Achondroplasia

Számos ritka, veleszületett betegség létezik, és az egyik a csontnövekedés megsértése - achondroplasia, amely kifejezett aránytalanul alacsony termethez vezet.

Az ICD-10 fejlődési rendellenességeiről szóló részben az ilyen típusú örökletes osteochondralis dysplasia kódja, a tubuláris csontok és a gerinc növekedésének hibáival Q77.4 [1]

Járványtan

Az achondroplasia prevalenciájára vonatkozó különféle vizsgálatok statisztikája kétértelmű. Egyesek szerint ez a rendellenesség egy újszülöttnél fordul elő 10 ezerből, mások - a 26-28 ezer közül az egyikben, és mások - 4-15 esetben / 100 ezer. [2]

Arról is van információ, hogy amikor az apa 50 évesnél idősebb, az achondroplasia előfordulása gyermekeknél 1875 újszülöttnél egy eset.

Okoz achondroplasias

Az achondroplasia oka az osteogenezis megsértésében rejlik, különösen a csontváz tubuláris csontjainak diafízisének méhen belüli csontosodásának egyik típusa - intracartilaginos (endokondrális) csontosodás, amelynek során a porc módosul a csontszövetbe. Részletekért lásd:  A csontok fejlődése és növekedése

A hosszú csontok csontosodásának megsértése, vagyis a magzati achondroplasia a membrán tirozin kinázok génjének - a fibroblaszt növekedési faktor 3 receptorának (FGFR3 a 4p16.3 kromoszómán) - mutációi miatt következik be, ami befolyásolja a sejtek növekedését és differenciálódását. Az FGFR3 mutációk jelenléte genetikai instabilitással és a kromoszómák számának változásával jár (aneuploidia).

A gyermek autosomális domináns tulajdonságként kap achondroplasiát, vagyis megkapja a mutáns gén egy példányát (amely domináns) és egy normális gént egy nem nemi (autoszomális) kromoszómapáron. Így e hiba öröklődésének típusa autoszomális domináns, és az anomália az utódok 50% -ában nyilvánulhat meg, ha egy adott gén (genotípus) alléljeinek kombinációját keresztezik.

Ezenkívül a mutációk szórványosak is lehetnek, és amint a gyakorlat azt mutatja, az esetek 80% -ában achondroplasiában szenvedő gyermekek normális magasságú szülőktől születnek.

Kockázati tényezők

Az achondroplasiában szenvedő gyermekek születésének fő kockázati tényezői örökletesek. Ha az egyik szülő rendelkezik ezzel a hibával, akkor a megbetegedett gyermek születésének valószínűségét 50% -ra becsülik; ennek a rendellenességnek a jelenlétében mindkét szülőnél - szintén 50%, de a homozigóta achondroplasia kockázata 25%, ami a születés előtt vagy korai csecsemőkorban halálhoz vezet.

Az apa életkorával (közelebb a 40 évhez és annál idősebb) nő az FGFR3 gén új mutációjának (de novo mutációjának) a kockázata.

Pathogenezis

Az achondroplasia patogenezisét ismertetve a szakértők hangsúlyozzák a transzmembrán protein tirozin protein kináz (az FGFR3 gén által kódolt) jelentőségét a növekedési lemezek porcszövetének - kondrocitáknak - a sejtek osztódásának, differenciálódásának és apoptózisának szabályozásában, valamint a normál állapotban. A csontváz fejlődése - osteogenezis és csontmineralizáció.

Az embrionális fejlődés során egy génmutáció jelenlétében a fibroblaszt növekedési faktor 3 receptorai aktívabbá válnak. Funkcióik megerősítése megzavarja a sejtszignálok átvitelét és e fehérje extracelluláris részének kölcsönhatását a polipeptid fibroblaszt növekedési faktorokkal (FGF). Ennek eredményeként meghibásodás következik be: a porcszövet sejtjeinek szaporodási szakasza rövidebbé válik, differenciálódásuk pedig az előírt időnél korábban kezdődik. Mindez a koponya és a csontváz diszplázia csontjainak helytelen kialakulásához és összeolvadásához vezet - a hosszú csontok csökkenéséhez, amelyet kifejezett alacsony testalkat vagy törpélet kísér.

