Az agy liszenkefália

Az organikus agyi patológiák közül kiemelkedik az agyfejlődés olyan veleszületett rendellenessége, mint a lissencephalia, amelynek lényege az agyféltekék kéregének szinte sima felszínében rejlik - elegendő számú tekervényben és barázdában. [ 1 ]

A tekervények teljes hiányában agyriáról beszélünk, több széles, lapos tekervény jelenlétét pedig pachygyriának nevezzük. Ezek a hibák, akárcsak az agy néhány más redukciós deformációja, a BNO-10-ben Q04.3 kóddal rendelkeznek.

Járványtan

A ritka betegségek statisztikái szerint 100 ezer újszülöttre vetítve 1-1,2 lissencephalia eset jut. [ 2 ], [ 3 ]

Egyes adatok szerint a klasszikus lissencephalia eseteinek akár 25-30%-át is megfigyelhetik Miller-Dieker szindrómás gyermekeknél; az LIS1 és DCX gének pontmutációit és delécióit a betegek közel 85%-ánál észlelik. [ 4 ]

17, a lissencephaliával összefüggő gén genetikai vizsgálata kimutatta, hogy az LIS1 mutáció vagy deléció a betegek 40%-áért felelős, és 23%-uk a DCX mutációval hozható összefüggésbe, ezt követi a TUBA1A (5%) és a DYNC1H1 (3%).[ 5 ]

Okoz lissencephalia

Az agykéreg (cortex cerebri) szinte vagy teljesen tekervények és barázdák nélküli kialakulásának minden ismert oka, amelyek növelik az emberi agy „munkaterületét” és biztosítják a központi idegrendszer „termelékenységét”, a perinatális fejlődés zavaraival járnak. Vagyis a magzatban lissencephalia alakul ki. [ 6 ]

A magzat agykéregének rétegeinek kialakulásának elmaradása lissencephaliában az azt alkotó neuronok rendellenes migrációjának vagy a folyamat idő előtti leállásának eredménye.

Ez a folyamat, amely elengedhetetlen az agykéreg hisztogeneziséhez, a terhesség 7. és 18. hete között több szakaszban zajlik. És mivel fokozott érzékenysége van a genetikai mutációkra, valamint a különféle negatív fizikai, kémiai és biológiai hatásokra, a normától való bármilyen eltérés a neuronok helytelen lokalizációjához vezethet, ami a kéreg szürkeállományának megvastagodásának és jellegzetes szerkezet nélküli rétegének kialakulásához vezethet. [ 7 ]

Bizonyos esetekben a gyermekeknél a lissencephaly Miller-Dieker, Walker-Warburg vagy Norman-Roberts szindrómákkal társul.

Olvasd el még – Az agy fejlődési rendellenességei

Kockázati tényezők

Egyes génmutációk mellett az ilyen súlyos rendellenességgel született gyermek születésének kockázati tényezői közé tartozik a magzat oxigénhiánya (hipoxia); az agy elégtelen vérellátása (hipoperfúzió); akut cerebrovaszkuláris katasztrófa perinatális stroke formájában; méhlepényi patológiák; a terhes nő vírusfertőzései (beleértve a TORCH-ot is); [ 8 ] az általános anyagcsere- és pajzsmirigyműködési problémák; dohányzás, alkohol, pszichotróp és kábítószerek fogyasztása; számos gyógyszer használata; megnövekedett sugárzási szint. [ 9 ]

Pathogenezis

Nem minden lissencephalia esetének patogenezisét okozzák kromoszóma-rendellenességek és génmutációk. Ismertek azonban olyan géneket, amelyek olyan fehérjéket kódolnak, amelyek fontos szerepet játszanak a neuroblasztok és neuronok helyes mozgásában a radiális gliasejtek mentén – az agykéreg kialakításában. Ezeknek a géneknek a mutációi vezetnek ehhez a patológiához. [ 10 ]

Különösen a 17-es kromoszómán található LIS1 gén sporadikus (öröklődés nélküli) mutációiról van szó, amely a mikrotubulusok dynein citoplazmatikus motorfehérjéjét szabályozza, valamint az X kromoszómán található DCX génről, amely a doublekortin fehérjét (lissencephalin-X) kódolja. [ 11 ]. Az első esetben a szakemberek klasszikus lissencephaliát (I. típus), a másodikban X-kromoszómához kötöttet határoznak meg. [ 12 ]

Amikor az FLN1 gén, amely a filamin 1 foszfoproteint kódolja, deléciója megtörténik, az irányított neuronális migráció folyamata egyáltalán nem indulhat el, ami a konvolúciók (agyria) teljes hiányához vezet. [ 13 ]

Mutációkat azonosítottak a CDK5 génben, amely egy kináz enzimet kódol – a sejten belüli anyagcsere katalizátorát, szabályozza a központi idegrendszeri neuronok sejtciklusát, és biztosítja azok normális migrációját az agyi struktúrák prenatális kialakulása során.

