Neuroblasztóma

A neuroblasztóma egy veleszületett daganat, amely a szimpatikus idegrendszer embrionális neuroblasztjaiból fejlődik ki.

A "neuroblasztóma" kifejezést James Wright vezette be 1910-ben. Jelenleg a neuroblasztóma alatt a szimpatikus idegrendszer prekurzor sejtjeiből kiinduló embrionális daganatot értjük. A daganat egyik fontos differenciáldiagnosztikai jellemzője a katekolaminok fokozott termelése és metabolitjaik vizelettel történő kiválasztása.

A neuroblasztóma epidemiológiája

A neuroblasztóma a gyermekek összes rosszindulatú daganatának 7-11%-át teszi ki, a gyermekkori szilárd daganatok között a negyedik helyen áll a gyakoriság tekintetében. Az előfordulási gyakorisága 0,85-1,1/100 000 15 év alatti gyermek. Az életkortól függően ez a mutató jelentősen változik: az élet első évében 6:100 000 gyermek (a leggyakoribb daganat egy év alatti gyermekeknél), 1-5 éves korban - 1,7:100 000, 5-10 éves korban - 0,2:100 000, a 10 év feletti gyermekek körében az előfordulási gyakoriság 0,1:100 000-re csökken.

A neuroblasztóma előfordulása évente 6-8 fő 1 millió gyermekre vetítve, vagyis 10 eset 1 millió élveszületésre vetítve. A 3 hónapos koruk előtt más okból elhunyt gyermekek boncolásakor 259 boncolásból 1 esetben észlelnek neuroblasztómát.

A betegség tipikus megjelenési kora körülbelül 2 év, bár a neuroblasztóma már újszülött kortól diagnosztizálható. Az esetek 2/3-ában a neuroblasztómát 5 éves kor előtt diagnosztizálják.

Más veleszületett daganatokhoz hasonlóan a neuroblasztómát is fejlődési rendellenességekkel kombinálva jellemzi. Ennél a daganatnál kromoszóma-rendellenességek is előfordulhatnak - a tumor DNS aneuploidiája és az N-myc onkogén amplifikációja a tumorsejtekben. A tumor DNS aneuploidiája viszonylag kedvező prognózissal jár, különösen a fiatalabb korcsoportban, míg az N-myc amplifikációja minden korcsoportban rossz prognózist jelez.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hogyan manifesztálódik a neuroblasztóma?

A neuroblasztóma egy olyan daganat, amely hormonokat szintetizál, képes katekolaminokat - adrenalint, noradrenalint és dopamint, valamint azok metabolitjait - vanillin-mandula (VMA) és homovanillin (HVA) - kiválasztani. Az esetek 95%-ában a neuroblasztóma hormonális aktivitása annál nagyobb, minél magasabb a malignitási foka. A kiválasztott hormonok hatásai a neuroblasztóma specifikus klinikai tüneteit okozzák - fokozott artériás kríziseket.

A neuroblasztóma a szimpatikus idegrendszer ganglionjainak lokalizációs helyein fejlődik ki, amelyek a gerinc mindkét oldalán, a test tengelye mentén és a mellékvesevelőtől helyezkednek el, míg a neuroblasztóma mellékvesékben való lokalizációja a szimpatikus idegrendszer ganglionjainak sejtjeinek és a mellékvesevelő kromaffinocitáinak embriogenezisének közös vonását tükrözi.

A neuroblasztóma lokalizációjának gyakorisága

• Mellékvese – 30%
• Paravertebrális tér - 30%
• Hátsó mediastinum – 15%
• Medencei terület – 6%
• Nyakfelület – 2%
• Egyéb lokalizációk – 17%.

A neurogén daganatok leggyakrabban a mellékveséből, a paravertebrális retroperitoneális térből és a hátsó mediastinumból származnak. Nyaktájon lokalizálva a daganat első jele lehet a Bernard-Horner szindróma és az opsoclonus-multiclonus, vagyis a "táncoltató szemek" szindróma. Ez utóbbi a szemgolyók hiperkinézise, amely egyidejűleg gyors, szabálytalan, egyenetlen amplitúdójú mozgások formájában jelentkezik, általában a vízszintes síkban jelentkezik, és a tekintet fixálásának kezdetén a legkifejezettebb. Úgy vélik, hogy az olsoclonus-myoclonus immunológiai mechanizmuson alapul. Az opsoclonus-myoclonusban szenvedő betegeknél általában alacsony malignitású daganatokat diagnosztizálnak, és viszonylag kedvező prognózissal rendelkeznek. Az opsoclonus-myoclonust gyakran kombinálják neurológiai rendellenességekkel, beleértve a pszichomotoros retardációt is.

