ezer, ázsiai országokban 43,2 ezer, Észak- és Dél-Amerikában 9,7 ezer, európai országokban pedig 4,4 ezer kriptococcus okozta agyhártyagyulladásos esetet regisztráltak.

Okoz kriptococcus meningitis

Az ilyen típusú agyhártyagyulladás oka a Cryptococcus neoformans gomba (Tremellomycetes osztály, Filobasidiella nemzetség) fertőzése, amely a környezetben él: a talajban (beleértve a port is), korhadó fán, madarak (galambok) és denevérek ürülékében stb. A fertőzés levegőn keresztül történik - a gomba aeroszolos bazidiospóráinak belélegzésével, bár a betegség kialakulásával szemben kellő immunitással rendelkező emberek többségénél a C. neoformans nem vezet fertőzéshez, és fakultatív intracelluláris opportunista mikroorganizmus marad (amely nem tud más embereket megfertőzni). Olvassa el még - Cryptococcusok - a kriptokokkózis kórokozói [ 3 ]

A kriptococcus okozta agyhártyagyulladás általában HIV-fertőzött egyéneknél (IVB stádiumban) alakul ki másodlagos fertőzésként, valamint olyan embereknél, akiknek a immunrendszere rosszul működik más, hosszú távú immunszuppresszióval járó betegségek esetén. [ 4 ]

A kriptococcus okozta agyhártyagyulladást a kriptokokkózis agyi vagy extrapulmonális formájának tekintik, amely a C. neoformans légzőrendszerből és tüdőből az agyba és a gerincvelőbe történő hematogén terjesztése után alakul ki.[ 5 ]

Kockázati tényezők

A kriptococcus meningitis kialakulásának kockázatát növelő tényezők a következők:

• újszülöttkori időszak (újszülöttkori időszak) és csecsemők koraszülöttsége;
• az immunrendszer gyengülése onkológiai betegségekben (beleértve a leukémiát, a multiplex melanomát, a limfoszarkómát), HIV-fertőzött és AIDS-es betegeknél;
• cukorbetegség;
• vírusos hepatitisz és más immunkomplex betegségek;
• sarlósejtes vérszegénység;
• kemoterápia onkológiai diagnózis jelenlétében;
• az ionizáló sugárzás megengedett szintjének túllépése;
• hosszú antibiotikum- vagy szteroidkezelések;
• intravaszkuláris katéterek és shuntök behelyezése;
• csontvelő- vagy belső szervátültetés.

Pathogenezis

A kriptokokkuszokat egy poliszacharid kapszula védi az emberi immunsejtektől (amely gátolja a fagocitózist), proteázokat, ureázt, foszfolipázt és nukleázt választanak ki – ezek az enzimek képesek elpusztítani a gazdasejteket. [ 6 ]

A kriptokokkózis patogenezise abban rejlik, hogy ezek az enzimek a membránok lizálásával, a molekulák módosításával, a sejtszervecskék működésének megzavarásával és a citoszkeleton megváltoztatásával károsítják a sejteket. [ 7 ]

A gombaeredetű szerin proteázok lebontják a sejtfehérjék peptidkötéseit, hasítják az immunglobulinokat és az immun effektor sejtek fehérjéit, és a C. neoformans replikációja a mononukleáris fagocitákon (makrofágokon) belül történik, ami elősegíti terjedésüket. [ 8 ]

Ezenkívül az endothelsejteken átjutva és a fertőzött makrofágokba bejutva a kriptokokkuszok megzavarják a vér-agy gát (BBB) integritását. A gomba a véráramon keresztül terjed az agy-gerincvelői folyadékba, majd az agy lágy membránjaiba, gombasejt-telepeket képezve az agyszövetben kocsonyás pszeudociszták formájában. [ 9 ]

Tünetek kriptococcus meningitis

A kriptococcus okozta agyhártyagyulladás első jelei a láz (a hőmérséklet +38,5-39°C-ra emelkedik) és a súlyos fejfájás.

A klinikai tünetek közé tartozik még a hányinger és hányás, a görcsrohamok, a nyak merevsége, a szem fokozott fényérzékenysége, valamint a tudat- és viselkedészavarok. [ 10 ]

A szakértők szerint a meningeális szindróma kialakulása lassabb, mint a meningeális bakteriális fertőzés esetén.

Komplikációk és következmények

A kriptococcus okozta gombás agyhártyagyulladás szövődményei és következményei a következők:

• az intrakraniális nyomás jelentős növekedése;
• az agyidegek elszigetelt károsodása az arcideg parézisével/bénulásával és a látóideg atrófiás elváltozásaival (ami szemészeti problémákhoz vezet);
• a gyulladásos folyamat terjedése az agykéreg alatti és féltekéinek szöveteire - kriptokokkusz meningoencephalitis;
• agytályog (kriptokokkóma) kialakulása;
• folyadékgyülem a szubdurális térbe (az agy dura mater alatt);
• gerincvelő-sérülés;
• mentális változások és a kognitív funkciók csökkenése.

