Leukémia gyermekeknél

A gyermekkori leukémia a vérképző sejtekből kiinduló rosszindulatú daganatok gyűjtőneve, amelyek a gyermekek összes onkológiai morbiditásának körülbelül 1/3-át teszik ki. Ukrajnában az onkológiai morbiditás (leukémia, limfómák és szilárd daganatok) évente körülbelül 15 eset 10 000 gyermekre és serdülőre vetítve, ami abszolút számokban több mint 15 000 újonnan diagnosztizált gyermeket jelent évente.

A leukémia előfordulása a különböző régiókban 100 000 15 év alatti gyermekre vetítve 4-5 között változik, a csúcs 3,5-4 éves korban van. A betegek 75%-a akut limfoblasztos leukémiában (ALL) szenvedő gyermek; 15-20%-a akut nem limfoblasztos leukémiában (ANLL); 1-3%-a krónikus mieloid leukémiában (CML); a többiek pedig azonosíthatatlan akut leukémia (AL) variánsokban szenvednek.

Az akut leukémia a vérrendszer daganatos betegségeinek (hemoblasztózisok) heterogén csoportja, amelyben a csontvelő elsődleges károsodása hematopoietikus eredetű daganatsejtek által következik be, a normális vérképzés elnyomásával és a daganatsejtek különböző szövetekbe és szervekbe történő beszűrődésével.

A leukémiás beteg első leírását a francia orvos, Alfred Velpeau készítette, aki 1827-ben egy 63 éves virágkötőt kezelt súlyos gyengeséggel, lázzal, hepatosplenomegaliával és húgyúti kövekkel. Velpeau megjegyezte, hogy a beteg vére hasonló a folyékony zabpehelyhez, és azt feltételezte, hogy a betegség valamilyen „fehérvérsejttel” van összefüggésben. A „leukémia” (görögből fordítva: „fehérvér”) kifejezést 1856-ban vezette be a tudományos forgalomba a német patológus, Rudolf Virchow. Mivel Virchow nem tudta megmagyarázni a fehérvérsejtek (leukociták) számának hirtelen növekedésének okát, egyszerűen csak a perifériás vérben látott képet közölte. Miután az 1920-as években adatokat szereztek a betegség patogeneziséről, a szovjet tudósok (Ellerman, Kassirsky) új kifejezéseket javasoltak a betegség leírására - "leukémia" és "hemoblasztózis", amelyek véleményük szerint jobban megfeleltek a betegség lényegének, mivel a leukémia nem minden betegnél fordul elő, és maga a betegség nem a vérrel, hanem a csontvelővel kapcsolatos. Más európai nyelvekben a hagyományos, virchowi "leukémia" kifejezés máig fennmaradt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

A leukémia epidemiológiája gyermekeknél

Az akut leukémia előfordulása gyermekkorban évi 2-5 eset 100 000 gyermekre vetítve. Az akut limfoblasztos leukémia (ALL) a gyermekkori leukémiás esetek 75-85%-ában fordul elő, így ez a leggyakoribb onkológiai betegség gyermekkorban. Az ALL leggyakrabban 2-5 éves gyermekeknél fordul elő. A fiúk valamivel nagyobb valószínűséggel betegszenek meg, mint a lányok (1,3:1).

Az akut nem limfoblasztos leukémia (ANLL) 100 000 gyermekre vetítve 0,6-0,8 eset gyakorisággal fordul elő, és a gyermekkori leukémiák 18-20%-át teszi ki. Felnőtteknél az ANLL a leukémia leggyakoribb formája, az esetek 70%-át teszi ki. Az érintettek átlagéletkora 60 év. Gyermekeknél az ANLL gyakoribb az élet első éveiben, gyakrabban fiúknál.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

A leukémia okai gyermekeknél

Köztudott, hogy az akut leukémia egy „klonális” betegség. A vérképző sejtekben bekövetkező mutáció a differenciálódás kudarcához vezet a legéretlenebb formák (az úgynevezett blasztok) szakaszában, majd azok proliferációjához. Ebben az esetben rosszindulatú daganat alakul ki, amely helyettesíti a csontvelőt, és megakadályozza a normális vérképzést. A tumorsejtek (blasztok) kilépnek a csontvelőből a vérbe, és azzal együtt terjednek az egész testben, leukémiás infiltrációt okozva különböző szövetekben és szervekben. A blasztok vér-agy gáton keresztüli átjutását, majd a blasztsejtek általi beszűrődést a membránokba és az agyállományba, neuroleukémiának nevezzük.

Minden tumorsejt közös biokémiai, morfológiai, immunológiai jellemzőkkel rendelkezik, ami bizonyítja közös eredetüket egyetlen mutált sejtből. A fő kérdés az, hogy mi okozza ezt a szomatikus mutációt, valamint a szervezet védekező rendszereinek képtelenségét a tumoros folyamattal szembeni ellenállásra.