A neuroblasztómát hematogén (a tüdőbe, a csontvelőbe, a csontokba, a májba, más szervekbe és szövetekbe) és limfogén áttétek jellemzik. A hátsó mediastinumban és a retroperitoneális térben lokalizálva a daganat egyes esetekben a csigolyaközi nyílásokon keresztül a gerincvelőcsatornába nő, ami a gerincvelő összenyomódásához vezet, végtagbénulás kialakulásával és a medencei szervek diszfunkciójával. Néha a bénulás a betegség első jele. Bizonyos esetekben thoracoabdominális daganatok alakulnak ki - a neuroblasztóma paravertebrális növekedésével a retroperitoneális térből a mediastinumba vagy fordítva.

A neuroblasztóma klinikai képe a lokalizációjától és prevalenciájától, rosszindulatúságának mértékétől és a tumor mérgezésének mértékétől függ. A neuroblasztóma időben történő diagnosztizálásának nehézsége a betegségben előforduló nagyszámú maszk jelenléte miatt van.

Neuroblasztóma klinikai maszkjai

• "Rickets" - a has megnagyobbodása, a mellkas deformációja, mérgezés, étvágytalanság, fogyás, letargia.
• Bélfertőzés - gastroenterocolitis, hasnyálmirigy-gyulladás, hasmenés és hányás, mérgezés, hipertermia, fogyás
• Szimpatikus típusú vegetatív-vaszkuláris dystonia - Hipertermia, megnövekedett vérnyomás, tachycardia, száraz bőr, érzelmi labilitás
• Bronchiális asztma, hörghurut, akut légúti vírusfertőzések, tüdőgyulladás - Légszomj, zihálás a tüdőben
• Agyhártyagyulladás, agyi bénulás - végtagok bénulása, a medencei szervek diszfunkciója

[ 6 ]

Klinikai stádium

A neuroblasztóma jelenleg leggyakrabban használt stádiumbeosztási rendszere az INSS rendszer.

• 1. stádium - lokalizált, makroszkopikusan teljesen eltávolított, tumorsejtek kimutatásával vagy anélkül a reszekciós vonal mentén. Az azonosított ipsilaterális nyirokcsomók mikroszkóposan nem érintettek. A tumorral közvetlenül szomszédos nyirokcsomókat, amelyeket az elsődleges tumorral együtt eltávolítottak, rosszindulatú sejtek érinthetik.
• 2A. stádium – lokalizált, makroszkopikusan nem teljesen eltávolított. Az ipsilaterális nyirokcsomók, amelyek nem közvetlenül a daganat mellett helyezkednek el, mikroszkóposan nem érintettek a rosszindulatú sejtek által.
• 2B stádium – makroszkopikus teljes reszekcióval vagy anélkül lokalizált. Az ipsilaterális nyirokcsomók, amelyek nem közvetlenül a tumor mellett vannak, mikroszkóposan rosszindulatú sejtekkel vannak érintettek. A megnagyobbodott kontralaterális nyirokcsomók mikroszkopikusan mentesek a tumortól.
• 3. szakasz:
  • nem eltávolítható elsődleges, keresztezi a középvonalat
  • lokalizált primer tumor, amely nem terjed át a középvonalon,
  • ha a daganat az ellenoldali nyirokcsomókat érinti;
  • a középvonalban elhelyezkedő és kétoldali növekedésű daganat
  • szövetben (nem eltávolítható), vagy a nyirokcsomók daganatos károsodásával.
• 4. stádium – bármely primer daganat, amely áttétet képez a távoli nyirokcsomókba, csontokba, csontvelőbe, májba, bőrbe és/vagy más szervekbe, kivéve a 4S stádium definíciójába tartozó eseteket.
• 4S stádium – lokalizált primer neuroblasztóma (az 1., 2A, 2B stádiumok definíciója szerint), a bőrre, a májra és/vagy a csontvelőre korlátozódó szórással. Ez a stádium csak 1 év alatti gyermekeknél fordul elő, és a rosszindulatú sejtek aránya a csontvelő-aspirátumban nem haladhatja meg az összes sejtes elem 10%-át. A nagyobb elváltozásokat 4. stádiumként értékelik. Az MIBG szcintigráfia eredményének negatívnak kell lennie azoknál a betegeknél, akiknél csontvelőáttéteket észleltek.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Osztályozás

Hisztológiai szerkezet és szövettani osztályozás

A tumor szövettani markere - a rosszindulatú sejtek által képzett tipikus "rozetták" kimutatása.