Diagnostics kriptococcus meningitis

A kórtörténet és a fizikális vizsgálat mellett a C. neoformans fertőzés diagnózisa agyhártyagyulladásban szükségszerűen magában foglalja a vérvizsgálatokat: általános klinikai és biokémiai, vérszérum-elemzést C. neoformans fehérjék elleni antitestek kimutatására, valamint hemokultúrát.

Lumbálpunkciót végeznek, és elemzik az agy-gerincvelői folyadékot antigénre, valamint bakterioszkópos elemzést (baktériumtenyészet) végeznek az agy-gerincvelői folyadékból. [ 11 ]

Az instrumentális diagnosztikát mellkasröntgen és az agy mágneses rezonancia képalkotásával végzik.

Megkülönböztető diagnózis

A differenciáldiagnózis magában foglalja a bakteriális és vírusos etiológiájú agyhártyagyulladást és meningoencephalitist, valamint a Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis gombák vagy amőbák (beleértve a Naegleria fowlerit) okozta agykárosodást.

Kezelés kriptococcus meningitis

Az etiológiai kezelés célja a kriptokokkok felszámolása, amelyek ellen gombaellenes szereket alkalmaznak.

A kezelési rend magában foglalja az Amphotericin B (Amphocyl) polién gombaellenes antibiotikum intravénás beadását (csepegtetéssel, centrális vénás katéteren keresztül vagy peritoneális infúzióval) a Flucytosine (5-fluorocitozin) vagy Flukonazol gombaellenes gyógyszerrel kombinálva, amely fungicid és fungisztatikus hatású. Ezen gyógyszerek adagját a beteg testtömegétől függően számítják ki.

A beteg állapotának folyamatos monitorozása szükséges, mivel az amfotericin B toxikus hatással van a vesékre, és a flucitozin mellékhatásai közé tartozhat a csontvelő hematopoietikus funkciójának elnyomása, légzési vagy szívmegállás, bőrelváltozások kialakulása epidermális nekrolízis formájában stb.

A 2010-es IDSA (Infectious Diseases Society of America) frissítésében közzétett ajánlások szerint a kezelés tíz éve nem változott. Az első vonalbeli gombaellenes kezelés a következő három betegtípus indukcióján, konszolidációján és fenntartó kezelésén alapul: [ 12 ]

HIV-vel összefüggő betegségek

• Indukciós terápia
  • Amfotericin B deoxikolát (0,7-1,0 mg/kg/nap) + flucitozin (100 mg/kg/nap orálisan) 2 héten keresztül (A1 bizonyíték)
  • Liposzómás amfotericin B (3-4 mg/kg/nap) vagy lipid komplex amfotericin B (5 mg/kg/nap; a vesefunkció monitorozása) + flucitozin (100 mg/kg/nap) 2 hétig (B2 bizonyíték)
  • Amfotericin B deoxikolát (0,7–1,0 mg/kg/nap) vagy liposzómás amfotericin B (3–4 mg/kg/nap) vagy amfotericin B lipid komplex (5 mg/kg/nap, azoknak a betegeknek, akik nem tolerálják a flucitozint) 4–6 héten keresztül (B2 bizonyíték)
• Az indukciós terápia alternatívái
• Amfotericin B deoxikolát + flukonazol (B1 bizonyíték)
• Flukonazol + flucitozin (B2 bizonyíték)
• Flukonazol (B2 bizonyíték)
• Itrakonazol (C2 bizonyíték)
• Flukonazol (400 mg/nap) 8 héten át (A1 adat)
• Flukonazol (200 mg/nap) 1 vagy több évig (A1 bizonyíték)
• Itrakonazol (400 mg/nap) 1 vagy több évig (C1 bizonyíték)
• Amfotericin B deoxikolát (1 mg/kg/hét) 1 vagy több évig (C1 bizonyíték)
• Konszolidációs terápia
• Támogató terápia
• A fenntartó terápia alternatívái