A Norman-Roberts szindrómában a 7-es kromoszómán található RELN gén rendellenes változásai, amelyek kérgi gyrális defektusokat okoznak, a reelin extracelluláris glikoprotein hiányát eredményezik, amely az idegi őssejtek migrációjának és elhelyezkedésének szabályozásához szükséges a cortex cerebri fejlődése során.[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Az ARX gén kódolja a nem-aristalens homeobox fehérjét, egy transzkripciós faktort, amely fontos szerepet játszik az előagyban és más szövetekben.[ 17 ] Az ARX mutációval rendelkező gyermekeknél más tünetek is jelentkeznek, például hiányzó agyi részek (a corpus callosum agenézise), rendellenes nemi szervek és súlyos epilepszia.[ 18 ],[ 19 ]

Számos gént hoztak összefüggésbe a lissencephaliával. Ezek a gének közé tartozik a VLDLR, ACTB, ACTG1, TUBG1, KIF5C, KIF2A és CDK5.[ 20 ]

A citomegalovírust (CMV) összefüggésbe hozták a lissencephalia kialakulásával, amely a magzati agy csökkent vérellátása miatt alakul ki. A CMV-fertőzés súlyossága a terhességi kortól függ. A korai fertőzés nagyobb valószínűséggel okoz lissencephaliát, mivel a neuronális migráció a terhesség korai szakaszában következik be.[ 21 ]

Ezenkívül az anomália előfordulási mechanizmusa magában foglalja a neuronok periventrikuláris generatív zónából az agykéregbe történő migrációjának hiányos vagy későbbi leállását. Ilyen esetekben pedig vagy hiányos lissencephalia, vagy pachygyria alakul ki, amelyben több széles barázda és kanyarulat alakul ki (de ezek többsége hiányzik).

Tünetek lissencephalia

Ennek a patológiának az első jelei (a korábban említett szindrómák hiányában) nem feltétlenül jelentkeznek közvetlenül a születés után, hanem másfél-két hónap elteltével. És leggyakrabban a lissencephaly következő klinikai tünetei figyelhetők meg:

• izomhypotonia, gyakran spasztikus bénulással kombinálva;
• görcsök és generalizált tónusos-klónusos rohamok (opiszthotonus formájában);
• súlyos mentális retardáció és növekedési retardáció;
• a neurológiai és motoros funkciók károsodása.

A nyelési problémák nehézséget okoznak a baba etetésében. [ 22 ]

A súlyos neuromotoros károsodás gyakran tetraplegiaként – az összes végtag bénulásaként – jelentkezik. A kezek, ujjak vagy lábujjak deformációja is előfordulhat.

Az I. típusú lissencephaliával társuló Norman-Roberts-szindrómában craniofacialis rendellenességek figyelhetők meg: súlyos mikrokefália, alacsony homloklejtés és kiálló széles orrnyereg, távol ülő szemek (hiperterlorizmus), az állkapocs fejletlensége (micrognathia). [ 23 ]

A Miller-Dieker szindrómát abnormálisan kis fejméret, széles, magas homlok és rövid orr, a halántékban lévő bemélyedések (bitemporális mélyedések), valamint az alacsonyan tűzött, deformált fülek is jellemezhetik.

A súlyos lissencephaly szindrómát a mikrokefália, a szemgolyók méretének csökkenése (mikroftalmia) jellemzi, retina diszpláziával, obstruktív hidrokefáliával és hiányzó vagy hipoplasztikus corpus callosummal kombinálva.

Komplikációk és következmények

Az anomália szövődményei között a szakemberek a nyelési funkció (dysphagia) és a gastrooesophagealis reflux zavarát nevezik meg; refrakter (kontrollálatlan) epilepsziát; gyakori felső légúti fertőzéseket; tüdőgyulladást (beleértve a krónikus aspirációt is).

A lissencephaliában szenvedő csecsemőknél veleszületett, szerves szívproblémák jelentkezhetnek pitvari sövénydefektus vagy komplex szívhiba formájában, cianózissal (Fallot-tetralógia). [ 24 ]

A születés utáni növekedési retardáció következményei a legtöbb esetben a születést követő 24 hónapon belül halálhoz vezetnek.

