Achondroplasia

Sok ritka veleszületett betegség létezik, ezek egyike a csontnövekedés zavara - az achondroplasia, ami súlyos, aránytalanul alacsony termethez vezet.

Az ICD-10 fejlődési rendellenességekről szóló részében az ilyen típusú örökletes oszteokondrális dysplasia, amely a csőcsontok és a gerinc növekedési rendellenességeivel jár, kódja Q77.4 [ 1 ]

Járványtan

Az achondroplasia prevalenciáját illetően a különböző tanulmányokból származó statisztikai adatok nem egyértelműek. Egyesek szerint ez az anomália 10 ezer újszülöttből egynél fordul elő, mások 26-28 ezerből egynél, megint mások pedig 100 ezerből 4-15 esetben. [ 2 ]

Azt is közöljük, hogy ha az apa 50 év feletti, az achondroplasia előfordulása gyermekeknél 1875 újszülöttre vetítve egy eset.

Okoz achondroplasia

Az achondroplasia oka az oszteogenezis, különösen a csontváz csőszerű csontjainak diafízisének intrauterin csontosodási típusainak egyik típusa - az endokondrális csontosodás, amelynek során a porc csontszövetté módosul. További részletekért lásd: Csontfejlődés és növekedés

A hosszú csöves csontosodás zavara, azaz a magzati achondroplasia a membrán tirozin-kináz gén - fibroblaszt növekedési faktor receptor 3 (FGFR3 a 4p16.3 kromoszómán) mutációi miatt következik be, amelyek befolyásolják a sejtek növekedését és differenciálódását. Az FGFR3 mutációk jelenléte genetikai instabilitással és a kromoszómák számának változásával (aneuploidia) jár.

Az achondroplasia autoszomális domináns öröklődési móddal öröklődik a gyermekben, azaz a mutáns gén egy példányát (ami domináns) és egy normál gént kap egy nemi (autoszomális) kromoszómapáron. Így a hiba öröklődési típusa autoszomális domináns, és az anomália az utódok 50%-ánál jelentkezhet, ha a gén alléljainak kombinációját (genotípus) keresztezik.

Ezenkívül a mutációk sporadikusak lehetnek, és a gyakorlat szerint az esetek 80%-ában az achondroplasiában szenvedő gyermekek normál magasságú szülőktől születnek.

Kockázati tényezők

Az achondroplasiában szenvedő gyermekek születésének fő kockázati tényezői az örökletesek. Ha az egyik szülőnél fennáll ez a rendellenesség, akkor a beteg gyermek születésének valószínűsége 50%-ra becsülhető; ha mindkét szülőnél fennáll ez az anomália, akkor ez az arány szintén 50%, de a homozigóta achondroplasia kockázata 25%, ami születés előtti vagy kora csecsemőkori halálhoz vezethet.

Az apa életkorának előrehaladtával (közelebb a 40 évhez és idősebb korhoz) nő az FGFR3 gén új mutációjának (de novo mutáció) kockázata.

Pathogenezis

Az achondroplasia patogenezisének magyarázatakor a szakértők hangsúlyozzák a transzmembrán protein tirozin-protein kináz (az FGFR3 gén által kódolt) fontosságát a növekedési lemezek porcszövetének sejtjeinek - porcsejteknek - az osztódásának, differenciálódásának és apoptózisának szabályozásában, valamint a csontváz normális fejlődésében - az oszteogenezisben és a csontszövet mineralizációjában.

Az embrionális fejlődés során, génmutáció jelenlétében, a fibroblaszt növekedési faktor 3 receptorai aktívabbá válnak. Funkcióik növekedése megzavarja a sejtes jelek továbbítását és a fehérje extracelluláris részének kölcsönhatását a polipeptid fibroblaszt növekedési faktorokkal (FGF). Ennek eredményeként kudarc következik be: a porcsejtek proliferációs szakasza lerövidül, és differenciálódásuk a vártnál korábban kezdődik. Mindez a koponyacsontok rendellenes kialakulásához és fúziójához, valamint a csontváz diszpláziájához vezet - a hosszú csontok csökkenéséhez, amelyet kifejezett alacsony termet vagy törpeség kísér.

