Alcaptonuria - veleszületett enzimatikus patológia

Az egyik nagyon ritka anyagcserezavar - az alkaptonuria - a tirozin aminosav metabolizmusának veleszületett rendellenességeire utal.

Ez a szindróma nevezhető homogentisát -oxidázhiánynak, homogentisinuriának, örökletes ochronosisnak vagy fekete vizeletbetegségnek is. [1]

Járványtan

A statisztikák szerint a lakosság 1 millió lakosára számítva legfeljebb kilenc alkaptonuria eset fordul elő. És a legtöbb európai országban - egy eset 100-250 ezer élveszületésre.

Az európai országok közül kivétel Szlovákia (különösen a viszonylag kicsi északnyugati régió), ahol az alkaptonuria előfordulása 19 ezer újszülöttnél egy eset. Ez minden valószínűség szerint annak köszönhető, hogy az ott élő szlovák romák családjai között a beltenyésztés (az unokatestvérek közötti házasságok) szintje a legmagasabb Európában: 10-14%. [2]

Okoz alkaptonuria

Megállapították az alkaptonuria pontos okait, mint az aromás (homociklusos) α-aminosav tirozin katabolizmusának (metabolikus lebomlása) veleszületett rendellenességét: ez a fajta anyagcserezavar az ezerből álló homozigóta vagy összetett heterozigóta mutációk következménye. A 3. Kromoszóma génjeiről, pontosabban a HqG21 génről a kromoszóma hosszú karján, a 3 -q23. Ez a gén a homogentisate-1,2-dioxigenáz májenzim [3](más néven homogentizinsav-oxidáz vagy homogentizát-oxidáz) nukleotidszekvenciáit kódolja , egy vasat tartalmazó metalloproteint, amely szükséges a tirozin lebomlásának egyik szakaszához a szervezetben. [4], [5]

Így az alkaptonuria a homogentisate-1,2-dioxigenáz enzim hibája, pontosabban annak genetikailag meghatározott hiánya vagy teljes hiánya. [6]

Veleszületett fermentopátia lévén az alkaptonuria autoszomális recesszív tulajdonságként öröklődik, vagyis ahhoz, hogy az alkaptonuria gyermekeknél előfordulhasson, mindkét szülőnek rendelkeznie kell egy módosított génnel az enzimhez, mivel mindegyikük csak egy példányát továbbítja a gyermeknek. Gén a kettő közül.

A legfrissebb adatok szerint a HGD génmódosításnak több mint kétszáz változata létezik, és leggyakrabban missense mutációkat, transzlokációt és splicingot figyelnek meg.

Kockázati tényezők

A veleszületett fermentopathia kialakulásának egyetlen kockázati tényezője a családtörténet és a HGD gén két módosított példányának öröklődése, ha a szülők nem mutatnak alkaptonuriát (az anomália átvitelének kockázata 25%), vagy a szülőknél ez a rendellenesség. [7]

Pathogenezis

A tirozin legfontosabb szerepe a fehérjék szintézisében, a kromoproteinek - a melanin bőrpigment, valamint a pajzsmirigyhormonok és a katecholamin neurotranszmitterek - termelésében játszik szerepet.

A sejtekben lévő tirozin mennyiségének szabályozására szolgáló mechanizmus nagyon összetett, és a szervezet hasítással normalizálja felesleges tartalmát. A tirozin katabolizmusának folyamata, mint minden aromás aminosav, többlépcsős, és több szakaszból áll. Ezenkívül a tirozin metabolikus bomlásának minden szakasza egy bizonyos enzim részvételével és egy köztes vegyület képződésével megy végbe.

Tehát először az aminosavat para-hidroxi-fenil-piruváttá hasítják, amely alkaponná-2,5-dihidroxi-fenil-ecetsavvá vagy homogentizinsavvá-alakul. Továbbá az alkapont maleecetsavvá kell átalakítani, de ez nem történik meg. [8]

Az alkaptonuria patogenezise pedig abban áll, hogy a tirozin -katabolizmus biokémiai reakcióit meg kell állítani a homogentizinsav képződésének szakaszában: egyszerűen nincs szükség a lebontásához szükséges enzimre - a homogentisát -oxidázra.

A homogenisztinsavat a szervezet nem használja fel, és a vesén keresztül ürülve felhalmozódhat. Ezenkívül benzoquinoacetate -vé (benzoquinoneecetsav) oxidálódik, amely szövetekhez és testfolyadékok molekuláihoz kötődve biopolimer vegyületeket képez, mint a melanin.