Diagnostics lissencephalia

A diagnózis a gyermek fizikális vizsgálatával, a szülők kórtörténetének, valamint a terhesség és a szülés előzményeinek tanulmányozásával kezdődik.

A terhesség alatt sejtmentes magzati DNS-vizsgálatra, amniocentézisre vagy chorionboholy mintavételre lehet szükség. [ 25 ] További információkért lásd: – Veleszületett betegségek prenatális diagnosztikája

Az instrumentális diagnosztikát az agyi struktúrák vizualizálására és funkcióik felmérésére használják:

• az agy komputertomográfiája;
• az agy mágneses rezonancia képalkotása (MRI);
• elektroencefalogram (EEG). [ 26 ]

Terhesség alatt a magzat 20-21. hetes ultrahangvizsgálatán lissencephalia gyanúja merülhet fel a parieto-occipitalis és calcarine barázdák hiányában, valamint az agy Sylvia-hasadékának rendellenessége miatt.

Megkülönböztető diagnózis

Differenciáldiagnózist végeznek más veleszületett agyi rendellenességek szindrómáival.

Több mint 20 típusú lissencephalia létezik, amelyek többsége 2 fő kategóriába sorolható: a klasszikus lissencephalia (1-es típus) és a macskaköves lissencephalia (2-es típus). Mindegyik kategória hasonló klinikai tünetekkel jár, de eltérő genetikai mutációkkal.[ 27 ]

Az I. típusú lissencephaliában végzett agyvizsgálat négyrétegű agykérget mutat a normál betegeknél megfigyelt hat réteg helyett, míg a 2. típusú lissencephaliában az agykéreg rendezetlen, és csomósnak vagy nodulárisnak tűnik, mivel az agykérget a gliomezenchimális szövet által elválasztott kérgi neuroncsoportok teljesen elmozdították. A betegeknél izom- és szemrendellenességek is előfordultak.

1. Klasszikus lissencephalia (1. típus):
   • LIS1: Izolált lissencephalia és Miller-Dieker szindróma (arcidegzsába társuló lissencephalia). [ 28 ]
   • LISX1: DCX génmutáció. A LIS1 mutációk által okozott lissencephaliához képest a DCX hatrétegű kérget mutat a négy helyett.
   • Izolált lissencephalia más ismert genetikai rendellenességek nélkül
2. Macskaköves lissencephalia (2. típus):
   • Walker-Warburg-szindróma
   • Fukuyama-szindróma
   • Izom-, szem- és agybetegségek
3. Más típusok nem sorolhatók a fenti két csoport egyikébe sem:
   • LIS2: Norman-Roberts szindróma, hasonló az I. típusú lissencephalyához vagy a Miller-Dieker szindrómához, de a 17-es kromoszóma deléciója nélkül.
   • LIS3
   • LISX2

Mikrolisszencepália: Ez a normális kéregredőzés hiányának és a rendellenesen kis fejnek a kombinációja. A szabályos lisszencepáliában szenvedő gyermekeknél normális méretű a fej születéskor. A kis fejméretű születéskor rendelkező gyermekeknél általában mikrolisszencepáliát diagnosztizálnak.

Fontos különbséget tenni a lissencephalia és a polimikrogíria között is, amelyek különböző agyi fejlődési rendellenességek.

Kezelés lissencephalia

A lissencephalia egy gyógyíthatatlan szervi rendellenesség, ezért csak támogató és tüneti kezelés lehetséges. [ 29 ]

Először is, ez görcsoldók és epilepszia elleni gyógyszerek alkalmazása, valamint egy gyomorszonda behelyezése a gyomorba (ha a gyermek nem tud önállóan nyelni). A masszázs hasznos.

Súlyos hidrocephalus esetén agy-gerincvelői folyadékot távolítanak el.

Megelőzés

A szakértők azt javasolják, hogy a leendő szülők genetikai tanácsadáson vegyenek részt, a várandós nők pedig időben jelentkezzenek be a szülész-nőgyógyászokhoz, és vegyenek részt minden tervezett vizsgálaton.

Előrejelzés

A lissencephaliában szenvedő gyermekek esetében a prognózis a súlyosságától függ, de leggyakrabban a gyermek mentális fejlődése nem haladja meg a négy-öt hónapos szintet. És minden ilyen diagnózissal rendelkező gyermek súlyos pszichomotoros zavarokban és nehezen kezelhető epilepsziában szenved. [ 30 ]

Az NINDS (az Amerikai Nemzeti Neurológiai Betegségek és Stroke Intézet) szerint a lissencephaliában szenvedők maximális várható élettartama körülbelül 10 év.