Az esetek túlnyomó többségében lehetetlen semmilyen etiológiai tényezőt találni a betegségben egy adott betegnél. Csak néhány kockázati tényezőről lehet megbízhatóan beszélni. Ismert, hogy az ALL előfordulása a gyermekeknél Japánban Hirosima és Nagaszaki bombázása után meredeken megnőtt. Jelenleg azonban nincs bizonyíték az alacsony sugárterhelésű dózisok (például röntgen) hatására az akut leukémia kialakulására. A sugárterápia, a kemoterápia, különösen az olyan gyógyszerek, mint az etopozid, tenipozid, ciklofoszfamid (ciklofoszfamid), prokarbazin-hidroklorid (prokarbazin) alkalmazása bármilyen onkológiai betegség kezelésére 2-9 év után egyes betegeknél akut leukémia (általában ALL) kialakulásához vezet, amely különleges tulajdonságokkal rendelkezik. Ez a tény lehetővé tette a másodlagos ALL elkülönítését az akut leukémia különálló változataként a modern osztályozás szerint.

A B-sejtes ALL az Epstein-Barr vírus okozta fertőzéssel hozható összefüggésbe. Más vírusok, különösen a laboratóriumi állatokban leukémiát okozó, valamint felnőtteknél a T-leukémia kialakulásáért felelős retrovírusok szerepe a gyermekek akut leukémiájának kialakulásában még nem bizonyított.

Az akut leukémia lényegesen gyakrabban fordul elő bizonyos genetikai betegségekben szenvedőknél. Ezek elsősorban a DNS-javító betegségek, mint például a Fanconi-anémia, a Bloom-szindróma, a Nijmegen-szindróma és mások. Az elsődleges immunhiányos állapotokban (ataxia-telangiektázia Louis-Barr, X-hez kötött agammaglobulinémia, súlyos kombinált immunhiány stb.) az antitumorális immunitás sérül elsősorban, ami rosszindulatú daganatok kialakulásához vezet. Az akut leukémia a populációban az átlagosnál gyakrabban fordul elő más genetikai betegségben, például Down-szindrómában szenvedő gyermekeknél is.

Mi okoz leukémiát egy gyermeknél?

A leukémia tünetei gyermeknél

A gyermekek akut leukémiájának klinikai tünetei igen változatosak, és a csontvelő tumoros helyettesítése (és az ebből eredő normális vérképzés megszűnése) következtében fellépő tünetekből, valamint a szervek és szövetek blasztsejtekkel (tumorsejtekkel) történő beszűrődésének tüneteiből állnak. A beteg klinikai állapotának felmérésekor a következő szindrómákat különböztetjük meg.

Vérszegénység szindróma: általános gyengeség, gyors fáradtság, sápadt bőr, szisztolés zörej a szívcsúcsban, a csontvelőben elégtelen vörösvérsejt-képződéssel járó vérszegénység következménye. Ez vérképző hipoxia kialakulásához vezet.

Vérzéses szindróma, amely mikrokeringési (petechiális-foltos) vérzéstípus szerint jelentkezik. Megnyilvánulásai súlyosságukban változatosak: a bőrön és a nyálkahártyákon megjelenő apró petechiáktól és ecchymosisoktól a nagy bőr alatti vérzésekig, a nyálkahártyákból (orr, gyomor-bél, vese, méh) történő súlyos vérzésekig. A vérzések fő jellemzői az elváltozás aszimmetriája, a károsító ágenssel való kapcsolat a bekövetkezés helye és ideje szerint. A leukémia vérzésének oka a megakaryocytopenia, amely a megakaryocyták eltűnésével vagy elnyomásával, valamint a vérlemezkék elégtelen termelésével jár a csontvelőben, amelyet teljesen tumorsejtek pótolnak.

Hiperplasztikus szindróma: a máj és a lép megnagyobbodása (hepatosplenomegalia), nyirokcsomók megnagyobbodása (limfadenopátia), leukémiás infiltrátumok megjelenése a bőrön (leukemidák), különböző szövetekben és szervekben (kloromák vagy - modernebb kifejezéssel - mieloid szarkómák). A csontfájdalom gyakori tünet, amely a csontvelő blasztos infiltrációjával, csontritkulással és a csonthártya nyúlásával jár. A megnagyobbodott nyirokcsomók általában fájdalommentesek, sűrűek, "hidegek", nem forrnak össze a környező szövetekkel. A máj és a lép tapintásakor köves szél figyelhető meg, fájdalom jelentkezhet a szervtok nyúlása miatt.

Gyakori fertőző betegségek fordulnak elő a csontvelő leukocita-termelésének zavara miatt. Ilyenkor a gyermek súlyos bakteriális, gombás és vírusos fertőzésekben betegszik meg szerettei számára látható ok nélkül. Jellemző több fertőző góc jelenléte egymással nem összefüggő területeken (például tüdőgyulladás és felekgyulladás, középfülgyulladás és furunculózis).

Daganatmérgezés: a testhőmérséklet motiválatlan emelkedése látható fertőzési gócok nélkül, étvágytalanság, fogyás, a központi idegrendszer gyengesége.

A leukémia neurológiai tünetei gyermekeknél a leukémiás folyamat központi idegrendszerre való átterjedésére utalhatnak (neuroleukémia). A klinikai kép a folyamat lokalizációjától függ; az elváltozás gyakran teljesen tünetmentes lehet. A legjellemzőbb klinikai tünetek a fejfájás, szédülés, fokozott étvágy súlygyarapodással. Előfordulhat végtagizmok fájdalma, görcsök, hányás, a nyakszirtizmok merevsége, Kerning- és Brudzinsky-tünetek, gócos tünetek.

A leírt, az akut leukémia minden típusára jellemző tünetek mellett a különböző változatai is rendelkeznek saját klinikai jellemzőkkel, amelyek azonban nem mondanak ellent a betegség általános jeleinek.