Ezen köztes termékek szövetben történő felhalmozódása a porcszövet kollagén szerkezetének megzavarásához vezet, ami miatt rugalmassága csökken - az alkaptonuria számos klinikai tünetének megjelenésével és szövődmények kialakulásával. 

Tünetek alkaptonuria

Az alcaptonuria újszülötteknél és csecsemőknél a vizelet sötétedésében nyilvánul meg. Levegővel érintkezve a pelenkák, pelenkák és fehérneműk vizeletének színe sötétbarna lesz; ennek oka a benzoquinoacetate -ként oxidált homogentizinsav felhalmozódása és felszabadulása. [9]

Más tünetek hiányában a korai életkorú gyermekek alkaptonuriáját gyakran nem ismerik fel időben, mivel vizelés után a vizelet néhány óra múlva elsötétülhet. Egyes jelentések szerint a klinikák körülményei között csak a 12 hónaposnál fiatalabb gyermekek ötödét észlelik, akik ezzel a fermentopátiával születtek. Ezért nagyon fontos, hogy a szülők figyeljenek a baba gondozására.

Ezenkívül a korai jelek közé tartozik a szemhéj pigmentációja (kékes szürke), valamint az orrnyálkahártya és az orr porcja, gyakran ochronosisnak nevezik. [10]

Idővel más tünetek is megjelennek:

• a bőr súlyos pigmentációja az arccsonton, a hónaljban és a nemi szerveken;
• ruhák festése izzadó testrészekkel érintkezve;
• általános gyengeség támadása;
• rekedtes hang.

Nem szabad megfeledkezni arról, hogy az alkaptonuria és az  ochronosis , amint azt fentebb említettük, a tirozin katabolizmus ugyanazon megsértésének szinonim nevei.

Juhar szirup betegség és alkaptonuria. A veleszületett juharszirup-betegség vagy leucinosis anyagcserezavarokra is utal, azonos típusú öröklődéssel rendelkezik, sőt mutációk is előfordulnak ugyanazon a kromoszómán, de az elágazó α-keto-sav-dehidrogenáz enzimkomplexet kódoló génre vonatkoznak. Emiatt a szervezet nem képes lebontani bizonyos fehérjekomponenseket, különösen a leucin, izoleucin és valin aminosavakat. Ebben az állapotban a vizeletnek (és fülzsírnak) édes illata van; ezenkívül az ilyen típusú szerves acidémia klinikai képében hipopigmentációt, vérnyomásingadozásokat, görcsöket, hányást és hasmenést, vércukorszint -csökkenést, ketoacidózist, hallucinációkat stb. Figyelnek meg. A gyermekek halálozási aránya meglehetősen magas; kezelés nélkül felnőtteknél kóma és halál fordulhat elő agyi ödéma miatt.

Az albinizmus és az alkaptonuria csak egyesíti a tirozint. Az albinizmust , beleértve az okulokután albinizmust, a melanin pigment termelését befolyásoló genetikai mutációk okozzák. Veleszületett változások figyelhetők meg a TYR génben a 11. Kromoszómán (11q14.3), amely tirozinázt kódol, egy réztartalmú enzimet a melanoszómákban, amely a tirozin-anyagcsere termékei alapján szükséges bőrpigment kialakulásához szükséges. Ez a betegség sokkal gyakoribb, mint az alkaptonuria.

Komplikációk és következmények

Az alkaptonuria következményei és szövődményei, amelyeket a közbenső tirozin -metabolitok - homogentizinsav és benzo -kinon -ecetsavak - okoznak, a reaktív pigmentált polimerek lerakódása, a kollagénszálak megsemmisülése és a porc állapotának romlása miatt jelentkeznek (ellenállásuk csökkenésével). Mechanikai igénybevételnek).

Évekkel később, felnőttkorban degeneratív ízületi gyulladás és nagy ízületek (csípő, keresztcsont és térd) osteoarthritis alakul ki; az intervertebrális terek (különösen az ágyéki és a mellkasi gerinc) szűkítése - meszesedéssel és osteophyták kialakulásával; a szubkondrális csontlemezek szövetsűrűsége csökken, és az alatta lévő csontok kóros átalakuláson menhetnek keresztül, növekedések és deformációk kialakulásával. [11]

A szívbillentyűk (aorta és mitrális) és a koszorúerek károsodása, koszorúér -betegség jeleivel, valamint vese- és prosztata -kövek képződése fordulhat elő, ugyanazon meszesedés miatt. [12], [13]

Diagnostics alkaptonuria

Általában a veleszületett anyagcserezavarok diagnózisa a testnedvek vizsgálatán alapul.