Az idegszövetből származó daganatoknak öt rosszindulatúsági foka van: négy rosszindulatú és egy jóindulatú.

A neurogén tumorok rosszindulatú formái (csökkenő sejtes atipizmus sorrendjében):

• differenciálatlan neuroblasztóma:
• rosszul differenciált neuroblasztóma;
• differenciált neuroblasztóma;
• ganglioneuroblasztóma.

A jóindulatú változat a ganglioneuróma.

A hazai gyakorlatban a neurogén tumorok hagyományos, négylépcsős, rosszindulatúsági sorrendbe állítása továbbra is jelentős. Ebben az esetben a rosszindulatú formákat (a rosszindulatúság csökkenő sorrendjében) a következő neuroblasztóma típusok képviselik:

• szimpatogonióma:
• szimpatoblasztóma;
• ganglioneuroblasztóma.

A jóindulatú változat a ganglioneuróma.

A neuroblasztóma egyedülálló tulajdonsága, hogy ritka esetekben spontán módon, és gyakrabban kemoterápia hatására „érik”, rosszindulatúbbból kevésbé rosszindulatú, sőt jóindulatú ganglioneurómává alakul. Előfordul, hogy a műtéti anyag szövettani vizsgálata során a ganglioneuroblasztóma szövetében a rosszindulatú sejteknek csak 15-20%-át találják meg, a többit ganglioneuróma képviseli. Azonban még egy ilyen „érett” ganglioneuroblasztóma is rosszindulatú daganat marad, képes távoli áttétet képezni, és daganatellenes kezelést igényel.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Hogyan ismerhető fel a neuroblasztóma?

A neuroblasztóma diagnosztikája a diagnózis morfológiai megerősítésén alapul. A megelőző konzervatív vizsgálat a következő lépésekből áll.

• Az elsődleges daganat helyének diagnosztikája (ultrahang, radiográfia, az érintett terület CT és MRI vizsgálata, exkreciós urográfia).
• Biológiai aktivitásának értékelése: a katekolaminok vizelettel történő kiválasztásának meghatározása, miközben szem előtt kell tartani, hogy bár a homovanillinsav és a vanilil-mandulasav tartalma jelentős diagnosztikai értékkel bír, a hazai gyakorlatban könnyebben mérhető az adrenalin, a norepinefrin és a dopamin, valamint a neuronspecifikus enoláz (NSE) tartalma a vérszérumban.
• Lehetséges áttétek diagnosztikája: mellkasi CT, mielográfiai vizsgálat, csontváz radioizotópos vizsgálata, metiljód-benzil-guanidin (MIBG) szcintigráfia, hasüreg, retroperitoneális tér és egyéb lehetséges áttét lokalizációs területek ultrahangvizsgálata.

Kötelező és kiegészítő vizsgálatok neurogén tumor gyanúja esetén

Kötelező diagnosztikai vizsgálatok

• Teljes körű fizikális vizsgálat a helyi állapot felmérésével
• Klinikai vizeletelemzés
• Biotikus vérvizsgálat (elektrolitok, összfehérje, májfunkciós tesztek, kreatinin, karbamid, laktát-dehidrogenáz, alkalikus foszfát, foszfor-kalcium anyagcsere) Koagulográfia
• Az érintett terület ultrahangvizsgálata
• A hasi szervek és a peritoneális tér ultrahangvizsgálata
• Az érintett terület PICT (MPT) vizsgálata
• A mellkasi szervek röntgenfelvétele öt vetületben (egyenes, két oldalsó, két ferde)
• Vizeletvizsgálat homovanillinsavak, vamilminsavak, adrenalin, noradrenalin és dopamin kiválasztására
• Neuronspecifikus enoláz tartalom meghatározása
• Csontvelő-punkció két pontból
• A csontváz radioizotópos vizsgálata
• MIBG szcintigráfia
• EKG
• EchoCG
• Audiogram
• Az utolsó szakasz egy biopszia (vagy teljes eltávolítás) a szövettani diagnózis megerősítésére. Célszerű biopsziás mintákat készíteni citológiai vizsgálathoz.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

További kutatások

• Tüdőáttétek gyanúja esetén - mellkasi CT vizsgálat
• Agyáttétek gyanúja esetén - agyi echoEG és CT. Célzott csontröntgen csontáttétek gyanúja esetén.
• Az érintett terület színes duplex ultrahangvizsgálata
• Angiográfia
• Idegsebész és neuropatológus konzultációja gerincvelői daganat növekedése és/vagy neurológiai rendellenességek esetén

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Differenciáldiagnózis

A retroperitoneális neuroblasztóma differenciáldiagnózisában figyelmet kell fordítani azokra a jelekre, amelyek megkülönböztetik a nephroblastomától, és amelyeket az exkreciós urográfia során mutatnak ki, mint például a kontrasztos vesemedence-rendszer megőrzése, a vese elmozdulása térfogati képződménnyel, az ureter elmozdulása daganatképződéssel, a vese és a vese közötti kapcsolat hiánya, és bizonyos esetekben a vese és a daganatképződés közötti látható határ.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Hogyan kezelik a neuroblasztómát?

