Prion betegségek: okok, tünetek, diagnózis, kezelés

A prionbetegségek a neurodegeneratív betegségek egy csoportja, amelyet progresszív agykárosodás és halál jellemez.

ICD-10 kód

A81.9. A központi idegrendszer lassú vírusfertőzései, nem meghatározott.

Mi okozza a prionbetegségeket?

Az emberekben és állatokban a prionbetegségek okozója egy prion nevű fehérje – egy normál sejtfehérje konformerje (konformációs formája), amely minden emlős és ember szervezetében megtalálható. Az emberi szervezetben a sejtes prionfehérje szintézisét kódoló gént PRNP-nek nevezik. A nem fertőző, „sejtes” prionfehérjét általában PrP ^{c- nek nevezik (a „C” index az angol „}cell” szó kezdőbetűje ). A „sejtes” prionfehérje részt vesz a fiziológiai jelek továbbításában, kölcsönhatásba lép a szinapszisok komponenseivel, azaz részt vesz a sejtjelző rendszerek, különösen a neuronok működésében. A PrP ^c felezési ideje 4-6 óra.

A fertőző tulajdonságokkal rendelkező sejtes prionfehérje konformációs formájának jelölésére a PrP ^Sc jelölést használják. A prionfehérje fertőzőképességét a leggyakoribb prionbetegség - a scrapie - első betűivel jelölik - "Sc" (az angol scrapie szóból). A prionok fertőző formái kis molekulatömegű (molekulatömeg 27-30 kDa) fehérjerészecskék, amelyeket néha PrP27-30-nak neveznek. Polipeptidláncuk hossza 253-254 aminosavmaradék.

A fertőző prionfehérje felhalmozódásának folyamatát két molekula - a kezdeti PrP ^{c fehérje és a fertőző PrPSc} prionfehérje - érintkezése okozza. A normál sejtfehérjével, a PrP ^c- vel való kölcsönhatás során a fertőző fehérje szerkezeti (konformációs) változásokat indukál abban, és hasonló, visszafordíthatatlanul fertőző fehérjévé alakítja azt. Így a fertőző prionfehérje felhalmozódásának folyamata nem a PrP Sc molekulák fertőzött szervezetben történő szintézise eredményeként következik be, hanem a szervezetben már jelen lévő normál PrP ^{c molekulákkonformációs változásainak eredményeként}. A fertőző prionfehérje felhalmozódásának folyamata lavinaszerű.

^{Ha a sejteket egyetlen fertőző molekulával fertőzzük meg, a nap folyamán képződő PrP Sc} molekulák száma eléri az 500-1000-et, az év során pedig akár a félmilliót is. Ez mérhetetlenül kevesebb a baktériumok és vírusok szaporodási sebességéhez képest (órák alatt több millió részecske), ami magyarázza a prionbetegségek hosszú lappangási idejét.

A különböző állatfajok prionjai jelentős eltéréseket mutatnak elsődleges szerkezetükben. Mivel a fertőző prion csak a normál sejtes homológ PrPS-sé való átalakulásának folyamatát indítja el, a fertőző folyamat olyan prionokat eredményez, amelyek elsődleges szerkezete csak erre a fajra jellemző. Molekuláris biológiai bizonyítékokat szereztek arról, hogy a prionok leküzdik a fajok közötti akadályokat, és képesek alkalmazkodni egy új gazdaszervezethez, azaz bizonyított a prionfertőzések kórokozójának állatokról emberre történő átvitelének lehetősége.

A prionok morfológiája

A fertőzött sejtekben a prionok főként a mikroszomális frakcióban találhatók. Morfológiailag a testszövetekben a prionok polimer formában (a fertőző PrP27-30 prionfehérje aggregált molekulái) jelennek meg, és pálcika alakú elemeknek (fibrilláknak) tűnnek. Ultrastrukturális és hisztokémiai tulajdonságaikat tekintve azonosak az amiloiddal, de ez az amiloidszerű anyag nem fertőző, mivel csak az egyes prionmolekulák rendelkeznek fertőző tulajdonságokkal.