A generalizált nyirokcsomó-megnagyobbodás (lymphadenopathia) jellemzőbb az ALL különböző variánsaira, valamint az AML M4 és M5 variánsaira. A T-lineáris ALL-ben a mediastinum nyirokszervei (csecérmirigy és nyirokcsomók) gyakrabban károsodnak, melynek szövődménye a légutak elzáródása, a vena cava superior kompressziós szindróma (a test felső felének duzzanata). Az érett B-lineáris ALL-t a daganattömeg gyors növekedése jellemzi, a hiperplasztikus szindróma pedig gyakrabban a fej-nyak régiójában a nyirokszövet növekedésében nyilvánul meg.

Az APL M2 variánsában a kloromák gyakrabban fordulnak elő, mint más típusú leukémiákban. Az APL M4 és M5 variánsaiban gyakrabban figyelhető meg ínyhiperplázia. Akut promyelocitás leukémia (leukémia t(15; 17) vagy M3 a FAB szerint) esetén súlyos vérzéses szindróma lép fel, amely elsősorban koagulopátiával jár, ezért hematómás vérzéssel jár. A disszeminált intravaszkuláris koagulációs szindróma manifesztációi az APL M4 variánsában a betegség manifesztációjával is kezdődhetnek. Az M4 variánst a központi idegrendszer kezdeti károsodásának - neuroleukémia - gyakoribb jelenléte jellemzi. Az eritroblasztikus leukémiára a klinikai képben az ízületi fájdalom, a szerositis és a hemolitikus anémia jellemző. Az ONLL megakarioblasztikus variánsát mielofibrózis és oszteoszklerózis jellemzi, ami nagymértékben bonyolítja a csontvelő-punkciós biopsziát, és problematikussá teszi a punkció morfológiai vizsgálatának értelmezését.

A leukémia tünetei gyermekeknél

A leukémia osztályozása

Ebstein már 1889-ben felvetette a leukémia polimorfizmusát, és azt javasolta, hogy akut és krónikus, Naegeli pedig 1900-ban limfoid és mieloid csoportra osszák. A betegség természetével kapcsolatos ismeretek elmélyülésével, a betegek vizsgálatának új módszereinek megjelenésével és a kezelési eredmények összehasonlításával, amelyek korábban ugyanazon leukémia-forma hasonló fajtáinak tűntek, egyre világosabbá válik, hogy milyen nagy és heterogén betegségcsoport rejtőzik a "leukémia" név alatt.

Az 1976-ban javasolt francia-amerikai-brit osztályozás (FAB) ma is általánosan elfogadott a világon. Ez a tumorsejtek morfológiai jellemzői alapján osztja fel az akut leukémiákat. Megkülönböztetjük az akut limfoblasztos leukémiát és az akut nem limfoblasztos leukémiát.

Akut limfoblasztos leukémia (ALL).

• L1 - ALL kis limfoblaszt morfológiával.
• L2 - ALL nagy polimorf limfoblaszt morfológiával.
• L3 - ALL, nagy polimorf limfoblasztok morfológiájával vakuolákkal.

Akut nem limfoblasztos leukémia (ANLL).

• M0 - differenciálatlan leukémia.
• Ml - mieloblasztikus leukémia érés nélkül.
• M2 - mieloblasztikus leukémia éréssel.
• M3 - promielocitás leukémia.
• M4 - mielomonocitás leukémia és mielomonocitás leukémia eozinofíliával (M4eo).
• M5 - monoblasztikus leukémia (M5a) és monocita leukémia (M5b).
• MB - eritromielózis.
• M7 - megakarioblasztikus leukémia.

Sajnos kiderült, hogy a tumorsejtek morfológiai jellemzői nem adnak teljes körű információt a fajtákról, a várható prognózisról, és nem mindig teszik lehetővé, hogy eligazodjunk az adott beteg kezelési taktikájának megválasztásában. Ezért 2001-ben az Egészségügyi Világszervezet (WHO) új akut leukémia osztályozást javasolt, amelynek célja a klinikusok és a morfológusok összeegyeztetése volt. Akut nem limfoblasztos leukémia (ANLL).

ONLL jellegzetes genetikai rendellenességekkel:

• ONLL a 8-as kromoszóma 21-es kromoszómára történő transzlokációjával, ami az AML1/ETO gén kialakulásához vezet (t(8;21) (q22;22) AML1/ETO);
• ONLL a 16-os kromoszóma inverziójával vagy transzlokációjával (inv 16(p 13q22) vagy t(16; 16)(p 13;q22) CBFp/MYHll);
• ONLL a 15-ös kromoszóma 17-es kromoszómára történő transzlokációjával a(15;17)(r22;r12) PMb/rAra);
• ONLL a 11-es kromoszóma különféle rendellenességeivel (11 r23).
• ONLL többvonalas diszpláziával:
• ONLL preleukémiás betegség (mielodiszpláziás szindróma vagy mieloproliferatív betegség) hátterében;
• ONLL igazolt preleukémiás betegség nélkül, de a sejtek legalább 50%-át érintő diszpláziával, számos mieloid differenciálódási vonal jeleit mutatva.
• A terápiával összefüggő ANLL másodlagos ANLL. Ez a típus olyan betegeknél alakul ki, akik korábban kemoterápiát kaptak valamilyen más onkológiai betegség miatt.
• Az előző három csoportba nem tartozó ONLL-t a RAV-osztályozás morfológiai kritériumai szerint osztályozzák, ahol 8 altípust különböztetnek meg. Ebben a csoportban megkülönböztetik azokat a variánsokat, amelyek gyermekkorban külön-külön (rendkívül ritkán) fordulnak elő:
  • akut bazofil leukémia;
  • akut panmyelosis mielofibrózissal;
  • myeloid szarkóma.