A törpeség eseteinek kétharmada achondroplasiával társul.

Tünetek achondroplasia

A rendellenes csontnövekedés az achondroplasia klinikai tüneteit okozza, mint például:

• kifejezett alacsony termet (aránytalan törpeség), átlagos felnőttkori magassága 123-134 cm;
• az alsó és felső végtagok proximális részeinek rövidülése viszonylag normális törzsmérettel;
• rövidült ujjak és lábujjak;
• megnagyobbodott fej (makro- vagy megalocephalia); [ 3 ]
• specifikus arcvonások kiálló homlok és az arc középső részének hipoplaziája formájában - az orr süllyedt hídja.
• szűk kraniocervikális átmenet. Egyes achondroplasiában szenvedő csecsemők életük első évében meghalnak a kraniocervikális átmenettel kapcsolatos szövődmények miatt; a populációs vizsgálatok azt sugallják, hogy ez a halálozási többletkockázat akár 7,5%-os is lehet vizsgálat és beavatkozás nélkül.[ 4 ]
• A középfül diszfunkciója gyakran problémát jelent [ 5 ], és ha nem kezelik megfelelően, olyan súlyos vezetéses halláskárosodáshoz vezethet, amely zavarhatja a beszédfejlődést. A gyermekek több mint felénél nyomáskiegyenlítő csőre van szükség. [ 6 ] Összességében az achondroplasiában szenvedők körülbelül 40%-a szenved funkcionálisan jelentős halláskárosodásban. Az expresszív nyelvi fejlődés is gyakran késik, bár a halláskárosodás és az expresszív nyelvi problémák közötti kapcsolat erőssége megkérdőjelezhető.
• A sípcsont görbülése nagyon gyakori az achondroplasiában szenvedőknél. A kezeletlen felnőttek több mint 90%-ánál tapasztalható valamilyen mértékű görbülés.[ 7 ] A „görbülés” valójában egy összetett deformitás, amely a sípcsont oldalirányú dőlésének, belső torziójának és a térd dinamikus instabilitásának kombinációjából ered.[ 8 ]

Az achondroplasiában szenvedő csecsemőkre izomhypotónia jellemző, ami miatt később kezdik el elsajátítani a mozgáskészséget és a járást. Az intelligenciát és a kognitív képességeket ez a fejlődési rendellenesség nem befolyásolja. [ 9 ], [ 10 ]

Következmények és szövődmények

Az örökletes oszteokondrális diszplázia ezen típusát a következő szövődmények és következmények jellemzik:

• visszatérő fülfertőzések;
• obstruktív alvási apnoe;
• vízfejűség;
• malocclusió és görbe fogak:
• a lábak deformációja (varus vagy valgus) a járás megváltozásával;
• az ágyéki gerinc hipertrófiás lordózisa vagy görbülete (thoracolumbalis kyphosis vagy ágyéki scoliosis) - hátfájással járás közben;
• ízületi fájdalom (a csontok helytelen elhelyezkedése vagy az ideggyökerek összenyomódása miatt);
• Gerincszűkület és gerincvelő-kompresszió; Felnőttkorban a leggyakoribb orvosi panasz az L1-L4-et érintő tünetekkel járó gerincszűkület. A tünetek a testmozgás által kiváltott időszakos, reverzibilis claudicatiótól a súlyos, visszafordíthatatlan lábműködési zavarig és vizeletretencióig terjednek.[ 11 ] A claudicatio és a szűkület okozhat mind érzékszervi (zsibbadás, fájdalom, nehézség), mind motoros tüneteket (gyengeség, botladozás, korlátozott járástűrő képesség). Az érrendszeri claudicatio az erek duzzanatából ered állás és járás után, és pihenéssel teljesen visszafordítható. A gerincszűkület a gerincvelő vagy az ideggyökér tényleges sérülése a gerincvelőcsatorna szűkült csontja által, és a tünetek visszafordíthatatlanok. Egy adott dermatómára lokalizálódó tünetek specifikus ideggyökér-nyílások szűkületéből adódhatnak.
• a mellkasfal zsugorodása, ami korlátozott tüdőnövekedéssel és csökkent tüdőfunkcióval jár (súlyos légszomj). Csecsemőkorban az achondroplasiában szenvedők egy kis csoportja restriktív tüdőproblémákkal küzd. A kis mellek és a megnövekedett mellkasi rugalmasság együttesen csökkent tüdőkapacitást és restriktív tüdőbetegséget eredményez [ 12 ].