A prionok fizikai-kémiai tulajdonságai

A prionokat szokatlanul magas szintű ellenállás jellemzi a kémiai és fizikai tényezőkkel szemben, ami még a hőstabil fehérjékre sem jellemző. A prionok 90 °C-on 30 percig stabilak, és csak 135 °C-on 30 percig tartó autoklávozással inaktiválhatók. A fertőző prionmolekulák hidrofóbok, és kifejezett hajlamot mutatnak az aggregációra egymással, valamint a sejtfehérjékkel és -szerkezetekkel. A prionok (PrP ^Sc ) ellenállnak a következő fizikai hatásoknak és reagenseknek: aldehidek, nukleázok, szerves oldószerek, nemionos és ionos detergensek, ultraibolya besugárzás és ionizáló sugárzás.

A prionbetegségek patogenezise

A prionok elsődleges szaporodása dendritikus sejtekben, nyirokcsomókban, lépben és csecsemőmirigyben történik. A PrP ^Sc felhalmozódik a sejtekben, citoplazmatikus vezikulákban akkumulálódik. A prionok axonális transzporttal terjedhetnek a lépből a mellkasi nyirokcsatornán keresztül, majd tovább az idegtörzsek mentén, károsítva az agyat és a gerincvelő felső részét. A törzsbeli különbségek a lappangási időszak időtartamában, az érintett agyi struktúrák topográfiájában és a gazdaszervezethez viszonyított specificitásban nyilvánulnak meg.

Jellemzője az immunválasz teljes hiánya és a gazdaszervezet gyulladásos reakciója a fertőzésre, ami a betegség krónikus, progresszív lefolyását határozza meg remissziók nélkül.

A prionok a fertőzött sejtek apoptózisát indukálják. Bizonyított, hogy a PrP ^{Sc molekulák képesek blokkolni a mitokondriális genom replikációját és degenerációjukat okozni. A PrPSc} felhalmozódása a szinaptikus struktúrákban és a szinapszisok ezzel járó dezorganizációja súlyos neurológiai rendellenességek és demencia kialakulásának oka lehet. Morfológiai szempontból minden prionbetegségben közös vonások figyelhetők meg. A prionok káros hatása miatt a neuronok vakuolizációja és pusztulása következik be, aminek következtében az agy vizuálisan szivacsszerűnek tűnik (spongioform degeneráció). Makroszkóposan agyi atrófiát határoznak meg. Hisztológiailag szivacsos degenerációt, idegsejtek atrófiáját és pusztulását, gliasejtek proliferációját (asztrocita gliózis), fehérállományi rostok pusztulását (leukospongiózis), prionfehérjét tartalmazó amiloid plakkokat és gyulladásos reakciók hiányát észlelik. Az ebbe a csoportba tartozó betegségek patohisztológiailag különböznek az agyszövetben a spongiózis, az amiloidózis és a gliózis intenzitásának arányában, továbbá mindegyik betegségnek jelentős klinikai és epidemiológiai jellemzői vannak. A lassú vírusfertőzésekkel ellentétben nincs demielinizációs folyamat.

Milyen tünetei vannak a prionbetegségeknek?

Gerstmann-Sträussler-Scheinker szindróma

A Gerstmann-Sträussler-Scheinker szindróma egy ritka, familiáris betegség, amelyet genetikailag meghatározott szivacsos agyvelőbántalomként osztályoznak, autoszomális domináns öröklődési típussal (PRNP génmutációk). A betegség gyakorisága 10 millió lakosra vetítve 1 eset. A betegség klinikai tünetei az élet 3. vagy 4. évtizedében jelentkeznek. A Creutzfeldt-Jakob-kórral ellentétben a demencia nem feltétlenül jelentkezik. A betegség kezdeti tünetei a kisagyi rendellenességek. A PRNP mutációjának lokalizációjától függően a betegség előrehaladott stádiumában kisagyi vagy extrapiramidális rendellenességek, látásbénulás vagy süketség és vakság dominálhat. A betegség időtartama 4-5 év.

Családi halálos álmatlanság

Szinonima: halálos családi álmatlanság.