A törpe esetek kétharmada pedig pontosan achondroplasiához kapcsolódik.

Tünetek achondroplasias

A kóros csontnövekedés olyan achondroplasia klinikai tüneteket okoz, mint:

• kifejezetten alacsony termetű (aránytalan törpe), átlagos felnőtt magassága 123-134 cm; 
• a proximális alsó és felső végtagok rövidülése viszonylag normális törzsmérettel;
• rövidített ujjak és lábujjak;
• megnagyobbodott fej (makro vagy megalocephalia); [3]
• sajátos arcvonások egy kiálló homlok és az arc középső részének hipopláziája formájában - az orr depressziós hídja.
• keskeny craniocervicalis csomópont. Néhány achondroplasiában szenvedő csecsemő az első életévben a craniocervicalis csatlakozással járó szövődmények miatt hal meg; Populációs tanulmányok azt mutatják, hogy ez a túlzott halálozási kockázat felmérés és beavatkozás nélkül akár 7,5% is lehet. [4]
• A középfül diszfunkciója gyakran problémát jelent, [5]és ha nem kezelik megfelelően, vezetõ hallásvesztést eredményezhet, amely elég súlyos ahhoz, hogy zavarja a beszédfejlõdést. A gyermekek több mint felének szüksége lesz nyomáskiegyenlítő csőre. [6] Összességében az achondroplasiában szenvedők mintegy 40% -ának van funkcionálisan jelentős halláskárosodása. Az expresszív nyelv fejlődése szintén gyakran késik, bár a halláskárosodás és az expresszív beszédproblémák közötti kapcsolat erőssége megkérdőjelezhető.
• a lábak görbülete nagyon gyakori achondroplasiában szenvedő betegeknél. A kezeletlen felnőttek több mint 90% -a hajlik valamilyen mértékben. [7] Az istentisztelet valójában egy összetett deformáció, amely az oldalirányú dőlés, a belső sípcsont torzió és a térd dinamikus instabilitásának kombinációjából adódik. [8]

Az achondroplasiában szenvedő csecsemőket izomhypotónia jellemzi, ami miatt később elkezdik megtanulni a mozgás és a járás képességeit. Az intelligenciát és a kognitív képességeket ez a fejlődési fogyatékosság nem befolyásolja. [9], [10]

Következmények és szövődmények

Az ilyen típusú örökletes osteochondralis dysplasia esetében a következő szövődmények és következmények jellemzőek:

• visszatérő fülfertőzések;
• obstruktív alvási apnoe;
• hydrocephalus;
• malocclusion és csavarodott fogak:
• a lábak deformációja (varus vagy valgus) a járás változásával;
• az ágyéki gerinc  vagy annak görbületének hipertrófiás  lordózisa (thoracolumbalis kyphosis vagy ágyéki gerincferdülés) - hátfájással járás közben;
• ízületi fájdalom (a csontok helytelen elhelyezése vagy az ideggyökerek összenyomódása miatt);
• gerinc szűkület és gerincvelő kompresszió; A leggyakoribb orvosi panasz felnőttkorban az L1-L4-et érintő tüneti gerinc szűkület. A tünetek az intermittáló, reverzibilis, testmozgás által kiváltott súrlódástól a lábfunkció és a vizelet-kontinencia súlyos, irreverzibilis károsodásáig terjednek. [11] A sántaság és a szűkület érzékszervi (zsibbadás, fájdalom, nehézségérzet) és mozgási tüneteket (gyengeség, botlás, korlátozott állóképesség járáskor) okozhat. Az érrendszeri sántaság az erek duzzanata miatt áll és jár, és pihenéssel teljesen visszafordítható. A gerinc szűkület a gerincvelő vagy az ideggyök tényleges elváltozása a gerinccsatorna stenotikus csontja által, és a tünetek visszafordíthatatlanok. Egy adott dermatómán lokalizált tünetek specifikus ideggyök-nyílások szűkületéből származhatnak.
• a mellkasi régió csökkentése a tüdő növekedésének korlátozásával és működésük csökkenésével (súlyos légszomj formájában). Csecsemőkorban az achondroplasiában szenvedők egy kis csoportjának korlátozó tüdőproblémái vannak. A kicsi mell és a mellkas megnövekedett megnövekedése csökkent tüdőmennyiséget és korlátozó tüdőbetegséget okoz  [12]

