Parat hormon a vérben

A parathormon referencia koncentrációja (norma) felnőttek vérszérumában 8-24 ng/l (RIA, N-terminális PTH); az ép PTH molekula esetében 10-65 ng/l.

A parathormon egy 84 aminosavmaradékból álló polipeptid, amelyet a mellékpajzsmirigyek képeznek és választanak ki nagy molekulatömegű prohormonként. A sejtekből való távozás után a prohormon proteolízisen megy keresztül, és parathormonná alakul. A parathormon termelését, szekrécióját és hidrolitikus hasítását a vér kalciumkoncentrációja szabályozza. Csökkenése a hormon szintézisének és felszabadulásának stimulációjához vezet, csökkenése pedig ellentétes hatást vált ki. A parathormon növeli akalcium és a foszfátok koncentrációját a vérben. A parathormon hat az oszteoblasztokra, ami a csontszövet fokozott demineralizációját okozza. Nemcsak maga a hormon aktív, hanem amino-terminális peptidje (1-34 aminosav) is. A parathormon hepatocitákban és vesékben történő hidrolízise során keletkezik, minél nagyobb mennyiségben, annál alacsonyabb a kalcium koncentrációja a vérben. Az oszteoklasztokban aktiválódnak a csont intermedier anyagát lebontó enzimek, és a vesék proximális tubulusainak sejtjeiben a foszfátok fordított reabszorpciója gátolt. A bélben a kalcium felszívódása fokozódik.

A kalcium az emlősök életének egyik esszenciális eleme. Számos fontos extracelluláris és intracelluláris funkcióban vesz részt.

Az extracelluláris és intracelluláris kalcium koncentrációját szigorúan szabályozza a sejtmembránon és az intracelluláris organellumok membránján keresztüli célzott transzport. Ez a szelektív transzport hatalmas különbséget eredményez az extracelluláris és intracelluláris kalcium koncentrációjában (több mint 1000-szeres). Ez a jelentős különbség a kalciumot kényelmes intracelluláris hírvivővé teszi. Így a vázizomzatban a kalcium citoszolikus koncentrációjának átmeneti növekedése kölcsönhatásba lép a kalciumkötő fehérjékkel - troponin C-vel és kalmodulinnal -, izom-összehúzódást indítva el. A szívizomsejtekben és a simaizmokban a gerjesztés és összehúzódás folyamata szintén kalciumfüggő. Ezenkívül a kalcium intracelluláris koncentrációja számos más sejtes folyamatot is szabályoz a protein-kinázok aktiválásával és az enzimek foszforilációjával. A kalcium részt vesz más sejtes hírvivők - a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) és az inozitol-1,4,5-trifoszfát - hatásában, és így közvetíti a sejtes választ számos hormonra, beleértve az adrenalint, a glukagont, a vazopresszint és a kolecisztokinint.

Összességében az emberi szervezet körülbelül 27 000 mmol (kb. 1 kg) kalciumot tartalmaz hidroxiapatit formájában a csontokban, és mindössze 70 mmol az intracelluláris és extracelluláris folyadékban. Az extracelluláris kalcium három formában van jelen: nem ionizált (vagy fehérjékhez, főként albuminhoz kötött) - körülbelül 45-50%, ionizált (kétértékű kationok) - körülbelül 45%, és kalcium-anion komplexekben - körülbelül 5%. Ezért a teljes kalciumkoncentrációt jelentősen befolyásolja a vér albumintartalma (a teljes kalciumkoncentráció meghatározásakor mindig ajánlott ezt a mutatót a szérum albumintartalmához igazítani). A kalcium fiziológiai hatásait az ionizált kalcium (Ca++) okozza.

A vér ionizált kalcium koncentrációját nagyon szűk tartományban - 1,0-1,3 mmol/l között - tartják fenn a Ca++ csontvázba és csontból kiáramlásának, valamint a vesetubulusok és a belek hámján keresztüli áramlásának szabályozásával. Sőt, ahogy az az ábrán is látható, a Ca++ ilyen stabil koncentrációja a sejten kívüli folyadékban fenntartható annak ellenére, hogy jelentős mennyiségű kalcium érkezik az élelmiszerrel, mobilizálódik a csontokból és szűrődik a vesék által (például a primer vese szűrletben lévő 10 g Ca++-ból 9,8 g visszaszívódik a vérbe).