Először 1986-ban írták le. A familiáris halálos álmatlanság egy ritka, autoszomális domináns módon öröklődő betegség. Ezt a betegséget a 178-as kodonban bekövetkező mutáció jellemzi, amelyet Creutzfeldt-Jakob-kórban szenvedő betegeknél is regisztráltak. Az, hogy melyik betegség alakul ki, attól függ, hogy melyik aminosav van a 129-es pozícióban: ha metionin, akkor familiáris halálos álmatlanság alakul ki, ha valin, akkor Creutzfeldt-Jakob-kór. Leírtak egy családot, amelyben a 183-as kodonban mutációt regisztráltak. 2003-ig 26 olasz és olasz-amerikai családból származó családot írtak le. A betegség 25 és 71 év közötti korban jelentkezhet, és változó lefolyású (6-13 hónapos kortól 24-48 hónapos korig). A betegség fő tünetei: gyógyíthatatlan álmatlanság, a cirkadián ritmus elvesztése, mozgászavarok és demencia. A korai tünetek közé tartoznak az autonóm zavarok: az izzadás és a nyáltermelés változásai, székrekedés, magas vérnyomás, tachycardia, tachypnea és néha láz. Az agykéreg szivacsos elváltozásai ritkák, és főként a talamikus magokban lokalizálódnak.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kuru

ICD-10 kód

A81.8. Egyéb lassú lefolyású vírusfertőzések a központi idegrendszerben.

A kuru tünetei

A kuru volt az első prionbetegség, amelynek fertőzőképességét majmok emberből származó biológiai anyaggal történő kísérleti fertőzésével bizonyították. A kuru egy endemikus, lassú fertőzés, amely Új-Guinea keleti részén található. A betegséget először 1953-ban fedezték fel, majd D. Gajdusek amerikai kutató írta le 1957-ben. A betegséget a fore törzseknél azonosították, akik rituális kannibalizmust gyakoroltak. Ezen törzsek képviselői, köztük gyermekek is, főzés nélkül ették őseik agyát. Amikor a kannibalizmus hagyományait törvényben eltörölték, a betegség előfordulása a szigeten meredeken csökkent, és a 20. század végén a betegség eseteit csak az 1956 előtt születetteknél regisztrálták, amikor a kannibalizmust hivatalosan is betiltották. A betegség 5-60 éves korban és idősebb korban is elkezdődhet. A lappangási idő hosszú, 5-30 év (átlagosan 8,5 év). A betegség központi klinikai tünete a progresszív cerebelláris ataxia. Ezután dysarthria, fejremegés, kontrollálhatatlan nevetés (a „kuru” jelentése „nevetés” vagy „félelemtől remegő”) jelentkezik. A betegség 4 hónaptól 3 évig tart. A betegek légzési elégtelenségben vagy bronchopneumóniában halnak meg súlyos izomhypotonia és izomgyengeség hátterében. A demencia csak a betegség késői stádiumában jelentkezik. Az EEG általában változatlan. A boncolás a kisagy, elsősorban a féreg sorvadását mutatja. Mikroszkóposan a legnagyobb változások is a kisagyban lokalizálódnak. Ezek neuronok elvesztésében, gliózisban és amiloid plakkokban fejeződnek ki. Az agykéregben a változásokat a neuroglia enyhe szivacsosodása képviseli.

A prionbetegségek osztályozása

Az emberekben a prionbetegségeknek 4 ismert nozológiai változata van:

• Creutzfeldt-Jakob-kór (sporadikus, familiáris és fertőző formák) - iatrogén és új variáns:
• Gerstmann-Sträussler-Scheinker szindróma;
• családi halálos kimenetelű álmatlanság;
• kuru.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Hogyan diagnosztizálják a prionbetegségeket?

A prionbetegségek diagnosztikáját még nem fejlesztették ki.

EEG. Megállapították, hogy a Creutzfeldt-Jakob-kórban szenvedő betegek 60-80%-ánál 0,5-2,0 Hz-es generalizált két- vagy háromfázisú komplexek ismétlődnek másodpercenként egyszer (hasonló EEG-jellemzők más agyi patológiákban is előfordulnak). A negatív EEG-eredmény azonban nem szolgálhat alapul a Creutzfeldt-Jakob-kór diagnózisának visszavonásához.

Az MRI diagnosztikai értéke alacsony, mivel a vizsgált személyek 80%-ánál nem specifikus jeleket rögzítenek. Az MRI azonban lehetővé teszi az agysorvadás kimutatását, amelynek súlyossága a betegség előrehaladtával romlik.