Külön megkülönböztetjük az akut bifenotípusos leukémiát, amelyben a tumorsejtek myeloid és limfoid differenciálódási vonalak morfológiai, citokémiai, immunológiai jeleit, vagy egyidejűleg B- és T-lineáris jeleket mutatnak. Az úgynevezett bilineáris variánsok, amikor a tumor több független blasztsejt-klónból áll, szintén ebbe az akut leukémia csoportba tartoznak.

Az akut limfoblasztos leukémiát (ALL) a limfoblasztok immunológiai jellemzői alapján variánsokra osztják, amelyek a T- vagy B-limfocitákká történő differenciálódás különböző szakaszaiban a kudarcra reagálnak.

T-lineáris opciók:

• pro-T;
• T előtti;
• érett T.

B-lineáris opciók:

• pro-B;
• elő-elő-B (vagy általános);
• B előtti;

Az F egy érett B-sejt variáns, amely a FAB szerint b3-sejt morfológiával rendelkezik.

Ezenkívül megkülönböztetik a jellegzetes genetikai rendellenességekkel rendelkező ALL-t.

• ALL Philadelphia kromoszómával t(9;22)(q34;ql1) BCR/ABL.
• ALL transzlokációval t(4;l1)(q21;q23) MLL/AF4.
• ALL t(12;21) TEL/AM L transzlokációval.

A WHO-osztályozás lehetővé teszi a különböző terápiás csoportok pontosabb azonosítását és a betegség prognózisának meghatározását. Az ONLL t(8;21), t(15;17), inv16 és a FAB szerinti hozzávetőlegesen megfelelő morfológiai variánsai (M2, M3, M4eo) viszonylag kedvező prognózissal jellemezhetők a polikemoterápia során. Ugyanakkor az ONLL llq23 MLL-lel, másodlagos ONLL-lel és multilineáris dysplasiával rendelkező variánsai rendkívül rossz prognózissal rendelkeznek, a modern protokollok szerint végzett kemoterápia ellenére is.

Az ALL esetében a legkedvezőtlenebb prognózis a Philadelphia kromoszómát tartalmazó ALL és az első életévben jelentkező infantilis ALL t(4;11) esetén figyelhető meg. Ugyanakkor az ALL t(12;21) és a hiperdiploid variánsok, amelyekben a tumorsejtekben megnövekedett a kromoszómák száma, viszonylag jól reagálnak a kezelésre.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Hogyan ismerjük fel a leukémiát gyermekeknél?

A diagnózis a jellegzetes klinikai képen, az anamnesztikus adatokon és a laboratóriumi vizsgálatokon alapul. Akut leukémia gyanúja esetén teljes vérképet kell végezni, kötelezően a fehérvérsejtszám meghatározásával. Az akut leukémia teljes vérképének főbb jellemzői a normális vérképzés csökkenésére utaló jelek is lesznek - vérszegénység, trombocitopénia, agranulocitózis (a hemoglobin, az eritrociták, a vérlemezkék és a neutrofilek szintjének csökkenése). A fehérvérsejtszám kiszámításakor a leukémiás gaping jellemző - korai granulocita prekurzorok (blasztok, mieloblasztok, promielociták) megjelenése, amelyek normális esetben hiányoznak a perifériás vérből, és érett szegmentált neutrofilek megjelenése késői prekurzorok hiányában, amelyek leukemoid reakcióban jelen lehetnek (sávos neutrofilek, metamielociták). A blasztsejtek megjelenése a leukocita formulában vérszegénység, trombocitopénia és agranulocitózis jelenlétében már egy általános vérvizsgálat során is egyértelművé teszi az akut leukémia diagnózisát, azonban a diagnózis megerősítéséhez és az akut leukémia típusának meghatározásához csontvelő biopszia szükséges.

A csontvelő-vizsgálatot általában a csípőcsont elülső vagy hátulsó felső részének punkciós biopsziájával végzik. Néha a szegycsont felső harmadának punkcióját (sternum punction) végzik, gyermekeknél az élet első heteiben a sarokcsont vagy a sípcsont tuberosity punkcióját. Ennek során folyékony vörös csontvelőt nyernek, amelyet morfológiai, citokémiai, immunológiai és genetikai vizsgálatoknak vetnek alá az akut leukémia típusának megállapítása érdekében. Biopszia elvégzésekor mindig a referenciavizsgálat elvét (hasonló elemzések elvégzése különböző, független laboratóriumokban) kell alkalmazni.

A csontvelő morfológiai (citológiai) vizsgálata a vérképző sejtek (mielokariociták) számának standard festéssel történő meghatározása. A számlálás eredménye a mielogram, amely a csontvelői sejtpopulációk százalékos arányát mutatja. Az akut leukémia diagnózisának kritériuma a leukémiás (blaszt) sejtek több mint 30%-a (WHO kritérium - több mint 20%). A morfológiai vizsgálat meghatározza a blaszt sejtek szerkezeti jellemzőit is, amelyek citokémiai jellemzőikkel együtt a leukémia RAB-besorolásának alapját képezik.