Egyéb ortopédiai problémák

• Ízületi gyengeség. A legtöbb ízület gyermekkorban hipermobil. Általában ennek csekély hatása van, kivéve a térd instabilitását egyes embereknél.
• Discoid laterális meniszkusz: Ez a nemrég azonosított szerkezeti rendellenesség krónikus térdfájdalomhoz vezethet egyes embereknél.[ 13 ]
• Arthritis: Az FGFR-3 konstitutív aktivációja, mint például az achondroplasia esetén, védelmet nyújthat az arthritis kialakulása ellen.[ 14 ]
• Az acanthosis nigricans az achondroplasiában szenvedők körülbelül 10%-ánál fordul elő.[ 15 ] Ebben a populációban nem utal hiperinzulinémiára vagy rosszindulatú daganatra.

Az FGFR3 1138-as nukleotidjánál található biallelikus patogén variánsok által okozott homozigóta achondroplasia egy súlyos rendellenesség, amelynek radiológiai leletei minőségileg eltérnek az achondroplasia esetén tapasztaltaktól. A korai halált a kis mellkasfal miatti légzési elégtelenség, valamint a cervikomedulláris szűkület miatti neurológiai deficitek okozzák [Hall 1988].

Diagnostics achondroplasia

A legtöbb betegnél az achondroplasia diagnózisát a jellegzetes klinikai tünetek és a röntgenleletek alapján állítják fel. Csecsemőknél vagy bizonyos tünetek hiányában genetikai vizsgálatokat, például kariotípus-analízist alkalmaznak a végleges diagnózis felállításához.[ 16 ]

A molekuláris genetikai módszerrel végzett prenatális diagnosztika során magzatvíz vagy chorionbolyhos minta elemzése végezhető.

A magzat ultrahangvizsgálatán az achondroplasia jelei - a végtagok rövidülése és a tipikus arcvonások - a terhesség 22. hete után láthatóvá válnak.

A műszeres diagnosztika magában foglalja a csontváz röntgenvizsgálatát vagy a csontok ultrahangvizsgálatát is. A röntgenvizsgálat pedig olyan adatok alapján erősíti meg a diagnózist, mint a nagy koponya keskeny nyakszirtnyílással és viszonylag kis tövvel; rövid csőcsontok és rövidült bordák; rövid és lapos csigolyatestek; beszűkült gerinccsatorna, a csípőcsont szárnyainak csökkent mérete.

Megkülönböztető diagnózis

Differenciáldiagnózis szükséges hipofízis törpeség, veleszületett spondyloepiphysealis és diastrophiás dysplasia, hypochondroplasia, Shereshevsky-Turner és Noonan szindrómák, valamint pseudoachondroplasia esetén. Így a pseudoachondroplasia és az achondroplasia közötti különbség az, hogy a pseudoachondroplasiában törpeségben szenvedő betegeknél a fej mérete és az arcvonások normálisak.

Kezelés achondroplasia

Az Amerikai Gyermekgyógyászati Akadémia Genetikai Bizottsága ajánlásokat fogalmazott meg az achondroplasiában szenvedő gyermekek ellátására vonatkozóan. Ezek az ajánlások iránymutatásul szolgálnak, és nem helyettesítik az egyéni döntéshozatalt. Egy nemrégiben megjelent áttekintés [Pauli & Botto 2020] szintén tartalmaz irányelveket. Vannak olyan szakklinikák, amelyek a csontvázrendszeri diszplázia kezelésére szakosodtak; ajánlásaik kissé eltérhetnek ezektől az általános ajánlásoktól.