A kalcium-homeosztázis egy nagyon összetett, kiegyensúlyozott és többkomponensű mechanizmus, amelynek fő láncszemei a sejtmembránokon található kalciumreceptorok, amelyek felismerik a kalciumszint minimális ingadozását, és sejtes szabályozási mechanizmusokat indítanak el (például a kalciumszint csökkenése a mellékpajzsmirigy-hormon szekréciójának növekedéséhez és a kalcitonin szekréciójának csökkenéséhez vezet ), valamint az effektor szervek és szövetek (csontok, vesék, belek), amelyek a kalciumtropikus hormonokra a Ca++ transzportjának megfelelő megváltoztatásával reagálnak.

A kalcium-anyagcsere szorosan összefügg a foszfor- anyagcserével (főleg a foszfát - PO4), és vérkoncentrációjuk fordítottan arányos. Ez a kapcsolat különösen releváns a szervetlen kalcium-foszfát vegyületek esetében, amelyek a vérben való oldhatatlanságuk miatt közvetlen veszélyt jelentenek a szervezetre. Így a vérben lévő összes kalcium és összes foszfát koncentrációjának szorzata nagyon szigorú tartományban marad, a normális esetben nem haladja meg a 4-et (mmol/l-ben mérve), mivel amikor ez a mutató 5 felett van, megkezdődik a kalcium-foszfát sók aktív kicsapódása, ami érkárosodást (és az érelmeszesedés gyors fejlődését ), a lágy szövetek meszesedését és a kis artériák elzáródását okozza.

A kalcium homeosztázisának fő hormonális mediátorai a mellékpajzsmirigy hormon, a D-vitamin és a kalcitonin.

A mellékpajzsmirigyek kiválasztó sejtjei által termelt parathormon központi szerepet játszik a kalcium homeosztázisában. A csontokra, a vesére és a belekre gyakorolt összehangolt hatásai fokozott kalciumtranszportot eredményeznek az extracelluláris folyadékba, és növelik a vér kalciumkoncentrációját.

A parathormon egy 84 aminosavból álló, 9500 Da molekulatömegű fehérje, amelyet a 11-es kromoszóma rövid karján található gén kódol. 115 aminosavból álló pre-pro-parathormonként képződik, amely az endoplazmatikus retikulumba jutva elveszít egy 25 aminosavból álló régiót. A köztes pro-parathormon a Golgi-készülékbe kerül, ahol a hexapeptid N-terminális fragmentuma leválik, és kialakul a végső hormonmolekula. A parathormon felezési ideje a keringő vérben rendkívül rövid (2-3 perc), aminek következtében C-terminális és N-terminális fragmentumokra hasad. Csak az N-terminális fragmentum (1-34 aminosavmaradék) tartja fenn a fiziológiai aktivitást. A parathormon szintézisének és szekréciójának közvetlen szabályozója a vérben lévő Ca++ koncentrációja. A parathormon specifikus receptorokhoz kötődik a célsejteken: vese- és csontsejteken, fibroblasztokon, porcsejteken, érrendszeri szívizomsejteken, zsírsejteken és méhlepényi trofoblasztokon.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

A parathormon hatása a vesékre

A disztális nefronban mind a mellékpajzsmirigyhormon-receptorok, mind a kalciumreceptorok megtalálhatók, ami lehetővé teszi, hogy az extracelluláris Ca++ nemcsak közvetlen (kalciumreceptorokon keresztül), hanem közvetett (a vér mellékpajzsmirigyhormon-szintjének modulációján keresztül) is hatással legyen a kalcium-homeosztázis vese komponensére. A mellékpajzsmirigyhormon hatásának intracelluláris mediátora a cAMP, amelynek a vizelettel történő kiválasztása a mellékpajzsmirigy-aktivitás biokémiai markere. A mellékpajzsmirigyhormon vesére gyakorolt hatásai a következők:

1. a Ca++ fokozott reabszorpciója a disztális tubulusokban (ugyanakkor a mellékpajzsmirigy-hormon túlzott szekréciójával a Ca++ kiválasztása a vizelettel fokozódik a hiperkalcémia következtében megnövekedett kalciumfiltráció miatt);
2. fokozott foszfátkiválasztás (a proximális és disztális tubulusokra hatva, a mellékpajzsmirigyhormon gátolja a Na-függő foszfáttranszportot);
3. a bikarbonát fokozott kiválasztása a proximális tubulusokban történő reabszorpciójának gátlása miatt, ami a vizelet lúgosodásához vezet (és a mellékpajzsmirigyhormon túlzott szekréciójával - a tubuláris acidózis bizonyos formájához, mivel az alkalikus anion intenzíven eltávolításra kerül a tubulusokból);
4. a szabad víz clearance-ének növelése és ezáltal a vizelet mennyiségének növelése;
5. a D3-vitamin aktív formáját szintetizáló D-vitamin-la-hidroxiláz aktivitásának növekedése, amely katalizálja a kalcium felszívódásának mechanizmusát a bélben, ezáltal befolyásolja a kalcium-anyagcsere emésztő komponensét.

A fentiek szerint primer hiperparatireózisban a parathormon túlzott hatása miatt a vesére gyakorolt hatások hiperkalciuria, hipofoszfatémia, hiperklorémiás acidózis, poliuria, polidipszia és a cAMP nefrogén frakciójának fokozott kiválasztása formájában jelentkeznek.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

A parathormon hatása a csontokra

A parathormon anabolikus és katabolikus hatással is bír a csontszövetre, melyeket egy korai hatásfázisra (a Ca++ mobilizálása a csontból az extracelluláris folyadékkal való egyensúly gyors helyreállítása érdekében) és egy késői fázisra lehet megkülönböztetni, amely során a csontenzimek (például lizoszomális enzimek) szintézise stimulálódik, elősegítve a csontreszorpciót és -átépülést. A parathormon elsődleges alkalmazási helye a csontokban az oszteoblasztok, mivel az oszteoklasztoknak látszólag nincsenek parathormon-receptoraik. A parathormon hatása alatt az oszteoblasztok különféle mediátorokat termelnek, amelyek között különleges helyet foglal el a gyulladáskeltő citokin, az interleukin-6 és az oszteoklaszt differenciálódási faktor, amelyek erős stimuláló hatással vannak az oszteoklaszt differenciálódásra és proliferációra. Az oszteoblasztok az oszteoklasztok működését is gátolhatják az oszteoklasztok termelésével. Így az oszteoklaszt csontreszorpciója közvetve, az oszteoblasztokon keresztül stimulálódik. Ez fokozza az alkalikus foszfatáz felszabadulását és a hidroxiprolin, a csontmátrix pusztulásának markerének vizelettel történő kiválasztását.

A parathormon csontszövetre gyakorolt egyedülálló kettős hatását már az 1930-as években felfedezték, amikor nemcsak felszívó, hanem anabolikus hatását is megállapították a csontszövetre. Azonban csak 50 évvel később, rekombináns parathormonnal végzett kísérleti vizsgálatok alapján vált ismertté, hogy a parathormon feleslegének hosszú távú, állandó hatása oszteoreszorpciós hatású, és pulzáló, szakaszos véráramba jutása serkenti a csontszövet átépülését [87]. A mai napig csak egy szintetikus parathormon-készítmény (teriparatid) rendelkezik terápiás hatással a csontritkulásra (és nem egyszerűen megállítja annak progresszióját) az amerikai FDA által engedélyezettek közül.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

A parathormon hatása a belekben

A PTH-nak nincs közvetlen hatása a gyomor-bélrendszeri kalciumfelszívódásra. Ezek a hatások a vesékben az aktív (l,25(OH)2D3) D-vitamin szintézisének szabályozásán keresztül érvényesülnek.

A mellékpajzsmirigy-hormon egyéb hatásai

In vitro kísérletek a parathormon egyéb hatásait is kimutatták, amelyek fiziológiai szerepe még nem teljesen ismert. Így megállapították a véráramlás megváltoztatásának lehetőségét a bélerekben, a lipolízis fokozódását az adipocitákban, valamint a glükoneogenezis fokozódását a májban és a vesékben.