A citokémiai vizsgálat a blasztsejtek különböző differenciálódási vonalainak kimutatásán alapul, különféle biokémiai markerek (főként enzimek) jelenlétének felmérésével. A magas mieloperoxidáz (MPO) aktivitás specifikus a mieloid, granulocitás differenciálódási vonalra. A limfoblasztok és a megakarioblasztok mindig MP O-negatívak. A monoblasztok lehetnek MPO-pozitívak vagy negatívak. A szudánfeketével adott lipidekre adott reakció kevésbé specifikus, általában ugyanazokban a sejtekben pozitív, mint az MPO. Ritka esetekben szudán-pozitív limfoblasztok is megfigyelhetők. Így a leukémia MPO- és szudán-pozitív variánsai közé tartoznak a FAB szerint az M1, M2, M3 és M4 variánsok. A monocita és megakariocita differenciálódási sorozat markere a nátrium-fluorid által gátolt nem specifikus észteráz (alfa-naftil-észteráz), azaz a FAB szerinti M4, M5 és M7 variánsok NE-NaP-pozitívnak tekinthetők. A glikogénfestést (PAS-reakció) az ALL és az ALL közötti differenciáldiagnosztikára használják. A limfoblasztokban a PAS-reakció granulátumok formájában jelentkezik, míg a mieloid eredetű sejtekben a citoplazma diffúz festődése figyelhető meg. Vannak más citokémiai vizsgálatok is, de ez a módszer nem teszi lehetővé az összes, a WHO osztályozása által megkülönböztetett akut leukémia típus meghatározását. Fő alkalmazási területe a mieloid leukémia. Minden egyes esetben a különböző típusú akut leukémia diagnózisa csak az összes kutatási módszer (morfológiai, citokémiai, immunológiai, genetikai) alapján állítható fel.

Az immunológiai vizsgálatok nagy jelentőséggel bírnak mindenekelőtt az ALL-variánsok meghatározásában, valamint az AML-variánsok differenciáldiagnózisában. A módszer a különböző differenciálódási vonalakban és érettségi stádiumokban lévő leukémiás sejtek membrán- és citoplazmatikus markereinek meghatározásán alapul, jelölt monoklonális antitestek felhasználásával. Az ezzel a módszerrel meghatározott tumorsejt-markerek halmazát immunfenotípusnak nevezik. Az elmúlt években az áramlási citometriás módszer vált a legelterjedtebbé az immunfenotípus-meghatározás eredményeinek értékelésére, amely lehetővé teszi a jelölt sejtelemek számának automatikus megszámlálását, és így a csontvelő-punkció napján végleges következtetés levonását. A leukocita antigének differenciálódási klasztereinek (CD) nemzetközi rendszerét használják a blaszt sejtek immunfenotípusának értékelésére. Az ALL diagnosztizálásához fontos meghatározni az úgynevezett korai markereket, amelyek a differenciálatlan limfoblasztokon (CD34, CD10), valamint a B-sejtek (CD19, CD20, CD22) és a T-sejtek (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8) differenciálódási vonalak antigénjein vannak jelen. Az immunfenotípus alapján a modern osztályozásnak megfelelően felállítható az ALL variáns végső diagnózisa. ANLL esetén meg kell határozni a vérképző őssejtek (CD34), mieloblasztok és monoblasztok (CD 13, CD33), megakarioblasztok (CD61), eritroblasztok (glikoforin A) antigénjeit és más, különböző érettségi stádiumú differenciálódási vonalakon jelen lévő markereket.

A genetikai vizsgálatok általában a WHO-besorolás szerinti pontos diagnózis felállításához szükséges legjellemzőbb és leggyakrabban előforduló genetikai rendellenességek keresését jelentik. Erre a célra molekuláris genetikai vizsgálatot alkalmaznak, amely a polimeráz láncreakció (PCR) elvén alapul. Specifikus mutációkat (kiméra géneket) keresnek. A PCR nemcsak a leukémia különböző típusainak diagnosztizálását teszi lehetővé, hanem a kezelés eredményeinek, az úgynevezett minimális reziduális betegségnek (MRD) az értékelését is, olyan esetekben, amikor a csontvelőben olyan blasztsejtek populációja marad, amelyek a morfológiai vizsgálatok során nem különböztethetők meg. Bizonyos esetekben standard citogenetikai vizsgálatot (kariotipizálás) alkalmaznak, amely lehetővé teszi a teljes kromoszómakészlet értékelését. Ez elengedhetetlen a kromoszómaszám-változások diagnosztizálásához, valamint a ritka rendellenességek kereséséhez. Ezenkívül a fluoreszcens in situ hibridizációs (FISH) módszert is alkalmazzák, amely lehetővé teszi a kiméra gének nagy pontosságú kimutatását DNS-próbák segítségével, például kész csontvelő-citológiai készítmények felhasználásával.

A központi idegrendszer károsodásának (neuroleukémia) kimutatásához az agy-gerincvelői folyadék vizsgálata is szükséges; ehhez lumbálpunkciót végeznek. Meghatározzák a fehérje- és glükózszintet, és elvégzik az üledék citológiai vizsgálatát (citózis). Diagnosztikai jelentőségű, ha mikroliterenként 5 vagy több blasztsejtet mutatnak ki. Jellemző neurológiai tünetek jelenlétében és diagnosztikai számú tumorsejt hiányában az agy-gerincvelői folyadékban a neuroleukémia diagnosztizálására a fej számítógépes vagy mágneses rezonancia képalkotását végzik.