Agy-gerincvelői folyadék vizsgálata. Lehetséges a neurospecifikus 14-3-3 fehérje jelenlétének vizsgálata. Ez az ELISA vagy Western blot módszerrel végzett vizsgálat jó érzékenységet és specificitást mutat a Creutzfeldt-Jakob-kór sporadikus eseteiben, mind a betegség korai, mind a késői stádiumában. Familiáris formák és iatrogén Creutzfeldt-Jakob-kór esetén ez a módszer kevésbé informatív (specificitás körülbelül 50%).

Vérvizsgálatok. A prionok azonosítása perifériás limfocitákban immunoblottal lehetséges.

Molekuláris genetikai vizsgálatok. Jelenleg monoklonális antitestek (MKA-15BZ) felhasználásával fejlesztettek ki immunoblot módszereket, amelyek lehetővé teszik a PrP ^Sc és a PrP ^c felismerését.

A PCR módszereket az emberi genom szekvenálására és a PRNP génmutációk lokalizációjának elemzésére használják.

Boncolási anyag vizsgálata. Status spongiosis (idegszöveti vakuolizációs formák), agyi amiloidózis jelei, jellegzetes amiloid plakkok képződése mutatható ki.

Biológiai diagnosztikai módszerek. A WHO ajánlja a normál emberi PrP-t kódoló gént hordozó transzgénikus egereket a prionokkal szennyezettnek vélt anyagok fertőző aktivitásának vizsgálatára.

Prionbetegségek differenciáldiagnózisa

A prionbetegségek, beleértve a Creutzfeldt-Jakob-kórt is, differenciáldiagnosztikáját minden olyan betegséggel végzik, amelynek egyik megnyilvánulása a demencia: Alzheimer-kór, vaszkulitisz, neuroszifilisz, streptococcus agyhártyagyulladás, herpeszes encephalitis, myoclonus epilepszia, Parkinson-kór stb .

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Prionbetegségek kezelése

A prionbetegségekre nincs kezelés.

A klinikai tünetekkel rendelkező betegek rokkanttá válnak. A prionbetegségek kedvezőtlen prognózissal rendelkeznek, a betegség halállal végződik.

Hogyan előzhetők meg a prionbetegségek?

Kórházakban gyakorlati alkalmazásra ajánlott fertőtlenítési módszerek, amelyek célja a prionok inaktiválása

A prionok esetében az inaktivációs módszer hatékonysága csak a fertőző anyag inaktiváló szerekkel történő kezelése, majd a kezelt mintával laboratóriumi állatok intracerebrális fertőzése után tekinthető bizonyítottnak. Mivel az inkubációs időszak maximális időtartamáról még nem született konszenzus, az inaktivátorokkal kezelt minta maradék fertőző aktivitásának hiányát sem lehet megítélni. Jelenleg nincs törvényileg elfogadott módszer a prionok fertőző aktivitásának titrálására.

A WHO jelenleg háromféle feldolgozási módot ajánl az eldobható orvosi eszközök esetében:

• fizikai kezelés: autoklávozás 134-138 °C-on 18 percig;
• kémiai kezelés: áztatás 1 N NaOH oldatban 1 órán át 20 °C-on;
• kémiai kezelés: áztatás 2,5-12,5%-os fehérítőoldatban 1 órán át 20 °C-on.

A kóros minták feldolgozása bizonyos kockázatot jelent, ezért a laboratóriumi személyzetnek szigorúan kötelessége az eldobható eszközöket a vizsgált anyag mintáival együtt elégetni.

A Creutzfeldt-Jakob-kórban (CJD) szenvedő beteg vagy a Creutzfeldt-Jakob-kór kialakulásának kockázatának kitett beteg kezelésével kapcsolatos felhasznált anyagokat azonnal elégetik.

Creutzfeldt-Jakob-kór gyanúja esetén az endoszkópos eszközöket karanténba kell helyezni. Amennyiben az egészségügyi dolgozó bőrén orvosi beavatkozások során bármilyen vágás vagy szúrás keletkezik, a Creutzfeldt-Jakob-kórban szenvedő betegnek ajánlott az egészségügyi dolgozó sebét alapos öblítés után 5-10 percig hipóval (12,5%-os koncentrációjú) kezelni. Szennyezett anyag szembe kerülése esetén a szemet alaposan és folyamatosan vízzel vagy izotóniás nátrium-klorid-oldattal öblíteni kell.

A prionbetegségeket vészhelyzetben nem lehet megelőzni, azaz a személyzet fertőzésének vészhelyzeti megelőzését nem fejlesztették ki.