A fentebb már említett D3-vitamin a második legerősebb humorális ágens a kalcium-homeosztázis szabályozó rendszerében. Erős, egyirányú hatása, amely fokozott kalciumfelszívódást okoz a bélben és növeli a Ca++ koncentrációját a vérben, indokolttá teszi a faktor másik elnevezését: D-hormon. A D-vitamin bioszintézise egy összetett, többlépcsős folyamat. A hormon legaktívabb 1,25(OH)2-dihidroxilezett formájának körülbelül 30 metabolitja, származéka vagy prekurzora lehet jelen egyidejűleg az emberi vérben. A szintézis első lépése a D-vitamin sztirolgyűrűjének szénatomjának 25-ös pozíciójában történő hidroxiláció, amely vagy az élelmiszerrel érkezik (ergokalciferol), vagy a bőrben képződik ultraibolya sugarak hatására (kolekalciferol). A második lépésben a molekula ismételt hidroxilációja az 1a pozícióban a proximális vese tubulusok specifikus enzimje, a D-1a-hidroxiláz végzi. A D-vitamin számos származéka és izoformája közül csak három rendelkezik kifejezett metabolikus aktivitással – a 24,25(OH)2D3, az l,24,25(OH)3D3 és az l,25(OH)2D3 –, de csak az utóbbi hat egyirányúan, és 100-szor erősebb, mint más vitaminváltozatok. Az enterocita magjának specifikus receptoraira hatva a Dg-vitamin serkenti egy transzportfehérje szintézisét, amely a kalciumot és a foszfátot a sejtmembránokon keresztül a vérbe szállítja. Az 1,25(OH)2 Dg-vitamin koncentrációja és az lа-hidroxiláz aktivitása közötti negatív visszacsatolás biztosítja az autoregulációt, megakadályozva az aktív D4-vitamin feleslegét.

A D-vitamin mérsékelt oszteoreszorpciós hatással is bír, amely kizárólag mellékpajzsmirigyhormon jelenlétében nyilvánul meg. A Dg-vitamin gátló, dózisfüggő, reverzibilis hatással van a mellékpajzsmirigyek általi mellékpajzsmirigyhormon-szintézisre.

A kalcitonin a kalcium-anyagcsere hormonális szabályozásának harmadik fő összetevője, de hatása jóval gyengébb, mint az előző két szeré. A kalcitonin egy 32 aminosavból álló fehérje, amelyet a pajzsmirigy parafollikuláris C-sejtjei választanak ki az extracelluláris Ca++ koncentrációjának növekedésére válaszul. Hipokalcémiás hatása az oszteoklaszt aktivitás gátlásán és a vizelettel történő kalciumkiválasztás növekedésén keresztül valósul meg. A kalcitonin fiziológiai szerepe emberben még nem teljesen tisztázott, mivel a kalcium-anyagcserére gyakorolt hatása elhanyagolható, és más mechanizmusok is átfedik. A kalcitonin teljes hiánya a teljes pajzsmirigy-eltávolítás után nem jár fiziológiai rendellenességekkel, és nem igényel pótló terápiát. E hormon jelentős feleslege, például medulláris pajzsmirigyrákban szenvedő betegeknél, nem vezet a kalcium-homeosztázis jelentős zavarához.

A mellékpajzsmirigy-hormon szekréciójának szabályozása normális

A parathormon-szekréció sebességének fő szabályozója az extracelluláris kalcium. A vérben lévő Ca++ koncentrációjának már kismértékű csökkenése is a parathormon-szekréció azonnali növekedését okozza. Ez a folyamat a hipokalcémia súlyosságától és időtartamától függ. A Ca++ koncentrációjának kezdeti rövid távú csökkenése a szekréciós granulumokban felhalmozódott parathormon felszabadulásához vezet az első néhány másodpercben. 15-30 perces hipokalcémia után a parathormon valódi szintézise is fokozódik. Ha az inger továbbra is hat, akkor az első 3-12 órában (patkányokban) a parathormon génmátrix RNS koncentrációjának mérsékelt növekedése figyelhető meg. A hosszú távú hipokalcémia a parathormon sejtek hipertrófiáját és proliferációját serkenti, amely néhány nap vagy hét után észlelhető.