A neuroleukémia diagnosztizálásához szakorvosi konzultánsok (neurológus és szemész) segítségét kell kérni. E tekintetben alapvető fontosságú a szemfenék vizsgálata. Jellemző, hogy az artériák és vénák színbeli különbségei eltűnnek. A vénák tágak, kanyargósak, véresek, a lassú véráramlás bennük a homokóra homokszórására hasonlít. A perifériás szakaszokon a vénák falát fehéres "hüvely" borítja, ami a blasztok paravasalis felhalmozódását jelenti. Néha fehéres csomók találhatók, amelyeket vöröses szegély vesz körül. Gyakran megfigyelhető a retina elhomályosodása, a látóideg-korong határainak kitágulása. Néha vérzések és az ebből eredő retinaleválás is megfigyelhető.

A hasüreg és a retroperitoneális tér ultrahangvizsgálatát (UH) minden akut leukémia gyanúja esetén végzik. Lehetővé teszi a parenchymás szervek gócos leukémiás elváltozásainak, a megnagyobbodott nyirokcsomók és a zsigeri szövetekben kialakuló kloromák azonosítását. A fiúk herék ultrahangvizsgálata nagy jelentőséggel bír az elváltozások diagnosztizálásában, mivel ezek gyakran a jövőben kiújulás forrásává válhatnak.

A mellkasröntgen a mediastinum tüdő- és nyirokszerveinek károsodásának diagnosztizálására szolgál.

A gyermekek akut leukémiája egy súlyos szisztémás betegség, amely valamilyen módon a test minden szervét és rendszerét érinti. Ezért ezen elváltozások diagnosztizálásához minden betegnél biokémiai vérvizsgálatot kell végezni, amely kötelezően meghatározza a maradék nitrogént (húgysav, karbamid, kreatinin), a máj- és hasnyálmirigy-enzimek aktivitását (ALT, AST, γ-GTP, alkalikus foszfatáz, LDH, amiláz), az összfehérje-koncentrációt, a direkt és indirekt bilirubint, az elektrolitokat, az akut fázis-válasz indikátorokat (C-reaktív protein, szeromukoid). Elsődleges fontosságú a sejtbomlás indikátorainak (káliumkoncentráció, húgysav, LDH aktivitás) meghatározása, amelyek olyan súlyos szövődmény jelenlétére utalhatnak, mint az akut tumorlízis szindróma, amely azonnali kezelést igényel.

A súlyos szisztémás rendellenességek megállapítására a szívizom (elektrokardiográfia, echokardiográfia), a hemosztázis rendszer (koagulogram) és a húgyúti rendszer (teljes vizeletvizsgálat) állapotát is felmérik. Vizsgálják a szérum immunglobulin szintjét, szerológiai vizsgálatokat végeznek számos transzfúzióval összefüggő fertőzés (HIV, szifilisz, hepatitis, SMU), valamint opportunista fertőzések (mycoplasma, chlamydia, herpeszvírusok, bárányhimlő, Epstein-Barr-szindróma) kimutatására.

Differenciáldiagnózis

A differenciáldiagnózist elsősorban az úgynevezett leukemoid reakciókkal végzik, amelyek során változások történnek az általános vérvizsgálatban (prekurzor sejtek, atípusos leukociták, vérszegénység kimutatása), és előfordulhat hepatosplenomegalia, nyirokcsomó-megnagyobbodás is. Ezek a változások a betegség reaktív megnyilvánulásai (leggyakrabban fertőző folyamat).

A fertőző mononukleózis az Epstein-Barr vírus okozta betegség. Jellemzői a láz, a hepatosplenomegalia, a generalizált nyirokcsomó-megnagyobbodás, az atipikus mononukleáris sejtek megjelenése az általános vérvizsgálatban, anaemia és trombocitopénia.

A generalizált citomegalovírus és más, opportunista kórokozók által okozott fertőzések hasonló tünetekkel jelentkezhetnek, ami különösen jellemző a kisgyermekekre. Idősebb gyermekeknél gyakran differenciáldiagnózist kell végezni a tuberkulózissal.

Súlyos szeptikus folyamatok esetén az általános vérvizsgálatban vérszegénység, trombocitopénia, leukocitózis léphet fel prekurzor sejtek megjelenésével, akár blasztsejtekig.

Számos szisztémás kötőszöveti betegségben, elsősorban a szisztémás lupus erythematosusban és a panniculitisben, pancytopenia jelentkezhet lázzal, hepatosplenomegaliával és vérzéses kiütéssel kombinálva.

Egyéb szisztémás vérbetegségek az aplasztikus anémia, a krónikus mielogén leukémia blasztos krízis stádiumában stb. A pancitopénia súlyos B12-vitamin- és foláthiányos megaloblasztikus anémiával járhat. A vérzéses szindróma és a trombocitopénia hasonló tünetei idiopátiás trombocitopéniás purpurában is előfordulhatnak, néha poszthemorrhagiás anémiával és nyirokcsomó-gyulladással (reaktív fertőző eredetű) együtt. A pancitopénia az aplasztikus krízis lefolyását, az anémia és a leukocitózis pedig a korai prekurzorok megjelenését kísérheti - ez a hemolitikus krízis lefolyása különböző hemolitikus anémiákban.