Az ajánlások a következőket tartalmazzák (de nem kizárólag).

Vízfejűség. Ha fokozott koponyaűri nyomás jelei vagy tünetei jelentkeznek (pl. felgyorsult fejnövekedés, tartósan kidudorodó kutacs, az arcon lévő felületes vénák észrevehető megnagyobbodása, ingerlékenység, hányás, látásváltozások, fejfájás), idegsebészhez kell utalni.

Az achondroplasiában feltehetően a hydrocephalus etiológiája a nyaki nyílás szűkülete miatt megnövekedett koponyaűri vénás nyomás. Ezért a standard kezelés a ventriculoperitoneális shuntelés. Az endoszkópos harmadik ventriculostomia azonban egyes egyéneknél előnyös lehet,[ 17 ] ami arra utal, hogy más mechanizmusok, például a craniocervicalis szűkület miatti negyedik kamrai kivezető nyílás elzáródása is szerepet játszhatnak.[ 18 ]

Craniocervicalis átmenet szűkülete. A szuboccipitális dekompresszió szükségességének legjobb előrejelzői:

• Az alsó végtagok hiperreflexiája vagy klónusa
• Központi hypopnea poliszomnográfián
• A foramen magnum méretének csökkenése, a kraniocervicalis átmenet komputertomográfiájával meghatározva és összehasonlítva az achondroplasiás gyermekek normáival.[ 19 ]
• A gerincvelő-kompresszió és/vagy a T2 súlyozott jelátviteli rendellenességek bizonyítékait a közelmúltban további figyelembe veendő tényezőként javasolták a műtét melletti döntéshozatal során.

Ha egyértelmű tünetekkel járó kompresszió jelei mutatkoznak, sürgősen gyermek idegsebészhez kell utalni dekompressziós műtét céljából. [ 20 ]

Obstruktív alvási apnoe kezelése a következőket foglalhatja magában:

• Adenotonsillectomia
• Pozitív légúti nyomás
• Tracheostomia szélsőséges esetekben
• Fogyás

Ezek a beavatkozások az alvászavarok javulását és a neurológiai funkciók némi javulását eredményezhetik.[ 21 ]

Ritka esetekben, amikor az elzáródás olyan súlyos, hogy tracheostómiát igényel, középarc-előretoló műtétet alkalmaztak a felső légúti elzáródás enyhítésére.[ 22 ]

Középfül-diszfunkció. A gyakori középfülgyulladást, a tartós középfülfolyadékot és az ebből eredő halláskárosodást szükség esetén agresszíven kell kezelni. Hosszú távú csövek ajánlottak, mivel gyakran hét-nyolc éves korig szükség van rájuk.[ 23 ]

Bármely életkorban felmerülő problémák esetén ajánlott megfelelő kezelési módszereket alkalmazni.

Alacsony termetűek. Számos tanulmány értékelte a növekedési hormon (GH) terápiát, mint lehetséges kezelési módot az alacsony termetű achondroplasia esetén.[ 24 ]

Összességében ezek és más sorozatok a növekedés kezdeti gyorsulását mutatják, de a hatás idővel csökken.

Átlagosan felnőttkorban mindössze 3 cm-es magasságnövekedésre lehet számítani.

A különböző technikákkal végzett kiterjesztett végtaghosszabbítás továbbra is lehetőség marad egyesek számára. Akár 30-35 cm-es magasságnövekedés is elérhető. [ 25 ] A szövődmények gyakoriak és súlyosak is lehetnek.

Míg egyesek azt javasolják, hogy ezeket a beavatkozásokat már hat-nyolc éves korban elvégezzék, sok gyermekorvos, klinikai genetikus és etikus azt javasolja, hogy a műtétet halasszák el addig, amíg a fiatal személy képes nem lesz megalapozott döntést hozni.