Transzplantációval kapcsolatos betegségek

• Indukciós terápia
  • Liposzomális amfotericin B (3-4 mg/kg/nap) vagy lipid komplex amfotericin B (5 mg/kg/nap) + flucitozin (100 mg/kg/nap) 2 hétig (B3 bizonyíték)
• Az indukciós terápia alternatívái
• Liposzómás amfotericin B (6 mg/kg/nap) vagy lipid komplex amfotericin B (5 mg/kg/nap) 4-6 héten keresztül (B3 bizonyíték)
• Amfotericin B deoxikolát (0,7 mg/kg/nap) 4-6 héten keresztül (B3 bizonyíték)
• Flukonazol (400-800 mg/nap) 8 héten keresztül (B3 bizonyíték)
• Flukonazol (200-400 mg/nap) 6 hónaptól 1 évig (B3 bizonyíték)
• Konszolidációs terápia
• Támogató terápia

Nem HIV/transzplantációval összefüggő betegség

• Indukciós terápia
  • Amfotericin B deoxikolát (0,7–1,0 mg/kg/nap) + flucitozin (100 mg/kg/nap) 4 vagy több hétig (B2 bizonyíték)
  • Amfotericin B deoxikolát (0,7–1,0 mg/kg/nap) 6 héten keresztül (B2 bizonyíték)
  • Liposzómás amfotericin B (3-4 mg/kg/nap) vagy lipid komplex amfotericin B (5 mg/kg/nap) flucitozinnal kombinálva, 4 hét (B3 bizonyíték)
  • Amfotericin B deoxikolát (0,7 mg/kg/nap) + flucitozin (100 mg/kg/nap) 2 hétig (B2 bizonyíték)
• Konszolidációs terápia
• Flukonazol (400-800 mg/nap) 8 héten keresztül (B3 bizonyíték)
• Flukonazol (200 mg/nap) 6-12 hónapon keresztül (B3 bizonyíték)
• Támogató terápia

Az amfotericin B és a flucitozin kombinációja bizonyult a leghatékonyabbnak a fertőzés megszüntetésében, és nagyobb túlélési előnyt mutatott, mint az amfotericin önmagában. Azonban költsége miatt a flucitozin gyakran nem áll rendelkezésre az erőforrásokban korlátozott környezetben, ahol a betegség terhe magas. Az amfotericin B és a flukonazol kombinációit vizsgálták, és jobb eredményeket mutattak, mint az amfotericin B önmagában történő alkalmazása.[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Kezelés nélkül a klinikai lefolyás zavartsághoz, görcsrohamokhoz, csökkent tudatszinthez és kómához vezet.

A fájdalomcsillapítókra rezisztens fejfájás megfelelő CT- vagy MRI-vizsgálat után gerincvelői dekompresszióval kezelhető. Az egyetlen lumbálpunkcióval lecsapolható liquor biztonságos maximális térfogata nem tisztázott, de gyakran akár 30 ml-t is eltávolítanak, minden 10 ml eltávolítása után nyomásellenőrzéssel.[ 16 ]

Megelőzés

A Cryptococcus neoformans gombafertőzés megelőzése elsősorban legyengült immunrendszer esetén szükséges. [ 17 ] Javasolt a poros helyek és a talajjal való munkavégzés kerülése, a HIV-fertőzötteknek pedig folyamatos antiretrovirális terápiában kell részesülniük.

Előrejelzés

Kezelés nélkül a gombás agyhártyagyulladás prognózisa rossz.

A kezdeti prognózis a halálozási prediktoroktól függ, mint például a következők [ 18 ], [ 19 ]:

• Az agy-gerincvelői folyadék nyitási nyomása meghaladja a 25 cm H₂O-t.
• Alacsony fehérvérsejtszám az agy-gerincvelői folyadékban
• Érzékszervi károsodás
• Késői diagnózis
• Emelkedett cerebrospinális folyadék antigén titerek
• A fertőzés gyógyulásának aránya
• A cerebrospinális folyadékban (CSF) lévő élesztő mennyisége meghaladja a 10 mm3-t ⁽ ez bevett gyakorlat Brazíliában) [ 20 ]
• Nem HIV-vel összefüggő betegek és prognosztikai tényezők ezeknél a betegeknél, a már említetteken túl:
  • A gyenge gyulladásos válasz markerei
  • Nincs fejfájás
  • Elsődleges hematológiai malignitás
  • Krónikus vese- vagy májbetegség

A halálozási arány országonként változik az erőforrásoktól függően. Az Egyesült Államokban és Franciaországban továbbra is magas, a 10 hetes halálozási arány 15% és 26% között mozog, és a HIV-vel nem fertőzött betegeknél még magasabb a késői diagnózis és a diszfunkcionális immunválaszok miatt. Másrészt az erőforrásokban szegény országokban a halálozási arány 30%-ról 70%-ra nő 10 hét alatt a késői jelentkezés, valamint a gyógyszerekhez, vérnyomásmérőkhöz és optimális monitorozáshoz való hozzáférés hiánya miatt.