A csontvelőben blastsejtek kimutatásával járó pancitopénia előfordulhat szilárd daganatok áttéteivel.

A vérképben reaktív változások sajátossága az akut leukémiára jellemző leukémiás rés hiánya, a prekurzor sejtek morfológiája eltér a tumorétól. A részletes anamnézis, további, elsősorban szerológiai vizsgálatok kijelölése jó segítséget nyújthat a differenciáldiagnózis elvégzésében. Minden kétes esetben csontvelő-szúrásos biopszia elvégzése ajánlott. Nem szabad elfelejteni, hogy a fertőző betegség kimutatása nem zárja ki az akut leukémia diagnózisát, hanem éppen ellenkezőleg, az egyik tünet lehet, amely lehetővé teszi annak gyanúját.

Leukémia diagnózisa gyermeknél

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Leukémia kezelése gyermekeknél

A gyermekek akut leukémiájának kezelését csak speciális kórházban szabad elvégezni, ahol rendelkezésre állnak a szükséges technikai képességek: laboratóriumi létesítmények, intenzív osztály vagy osztály, vérátömlesztéshez szükséges berendezések, képzett és minősített személyzet.

A gyermekek akut leukémia kezelésének alapja a polikemoterápia, amelyet – akárcsak más onkológiai betegségek kezelésénél – a kezelési protokoll ír elő. A protokoll egy szabályrendszer, amely tükrözi egy adott kemoterápiás gyógyszer beadásának időzítését, adagjait, módját és feltételeit, meghatározza a kötelező vizsgálatok listáját mind az elsődleges diagnosztika, mind a terápia hatékonyságának értékelése, az úgynevezett minimális reziduális betegség monitorozása céljából. A protokoll meghatározza az ambuláns megfigyelés időzítését és feltételeit is. Az onkológiai betegség egy adott formájának populációban való előfordulási gyakoriságától függően léteznek nemzetközi és nemzeti protokollok, amelyek a hematológiai klinikák teljes hálózatát egyesítik. Ezen klinikák egyike felelős az onkológiai betegség egy adott nozológiai formájának kutatóközpontjáért, és az egyes betegek kezelésére vonatkozó információk gyűjtésével, tudományos és statisztikai feldolgozásával foglalkozik, tanácsadói segítséget nyújt, a diagnosztikai tesztek referencia-felülvizsgálatát végzi, a szerzett empirikus tapasztalatok és a modern alapvető fejlesztések alapján frissíti a protokollt. A kutatóközpont másik fontos funkciója a betegek randomizálása. A hasonló diagnózisú és klinikai állapotú betegek a terápia különböző szakaszaiban különböző kezeléseket kapnak. A kapott csoportok kezelési eredményeit összehasonlítják, és a kapott adatokat a protokoll fejlesztésére használják fel.

A modern megközelítés magában foglalja a gyermekek akut leukémiájának különböző variánsainak specifikus kezelését, számos jel alapján különböző terápiás csoportokba sorolva őket a kockázati tényezőknek megfelelően. A különböző klinikák eltérő protokollokat alkalmaznak az akut leukémia különböző formáinak kezelésére. A kemoterápiás gyógyszerek kombinációi, dózisai és alkalmazási módjai eltérőek. Az ALL-terápia különböző szakaszaiban általában glükokortikoidokat (prednizolon, dexametazon, metilprednizolon), alkaloidokat (vinkrisztin), antraciklineket (daunorubicin), enzimeket (béta-aszparagináz), antimetabolitokat (metotrexát, merkaptopurin, tioguanin, citarabin), alkilezőszereket (ciklofoszfamid, ifoszfamid) stb. alkalmaznak. Az AML kezelésére főként antraciklineket (daunorubicin, idarubicin, mitoxantron), antimetabolitokat (citarabin, purinetol), alkaloidokat (etopozid) stb. alkalmaznak.

A gyermekek akut leukémiájának polikemoterápiájának klasszikus alapelvei a lépésenkénti terápia megvalósítása: remisszió indukciója, konszolidáció, fenntartó terápia, szövődmények megelőzése vagy kezelése (például neuroleukémia).

Az indukció fő célja a klinikai és hematológiai remisszió elérése - a betegség klinikai tüneteinek és a blasztsejtek eltűnése a csontvelőből (kevesebb, mint 5% a mielogramban).

A következő szakasz a konszolidáció, amelynek során általában más kemoterápiás gyógyszerkombinációkat alkalmaznak, amelyek célja a betegség minimális manifesztációinak (a csontvelőben maradó tumortömeg, amelyet rutinszerű citológiai vizsgálattal nem lehet kimutatni, és molekuláris genetikai módszerek alkalmazását igényli) leküzdése. A minimális reziduális betegség eltűnése jellemzi a molekuláris remissziót.

A fenntartó terápia alacsony dózisú kemoterápiás gyógyszerek hosszú távú alkalmazását jelenti a betegség korai kiújulásának megelőzésére. Jelenleg a fenntartó terápiát nem minden akut leukémia esetén alkalmazzák.