Legalábbis Észak-Amerikában az érintetteknek csak kis része dönt úgy, hogy előrehaladott végtaghosszabbító műtéten esik át. A Little People of America Medical Advisory Board nyilatkozatot adott ki a előrehaladott végtaghosszabbító műtét alkalmazásával kapcsolatban.

Elhízás: Az elhízás megelőzésére irányuló intézkedéseket már kora gyermekkorban el kell kezdeni. Az elhízás standard kezeléseinek hatékonynak kell lenniük az achondroplasiában szenvedőknél, bár a kalóriaszükségletük alacsonyabb. [ 26 ]

Az achondroplasiára jellemző standard súly- és testmagasság-görbéket kell használni a fejlődés nyomon követésére. Fontos megjegyezni, hogy ezek a görbék nem tökéletes testmagasság-görbék; achondroplasiában szenvedő emberek több ezer adatpontjából származnak.

A testtömegindex (BMI) standardokat 16 éves és fiatalabb gyermekek számára dolgozták ki. [ 27 ] A BMI nincs standardizálva az achondroplasiában szenvedő felnőttek számára; az átlagos magasságra vonatkozó BMI-görbékkel való összehasonlítás félrevezető eredményeket ad. [ 28 ]

Varus deformitás. Éves ortopédiai kontrollvizsgálat ajánlott egy achondroplasiában jártas szakember vagy egy ortopéd sebész által. A sebészeti beavatkozás kritériumai publikáltak.[ 29 ]

Progresszív tüneti görbület jelenléte ortopéd szakorvosi beutalást igényel. A tünetmentes varus deformitás önmagában általában nem igényel sebészeti korrekciót. Különböző beavatkozások választhatók (pl. irányított növekedés nyolc lemezzel, valgus oszteotómia és derotációs oszteotómia). Nincsenek kontrollált vizsgálatok, amelyek összehasonlítják a kezelési lehetőségek eredményeit.

Kifózis. Az achondroplasiában szenvedő csecsemőknél gyakran alakul ki flexibilis kifózis. Létezik egy protokoll a fix szögletes kifózis kialakulásának megelőzésére, amely magában foglalja a flexibilis babakocsik, hinták és hordozók kerülését. Tanács a támaszték nélküli ülés kerülése; mindig ellennyomást kell gyakorolni a hátára, amikor a babát tartja.

• A kyphosis állapota a legtöbb gyermeknél jelentősen javul vagy megszűnik, miután felveszi az ortográd testtartást és elkezd járni. [ 30 ]
• Azoknál a gyermekeknél, akiknél a törzs erősödése és a járás megkezdése után sem javul a tünetek spontán, a fűzős rögzítés általában elegendő a thoracolumbalis kyphosis fennmaradásának megelőzésére.[ 31 ]
• Ha a súlyos kyphosis továbbra is fennáll, gerincműtétre lehet szükség a neurológiai szövődmények megelőzése érdekében.[ 32 ]

Gerincszűkület: Súlyos gerincszűkületi tünetek és/vagy jelek esetén sürgős sebészeti szakorvosi vizsgálat szükséges.

Általában kiterjesztett és széles laminektómiát javasolnak. Az eljárás relevanciája a szűkület szintjétől (pl. mellkasi vagy ágyéki) és mértékétől függ. A betegek jobb eredményeket és javuló funkciót értek el, minél hamarabb végezték el a műtétet a tünetek megjelenése után [ 33 ].

Védőoltások: Az achondroplasia semmilyen okot nem zár ki minden rutinszerű védőoltásból. A megnövekedett légúti kockázat miatt különösen fontosak a DTaP, a pneumococcus és az influenza elleni védőoltások.