Egyéb ortopédiai problémák

• Az ízületek gyengesége. A legtöbb ízület gyermekkorban hipermobil. Általában ennek kevés hatása van, kivéve néhány ember térd instabilitását.
• Discoid lateralis meniscus. Ez az újonnan azonosított szerkezeti rendellenesség krónikus térdfájdalomhoz vezethet egyes embereknél. [13]
• Ízületi gyulladás. Az FGFR-3 konstitutív aktiválása, akárcsak az achondroplasia, megvédheti az ízületi gyulladás kialakulását. [14]
• Az acanthosis nigricans az achondroplasiában szenvedő emberek körülbelül 10% -ában fordul elő. [15]Ebben a populációban ez nem tükrözi a hiperinsulinémiát vagy a rosszindulatú daganatot.

A homozigóta achondroplasia, amelyet az FGFR3 1138 nukleotid bialélikus patogén variánsai okoznak, súlyos betegség, radiológiai változásokkal, amelyek minőségileg különböznek az achondroplasiától. A korai halál a kis mellkas okozta légzési elégtelenség és a cervicomedullaris stenosis miatti neurológiai hiány következtében következik be [Hall 1988].

Diagnostics achondroplasias

A legtöbb beteg esetében az achondroplasiát a jellegzetes klinikai tünetek és a radiográfiai eredmények alapján diagnosztizálják. Csecsemőknél vagy bizonyos tünetek hiányában a pontos diagnózis felállításához genetikai tesztet - kariotípus- tesztet - használnak  . [16]

A  prenatális diagnosztika  molekuláris genetika alkalmazásával végzett vizsgálatok elvégezhetők a magzatvíz (magzatvíz) vagy a chorionus villus mintáján.

A magzati ultrahang achondroplasia jelei   - a végtagok rövidülése és a tipikus arcvonások - a terhesség 22. Hete után jelennek meg.

Az instrumentális diagnosztika magában foglalja a csontváz röntgenfelvételét vagy  a csontok ultrahangját is . A röntgenfelvétel pedig megerősíti a diagnózist olyan adatokon, mint egy nagy koponya keskeny occipitalis foramennel és viszonylag kicsi talppal; rövid csöves csontok és rövidített bordák; rövid és lapított csigolyatestek; beszűkült gerinccsatorna, a csípő szárnyainak kisebb mérete.

Megkülönböztető diagnózis

Differenciáldiagnosztika  agyalapi mirigy törpével (törpe) , veleszületett spondyloepiphysealis és diastrophiás dysplasia, hypochondroplasia, Shereshevsky-Turner és Noonan szindrómákkal, pseudoachondroplasia szükséges. Tehát az a különbség a pseudoachondroplasia és az achondroplasia között, hogy pseudoachondroplasia törpebetegségben szenvedő betegeknél a fej mérete és az arcvonások normálisak.