A kalcium specifikus kalciumreceptorokon keresztül hat a mellékpajzsmirigyekre (és más effektor szervekre). Az ilyen struktúrák létezését először Brown vetette fel 1991-ben, majd a receptort később izolálták, klónozták, és tanulmányozták a működését és eloszlását. Ez az első emberben felfedezett receptor, amely közvetlenül ismer fel egy iont, nem pedig egy szerves molekulát.

Az emberi Ca++ receptort egy gén kódolja a 3ql3-21 kromoszómán, és 1078 aminosavból áll. A receptorfehérje molekula egy nagy N-terminális extracelluláris szegmensből, egy központi (membrán) magból és egy rövid C-terminális intracitoplazmatikus farokból áll.

A receptor felfedezése lehetővé tette a familiáris hipokalciuriás hiperkalcémia eredetének magyarázatát (a receptor gén több mint 30 különböző mutációját találták már a betegség hordozóinál). Nemrégiben azonosítottak olyan mutációkat is, amelyek aktiválják a Ca++ receptort, és familiáris hipoparatireózishoz vezetnek.

A Ca++ receptor széles körben expresszálódik a szervezetben, nemcsak a kalcium-anyagcserében részt vevő szervekben (mellékpajzsmirigyek, vesék, pajzsmirigy C-sejtek, csontsejtek), hanem más szervekben is (agyalapi mirigy, méhlepény, keratinociták, emlőmirigyek, gasztrint termelő sejtek).

Nemrégiben felfedeztek egy másik membránkalcium-receptort, amely a mellékpajzsmirigy sejteken, a méhlepényen és a proximális vesetubulusokon található, és amelynek szerepe még további kalciumreceptor-vizsgálatokat igényel.

A parathormon-szekréció egyéb modulátorai közül kiemelendő a magnézium. Az ionizált magnézium a kalciumhoz hasonló hatással van a parathormon-szekrécióra, de sokkal kevésbé kifejezett. A vér magas Mg++-szintje (veseelégtelenség esetén előfordulhat) a parathormon-szekréció gátlásához vezet. Ugyanakkor a hipomagnesémia nem a parathormon-szekréció növekedését okozza, ahogy azt várnánk, hanem paradox módon csökken, ami nyilvánvalóan a parathormon-szintézis intracelluláris gátlásával jár, amelyet a magnéziumionok hiánya okoz.

A D-vitamin, amint azt már említettük, genetikai transzkripciós mechanizmusokon keresztül közvetlenül is befolyásolja a mellékpajzsmirigyhormon szintézisét. Ezenkívül az 1,25-(OH)2D alacsony szérumkalciumszint esetén gátolja a mellékpajzsmirigyhormon szekrécióját, és fokozza molekulája intracelluláris lebomlását.

Más emberi hormonok bizonyos moduláló hatással vannak a mellékpajzsmirigy-hormon szintézisére és szekréciójára. Így a katekolaminok, amelyek főként a 6-adrenerg receptorokon keresztül hatnak, fokozzák a mellékpajzsmirigy-hormon szekrécióját. Ez különösen kifejezett hipokalcémia esetén. A 6-adrenerg receptorok antagonistái normális esetben csökkentik a mellékpajzsmirigy-hormon koncentrációját a vérben, de hiperparatireózis esetén ez a hatás minimális a mellékpajzsmirigy-sejtek érzékenységének változása miatt.

A glükokortikoidok, az ösztrogének és a progeszteron serkentik a mellékpajzsmirigyhormon szekrécióját. Ezenkívül az ösztrogének modulálhatják a mellékpajzsmirigysejtek Ca++-érzékenységét, és stimuláló hatással lehetnek a mellékpajzsmirigyhormon génjének transzkripciójára és szintézisére.

A parathormon szekrécióját a vérbe történő felszabadulásának ritmusa is szabályozza. Így a stabil tónusos szekréció mellett pulzáló felszabadulása is kialakult, amely a teljes térfogat 25%-át foglalja el. Akut hipokalcémia vagy hiperkalcémia esetén a szekréció pulzáló komponense reagál először, majd az első 30 perc elteltével a tónusos szekréció is reagál.