A neuroblasztóma modern komplex kezelése magában foglalja a kemoterápiát, a primer tumor és az áttétek területére alkalmazott sugárterápiát, valamint a primer neuroblasztóma és az áttétek sebészeti eltávolítását, ha azok reszekálhatók.

Amikor a neuroblasztóma klinikai képe neurológiai rendellenességekkel (alsó petyhüdt paraparézis, a kismedencei szervek diszfunkciója) együtt jelentkezik, a gerincvelő azonnali dekompressziója szükséges, mivel a neurológiai tünetek megjelenése után hetekkel visszafordíthatatlan változások következnek be a gerincvelőben, és az elveszett idegfunkciók helyreállítása lehetetlen. A gerincvelő dekompressziójára két különböző stratégia létezik. Az egyik a tumorkomponens gerincvelő-csatornából történő eltávolításával járó azonnali laminektómia, míg a neuroblasztóma diagnózisát a műtéti anyag szövettani vizsgálata alapján igazolják. A sebészeti dekompressziós módszer hátránya a gerincvelő-sérülés, a gerinc instabilitásának és a kifoszkoliózis kialakulásának kockázata. Alternatív stratégia a fő tumorkomponens biopsziája/eltávolítása, és ha a neuroblasztóma diagnózisa morfológiailag megerősítést nyer, kemoterápiás kúra a tumor intravertebrális komponensének regressziójának elérése és az alsó végtagok és a kismedencei szervek funkcióinak helyreállítása érdekében. A kemoterápiával történő dekompresszió azonban hatástalan lehet a citosztatikumokkal szembeni egyéni rezisztencia esetén.

Ha a neuroblasztóma a mediastinum posterior superiorban lokalizálódik, anterior vagy posterolaterális thoracotomiát végeznek; ha a retroperitoneális térben lokalizálódik, medián laparoszkópiát végeznek, esetleges további bemetszésekkel. Ha a daganat a mellékvesében lokalizálódik, bizonyos esetekben kényelmesebb megközelítés a transzverzális laparotómia. A presacralis régió neuroblasztómáját perineális vagy abdominoperineális megközelítésen keresztül távolítják el.

A neuroblasztóma eltávolításakor figyelmet kell fordítani a daganat „lábaira” – az abból a csigolyaközi lyukak irányába nyúló szálakra. A „lábakat” el kell különíteni, és a daganattól a lehető legtávolabb kell eltávolítani. A neuroblasztóma tüdőáttéteit, ha reszekálhatók, thoracotomiával vagy sternotomiával távolítják el.

Nem eltávolítható daganatok esetén a kedvező kimenetelt biztosító helyes taktika a radikális kemoradioterápia és a műtét a szubtotális reszekció vagy kiterjesztett biopszia mennyiségében.

Neuroblasztóma esetén a polikemoterápiát olyan kemoterápiás gyógyszerekkel végzik, mint a vinkrisztin, ciklofoszfamid, ifoszfamid, ciszplatin, karboplatin, etopozand, doxorubicin, dakarbazin. Neuroblasztóma relapszusok, csont- és csontvelőáttétek, NMYC génamplifikáció jelenlétében a betegek nagy dózisú kemoterápiát kapnak csontvelő-átültetéssel.

Előrejelzés

A neuroblasztóma prognózisa számos tényezőtől függ. A prognózis jobb az érettebb morfológiai variánsok esetén, 2 év alatti gyermekeknél, NMYC gén amplifikáció hiányában. A stádiumtól függően a legjobb eredményeket a neuroblasztóma lokalizált formáiban figyelték meg: az I. stádiumban a betegek 90%-a, a II. stádiumban 70%-a, a III. stádiumban 50%-a él túl. A IV. stádiumban csak néhány beteg él túl. A betegség III. és IV. stádiumában a legjobb prognózis az 1 év alatti gyermekeknél a legkedvezőbb. A 4S stádiumban a túlélés meghaladja a 90%-ot.

[ 36 ], [ 37 ]