Kezelés achondroplasias

Az achondroplasiában szenvedő gyermekek egészségének ellenőrzésére az Amerikai Gyermekgyógyászati Akadémia Genetikai Bizottsága adott ajánlásokat. Ezek az ajánlások útmutatóként szolgálnak, és nem helyettesítik az egyéni döntéshozatalt. Egy nemrégiben készült áttekintés [Pauli & Botto 2020] egy útmutató útmutatásait is tartalmazza. Speciális klinikák működnek a csontváz-dysplasia kezelésére; ajánlásaik kissé eltérhetnek ezen általános ajánlásoktól.

Az ajánlások a következőket tartalmazzák (de nem kizárólag).

Hydrocephalus. Ha a megnövekedett koponyaűri nyomás jelei vagy tünetei jelennek meg (például felgyorsult fejnövekedés, folyamatosan kidudorodó fontanelle, az arcon felszínes vénák kiemelkedésének észrevehető növekedése, ingerlékenység, hányás, látászavarok, fejfájás), idegsebész szükséges.

Az achondroplasiában a hydrocephalus feltételezett etiológiája megnövekedett koponyaűri vénás nyomás a jugularis foramen szűkületének köszönhetően. Így a ventriculoperitonealis tolatás volt a szokásos kezelés. Az endoszkópos harmadik ventriculostomia azonban néhány ember számára előnyös lehet,  [17]ami azt jelenti, hogy más mechanizmusok, például a kamrai kimenetek elzáródása a craniocervicalis stenosis miatt, értékesek lehetnek. [18]

A craniocervicalis csomópont szűkülete. A suboccipitalis dekompresszió szükségességének legjobb előrejelzői a következők:

• Hyperreflexia vagy az alsó végtagok clonusja
• Központi hipopnea a poliszomnográfián
• A foramen magnum méretének csökkenése, amelyet a craniocervicalis csomópont számítógépes tomográfiájával határoznak meg, és összehasonlítják az achondroplasiában szenvedő gyermekek normáival. [19]
• A gerincvelő kompressziójának jelei és / vagy a T 2 súlyozott jel eltérései; nemrégiben egy másik tényezőként javasolták, amelyeket figyelembe kell venni a munka elhatározása során. 

Ha a tünetek összenyomásának egyértelmű jelei vannak, sürgősen forduljon gyermeki idegsebészhez a dekompressziós műtéthez. [20]

Obstruktív alvási apnoe. A kezelés a következőket foglalhatja magában:

• Adenotonsillectomia
• Pozitív légúti nyomás
• Tracheostomia extrém esetekben
• Fogyás

Ezek a beavatkozások javított alvászavarokhoz és a neurológiai funkció némi javulásához vezethetnek. [21]

Azokban a ritka esetekben, amikor az elzáródás elég súlyos ahhoz, hogy tracheostomiát indokoljon, műtétet alkalmaztak a középső felület elősegítésére a felső légutak elzáródásának enyhítésére. [22]

A középfül diszfunkciója. Szükség esetén agresszív kezelést kell végezni a gyakori középfülfertőzések, a tartós folyadék a középfülben és az azt követő halláskárosodás miatt. Hosszú hatású csövek használata ajánlott, mert hét vagy nyolc éves korig gyakran szükség van rájuk. [23]

Ha bármilyen életkorban problémák merülnek fel, ajánlott megfelelő kezelési módszereket alkalmazni.

Alacsony termetű. Számos tanulmány értékelte a növekedési hormon (GH) terápiát a rövid achondroplasia lehetséges kezelésének. [24]

Általában ezek és más sorozatok a növekedés kezdeti gyorsulását mutatják, de hatása idővel csökken.

Átlagosan csak körülbelül 3 cm-rel számolhat egy felnőtt magasságának növekedésével. 

A végtagok meghosszabbítása különféle technikák alkalmazásával továbbra is opció marad egyesek számára. Magasságát akár 30-35 cm-re is megnövelheti. A  [25] szövődmények gyakoriak és súlyosak lehetnek.