Milyen vizsgálatok és milyen reakciók alapján diagnosztizálható az alkaptonuria? Vizeletvizsgálatokra van szükség - a homogentizinsav kimutatására és szintjének meghatározására (normál - 20-30 mg naponta, megemelt - 3-8 g). A vizeletmintát gázkromatográfiával vagy tömegspektrometriával vizsgálják folyadékkromatográfiával; szűrővizsgálat lehetséges a vas -klorid vizeletben való jelenlétére. [14]

Van egy gyors diagnosztikai módszer is - az alkapton meghatározása szárított vizeletfoltokon papíron (színintenzitás alapján).

A diagnózis tisztázásakor a műszeres diagnosztika (röntgen) magában foglalja az osteoarthritis és más ízületi patológiák röntgen jeleinek azonosítását a betegeknél.

A diagnózist olyan molekuláris genetikai módszerek igazolják, mint  az örökletes betegségek diagnosztikája , például genetikai tesztelés és DNS -szekvenálás. [15]

Megkülönböztető diagnózis

A differenciáldiagnózis magában foglalja az újszülöttek hemochromatosisát és akut májelégtelenségét, melaninuria -t, akut intermittáló porfíriát, hemophagocyticus lymphohistiocytosis -t, primer mitokondriális patológiát, reumatoid artritist, spondylitis ankylopoetit.

Kezelés alkaptonuria

Az alkaptonuria fő kezelési módja az aszkorbinsav nagy dózisának (legalább napi 1000 mg) bevétele. Gyermekeknél ez fokozza a homogentizinsav kiválasztását a vizeletben, felnőtteknél pedig csökkenti származéka, a benzoquinoneecetsav szintjét a vizeletben, és lassítja kötődését az ízületek kötőszöveti struktúráihoz és a kollagénhez. [16]

A nyugat-európai klinikákon tesztelik a Nitizinone (Orfalin) gyógyszert, amely egy metabolitcsoport egy gyógyszere, amely gátolja a tirozin katabolizmus második szakaszát: a para-hidroxi-fenil-piruvát homogentizinsavvá alakulását. Ennek a farmakológiai hatóanyagnak a használata azonban a tirozin felhalmozódásához vezet, és súlyos mellékhatásokat okozhat, beleértve a szaruhártya homályosságát és fotofóbiát, orr- és gyomorvérzést, májelégtelenséget, vérváltozásokat stb. Az Egyesült Államokban azonban a Nithizinone az FDA jóváhagyta az  I. Típusú tirozinémia kezelésére  . [17], [18]

Mint ilyen, az alkaptonuria okozta ízületi problémákra fizioterápiát - az izomerő növelésére és az ízületek mobilitásának növelésére, balneo és peloidoterápiára - szolgáló terápiát végeznek.

Bár a tirozint nemcsak táplálékkal szállítják, hanem a szervezetben is előállítják, az alkaptonuriás betegeknek fehérjetartalmú étrendet javasolnak, és korlátozzák a tirozinban gazdag élelmiszerek, elsősorban marha- és sertéshús, tejtermékek (különösen sajtok), hüvelyesek fogyasztását. Dió stb magvak.

Megelőzés

A génmutációk megelőzése lehetetlen, és a veleszületett rendellenességek magas kockázatával járó gyermekek születésének megakadályozása érdekében orvosi és genetikai tanácsadás szükséges, amely szükséges azoknak a házaspároknak a tervezett terhessége előtt, akiknek családtörténetében örökletes betegségek vannak. Természet. [19]

Előrejelzés

Nagyon kevés haláleset fordul elő az alkaptonuria folyamán, és a halált a szív és a vesék súlyos szövődményei okozhatják. Tehát az alkaptonuriában szenvedők teljes várható élettartama szempontjából a prognózis kedvező.

De az életminőség csökken az ízületek vagy a gerinc intenzív fájdalma miatt, jelentősen korlátozva a mobilitást, gyakran progresszív.