Alkalmazkodó igények: Az alacsony termet miatt környezeti módosításokra lehet szükség. Az iskolában ez magában foglalhatja a székek elhelyezését, a lejjebb helyezett villanykapcsolókat, a megfelelő magasságú WC-ket vagy más akadálymentesítési eszközöket, az alacsonyabb padokat és a székek elé helyezett lábtartókat. Minden gyermeknek képesnek kell lennie arra, hogy vészhelyzet esetén önállóan elhagyja az épületet. A kis kezek és a gyenge inak megnehezíthetik a finommotoros készségek fejlesztését. A megfelelő alkalmazkodás magában foglalja a kisebb billentyűzet, a súlyozott tollak és a simább írófelületek használatát. A legtöbb gyermeknek rendelkeznie kell egyéni fejlesztési tervvel (IEP) vagy 504-es tervvel.

Kerékpározáshoz szinte mindig szükség van pedálhosszabbítókra. Szükség lehet munkaállomás-módosításokra is, például alacsonyabb asztalokra, kisebb billentyűzetekre, lépcsőkre és WC-hozzáférésre.

Szocializáció: Az achondroplasiával járó nagyon észrevehető alacsony termet miatt az érintett egyéneknek és családjaiknak nehézségeik lehetnek a szocializációval és az iskolába való beilleszkedéssel.

Az olyan támogató csoportok, mint a Little People of America, Inc. (LPA), segíthetnek a családoknak ezen problémák megoldásában kortárs támogatás, személyes példamutatás és társadalmi tudatossági programok révén.

Információk a foglalkoztatásról, az oktatásról, a fogyatékossággal élők jogairól, az alacsony gyermekek örökbefogadásáról, az egészségügyi kérdésekről, a megfelelő ruházatról, az adaptív eszközökről és a szülői szerepről egy országos hírlevélben, szemináriumokon és workshopokon keresztül érhetők el.

Nincs olyan gyógyszer vagy nem gyógyszeres kezelés, amely képes lenne meggyógyítani ezt a veleszületett rendellenességet.

A fizikoterápiát alkalmazzák leggyakrabban; kezelésre lehet szükség hydrocephalus (shunttel vagy endoszkópos ventriculostomia segítségével), elhízás, [ 34 ] apnoe, [ 35 ] középfülgyulladás vagy gerincszűkület esetén is.

Egyes klinikákon, miután a gyermek eléri az öt-hét éves kort, sebészeti beavatkozást végeznek: a sípcsont, a comb és a vállcsontok meghosszabbítását, vagy a deformitás korrigálását - műtétek és speciális ortopédiai eszközök segítségével - három-négy szakaszban, amelyek mindegyike legfeljebb 6-12 hónapig tart.

Terápia vizsgálat alatt

Egy C-típusú natriuretikus peptid analóg adagolása klinikai vizsgálatok alatt áll. A kezdeti eredmények azt mutatták, hogy jól tolerálható, és achondroplasiában szenvedő gyermekeknél a kiindulási értékhez képest növekedési sebességet eredményez ( vizsgálati helyszín ). [ 36 ] A konjugált C-típusú natriuretikus peptiddel jelenleg szintén klinikai vizsgálatok folynak. [ 37 ] További szempontok a tirozin-kináz gátlás [ 38 ], a meklizin [ 39 ] és egy oldható rekombináns humán FGFR3 csali. [ 40 ]

Az Egyesült Államokban a clinicaltrials.gov, Európában pedig az EU Klinikai Vizsgálatok Nyilvántartásában talál információkat a betegségek és állapotok széles skálájával kapcsolatos klinikai vizsgálatokról.

Megelőzés

Az egyetlen megelőző intézkedés a veleszületett betegségek prenatális diagnózisa. [ 41 ], [ 42 ]

Előrejelzés

Meddig élnek az achondroplasiában szenvedők? Körülbelül 10 évvel rövidebb ideig, mint az átlagos várható élettartam.

Mivel a csontszövet és az ízületek kóros elváltozásai az önellátás és a mobilitás korlátozottságához vezetnek, az ilyen diagnózissal rendelkező gyermekek fogyatékkal élőként részesülnek. Hosszú távon a legtöbb beteg prognózisa normális, de az életkorral nő a szívbetegségek kockázata. [ 43 ]