Míg egyesek szorgalmazzák, hogy ezeket az eljárásokat már hat-nyolc éves korban elvégezzék, sok gyermekorvos, klinikai genetikus és etikus szakember támogatja az ilyen műtét elhalasztását mindaddig, amíg a fiatal nem tud részt venni a megalapozott döntés meghozatalában.

Legalább Észak-Amerikában az érintett egyének csak kis része választja ki a végtagok meghosszabbítását. A Little People of America Orvosi Tanácsadó Testület közleményt adott ki a meghosszabbított végtaghosszabbítással kapcsolatban.

Elhízottság. Az elhízás megelőzését szolgáló intézkedéseket korán, már gyermekkorban el kell kezdeni. Az elhízás szokásos kezelésének hatékonynak kell lennie achondroplasia esetén, bár a kalóriaigény alacsonyabb. [26]

Az előrehaladás nyomon követésére az achondroplasia esetében specifikus súlyt és magasságra vonatkozó rácsokat kell használni. Fontos megjegyezni, hogy ezek a görbék nem ideálisak a tömeg-magasság görbék; több ezer adatpontból nyerték őket achondroplasiában szenvedőktől.

A testtömeg-index (BMI) szabványokat a 16 éves és fiatalabb gyermekek számára fejlesztették ki. [27]A BMI nem standardizált achondroplasia felnőtteknél; Az átlagos magasság BMI-görbéivel való összehasonlítás helytelen eredményeket ad. [28]

A varus deformációja. Az éves ortopédiai nyomon követést az achondroplasiában jártas szolgáltató vagy egy ortopéd sebész javasolja. A műtéti kritériumok közzététele. [29]

A progresszív tüneti hajlítás jelenléte megköveteli az orvost. Maga a varus tünete nélküli deformitása általában nem igényel műtéti korrekciót. Különböző beavatkozások választhatók (pl. Irányított növekedés nyolc lemez felhasználásával, valgus osteotomia és derotation osteotomia). Nincsenek kontrollált vizsgálatok, amelyek összehasonlítanák a kezelési lehetőségek eredményét.

Kyphosis. Az achondroplasiában szenvedő csecsemőknél gyakran rugalmas kyphosis alakul ki. A rögzített szögletes kyphosis kialakulásának megelőzésére protokoll áll rendelkezésre, amely magában foglalja a flex-back babakocsik, hinták és hordozás elkerülését. Tanács a támogatás nélküli ülés ellen; mindig gyakoroljon ellennyomást, amikor a babáját tartja.

• A kyphosis az orthográd és a járás után a legtöbb gyermekben javul vagy elmúlik. [30]
• Azoknál a gyermekeknél, akiknél a törzs növekedése és a járás megkezdése után nincs spontán remisszió, a rögzítés általában elegendő ahhoz, hogy megakadályozzák a thoracolumbalis kyphosis fennmaradását. [31]
• Ha a súlyos kyphosis továbbra is fennáll, gerincműtétre lehet szükség a neurológiai szövődmények megelőzésére. [32]

Gerinc ferdülés. Ha a gerincszűkület súlyos jelei és / vagy tünetei kialakulnak, sürgősen be kell utalni egy sebészeti szakembert.

Általában széles és széles laminectomia ajánlott. Az eljárás relevanciája a szűkület szintjétől (pl. Mellkasi vagy ágyéki) és mértékétől függ. A betegek jobb kimenettel és jobb funkcióval rendelkeztek, mint korábban a tünetek megjelenése után műtéten estek át [33]

Immunizálás. Az achondroplasia kapcsán semmi nem zárja ki az összes rutinszerű oltást. A megnövekedett légzési kockázat miatt a DTaP, a pneumococcus és az influenza oltások különösen fontosak.