A neuroleukémia kezelése nehéz feladat, mivel a kemoterápiás gyógyszerek orálisan vagy parenterálisan adagolva rosszul hatolnak át a vér-agy gáton. A központi idegrendszer károsodása nélküli betegeknél a neuroleukémia profilaxisa szükséges, amely a kemoterápiás gyógyszerek rendszeres intrathekális beadásából áll lumbálpunkciók során, valamint profilaktikus koponya-besugárzásból. A kemoterápiás gyógyszerek intrathekális beadását, majd besugárzást a neuroleukémia kezelésére is alkalmazzák. Ebben az esetben azonban egy speciális Ommaya-rezervoárt telepítenek, amely lehetővé teszi a kemoterápiás gyógyszerek nagyobb gyakorisággal történő beadását a központi idegrendszerbe (közvetlenül az agy kamráiba).

Az utóbbi években különös figyelmet fordítottak az alternatív gyógyszerek, például a differenciálódást elősegítő szerek és a monoklonális antitestek beépítésére a kezelési protokollokba a kemoterápia mellett. Az akut promielocitás leukémia [APML 1(15;17)] kezelésére a kemoterápia mellett egy A-vitamin-származékot, a tretinoint (ATRA) alkalmazzák. Nincs citosztatikus hatása, azaz nem pusztítja el a tumorsejteket, hanem lehetővé teszi az érésüket, differenciálódásukat és ezt követően az apoptózisukat, mint a szervezet összes nem tumorsejtje. A tretinoin alkalmazása az APML 1(15;17) kezelésében példátlanul magas - 85%-os - túlélési arányt tett lehetővé a mieloid leukémia esetében ebben a betegcsoportban.

Ezenkívül a monoklonális anti-CD20 antitesteket (rituximab) jelenleg az érett sejtek B-ALL kezelésére használják, lehetővé téve a tumorsejtek fixálását, hogy fokozzák a kemoterápiás gyógyszerek hatását rájuk. Más differenciálódó ágenseket is fejlesztenek a klinikai vizsgálatok szakaszában - tirozin-kináz inhibitorok (imatinib-mezilát), hiszton-acetiláz inhibitorok (depakine), monoklonális antitestek - anti-CD33 (gemtuzumab), anti-CD52 (alemtuzumab), interleukinok és sok más.

A terápiás protokollok fejlesztésének egyik fő területe az úgynevezett minimális reziduális betegség (MRD) felmérésére szolgáló módszerek kidolgozása – ez az az állapot, amelyben a tumorsejtek kis populációja marad meg, fénymikroszkóppal nem kimutatható. Ebben a helyzetben a blasztok jelenléte csak molekuláris módszerekkel határozható meg. Pontosan az MRD leküzdésére irányul minden terápia az első szakasz – a remisszió indukciója – befejezése után. Az MRD értékelési módszereinek szabványosítása lehetővé teszi a betegek kockázati csoportjainak újbóli azonosítását már a polikemoterápia későbbi szakaszaiban, és a betegség kiújulásának hatékonyabb megelőzését.

Az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációt (HSCT) (csontvelő, perifériás vér őssejtek, köldökzsinórvér) számos akut leukémia variáns kezelésére alkalmazzák, főként relapszusok és a magas kockázatú csoportokba tartozó primer betegek esetében. A HSCT módszer indikációit és jellemzőit minden egyes esetben a kezelési protokoll határozza meg, és az akut leukémia variánstól, a kockázati csoporttól, a rokon donor elérhetőségétől és a transzplantáció hisztokompatibilitásának mértékétől függ. A fő hatásmechanizmus a mieloabláció (a tumorsejteket tartalmazó recipiens csontvelőjének radikális eltávolítása), valamint a tumorellenes immunitás aktiválása a "graft-versus-leukemia" jelenség alapján.

Hogyan kezelik a leukémiát gyermekeknél?

A leukémia prognózisa gyermekeknél

A gyermekek akut leukémiája, más onkológiai betegségekhez hasonlóan, specifikus kezelés nélkül az esetek 100%-ában halálos kimenetelű. A modern terápia eredményeit értékelve ötéves túlélési arányról beszélnek, amely lehet általános (kivéve a relapszus előfordulását) és eseménymentes (figyelembe véve a relapszus kialakulásának eseteit). Ezeket a mutatókat meghatározó fő tényező a daganat biológiája, elsősorban genetikai variánsa, valamint morfológiai, immunológiai variánsai, amint azt fentebb említettük. Bizonyos szerepet játszik a beteg klinikai állapota is a diagnózis felállításakor. Ebben az esetben fontos a leukocitózis mennyisége a perifériás vérben, a neuroleukémia jelenléte vagy hiánya, valamint a beteg életkora. Az ALL-ben szenvedő betegek általános csoportjában az eseménymentes túlélés 70%, az ONLL-ben szenvedő betegeknél - 50%.

Az ambuláns megfigyelést és az ajánlásokat minden egyes esetben a kezelési protokoll határozza meg, és az akut leukémia típusától és a kockázati csoporttól függ. Az ambuláns megfigyelést speciális hematológiai központban kell végezni. Fő elvei: a betegség remissziójának megerősítése, rendszeres vizsgálatok, általános vérvizsgálat, és szükség esetén a minimális reziduális betegség, a belső szervek működésének és a központi idegrendszer állapotának monitorozása.

A HSCT-n átesett betegek speciális utánkövetésben részesülnek. Ezeknél a betegeknél monitorozni kell a transzplantáció állapotát (kimérizmus vizsgálata - a donor vérképző rendszerének molekuláris markereinek jelenléte), az úgynevezett „graft versus host” betegség monitorozása, valamint a fertőző állapot felmérése (elsősorban rendszeres szűrés különféle vírusfertőzések esetén).