Adaptív igények. A kis növekedés miatt környezeti változásokra van szükség. Az iskolában ez magában foglalhatja a székletet, a süllyesztett villanykapcsolókat, a megfelelő magasságú WC-ket vagy más hozzáférési módokat, az alsó íróasztalokat és a lábak támasztékát a székek előtt. Minden gyermeknek képesnek kell lennie arra, hogy vészhelyzet esetén önállóan elhagyja az épületet. A kicsi kezek és a gyenge szalagok megnehezítik a finommotorikus képességeket. Megfelelő adaptációk közé tartoznak a kisebb billentyűzetek, a nehezebb hegyek és a simább írófelületek használata. A legtöbb gyermeknek IEP-nek vagy 504-nek kell lennie.

A lovagláshoz szinte mindig szükség van pedálnyújtásra. Szükség lehet a munkaterület módosításaira is, például alsó asztalokra, kisebb billentyűzetekre, lépcsőkre és WC-hozzáférésre.

Szocializáció. Az achondroplasiához kapcsolódó nagyon észrevehető alacsony testalkat miatt a beteg embereknek és családtagjaiknak nehéz lehet a társasági élet és az iskolai alkalmazkodás.

Az olyan támogató csoportok, mint a Little People of America, Inc. (LPA), kortárs támogatással, példaadatokkal és társadalmi tudatossági programokkal segíthetik a családokat e kérdések kezelésében.

A foglalkoztatásról, az oktatásról, a fogyatékossággal élő személyek jogairól, a kisgyermekek örökbefogadásáról, az orvosi problémákról, a megfelelő ruházatról, az alkalmazkodó szállásról és a gyermeknevelésről szóló információk a nemzeti hírlevélen, szemináriumokon és workshopokon keresztül érhetők el.

Nincsenek olyan gyógyszerek, valamint nem gyógyhatású szerek, amelyek gyógyíthatják ezt a veleszületett rendellenességet.

A leggyakrabban alkalmazott fizioterápiás kezelés; emellett kezelést igényelhet a hydrocephalus (bypass oltás vagy endoszkópos ventriculostomia), az elhízás, az  [34]alvási apnoe, a  [35]középfül fertőzés vagy a gerinc szűkületének kezelése.

Egyes klinikákon, miután a gyermek öt-hét éves, műtéti kezelést végeznek: meghosszabbítják az alsó lábszár, a comb és még a felkarcsontot, vagy korrigálják a deformitásokat - műtétek és speciális ortopédiai eszközök segítségével - három-négy szakaszban, 6-12 hónapig terjedő időtartam...

Kutatási fázis terápia

A C típusú natriuretikus peptid analóg bevezetése klinikai vizsgálatokon megy keresztül. A korai eredmények azt mutatták, hogy jól tolerálható, és a növekedési ütem növekedését eredményezte az alapszinthez képest achondroplasia-ban szenvedő gyermekeknél ( vizsgálati hely ). [36]A konjugált C-típusú natriuretikus peptid jelenleg klinikai vizsgálatokban is részt vesz (a kísérlet сайт испытанийhelye ).  [37]Egyéb szempontok a tirozin-kináz gátlása [38], a meclizin [39]és az oldható rekombináns humán FGFR3 csalik. [40]

Az egyesült államokbeli és az EU Klinikai vizsgálatok nyilvántartásában találhat információkat a klinikai vizsgálatokról a legkülönbözőbb betegségek és állapotok esetében.

Megelőzés

Az egyetlen megelőző intézkedés  a veleszületett betegségek prenatális diagnózisa . [41], [42]

Előrejelzés

Meddig élnek achondroplasiában szenvedők? Az átlagos várható élettartam körülbelül 10 évvel kevesebb.

Mivel a csontszövet és az ízületek kóros elváltozásai az öngondoskodás és a mozgás korlátozásához vezetnek, az ezzel a diagnózissal rendelkező gyermekek fogyatékkal élők státuszát kapják. Hosszú távon a legtöbb beteg normális prognózissal rendelkezik, de az életkor előrehaladtával megnő a szívbetegségek kockázata. [43]