Fanconi szindróma

A Fanconi-szindrómát (de Toni-Debré-Fanconi) „súlyos” tubuláris diszfunkciónak tekintik, amelyet a legtöbb anyag és ion reabszorpciójának károsodása (aminoaciduria, glükózuria, hiperfoszfaturia, fokozott bikarbonát-kiválasztás) és szisztémás metabolikus változások jellemeznek.

A Fanconi-szindróma a proximális vesetubulusokban a reabszorpció többszörös zavarával jár, ami glükózuriához, foszfaturiához, generalizált aminoaciduriához és csökkent bikarbonát-koncentrációhoz vezet. Gyermekeknél a tünetek közé tartozik az alultápláltság, a fejlődési zavar és az angolkór; felnőtteknél az oszteomalácia és az izomgyengeség. A diagnózis a glükózuria, a foszfaturia és az aminoaciduria jelenlétén alapul. A kezelés magában foglalja a bikarbonáthiány pótlását és a veseelégtelenség kezelését.

[ 1 ]

Járványtan

A Fanconi-szindróma a világ különböző régióiban fordul elő. A betegség előfordulása a jelenlegi adatok szerint 350 000 újszülöttből 1. Nyilvánvalóan nemcsak a Fanconi-szindrómát veszik figyelembe, hanem az újszülöttkori időszakban kialakult Fanconi-szindrómát is.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Okoz Fanconi szindróma

A Fanconi-szindróma veleszületett vagy szerzett betegségek részeként alakul ki.

A genetikai defektus természete és az elsődleges biokémiai termék továbbra sem teljesen ismert. Feltételezik, hogy az alap vagy a vese tubulus transzportfehérjéinek rendellenessége, vagy egy génmutáció, amely biztosítja a glükóz, aminosavak és foszfor reabszorpcióját meghatározó enzimek gyengébb működését. A Fanconi-szindrómában bizonyítékok vannak primer mitokondriális rendellenességekre. A genetikai defektus határozza meg a betegség súlyosságát. Megkülönböztetünk teljes és inkomplett Fanconi-szindrómát, azaz mindhárom fő biokémiai defektus, vagy csak kettő lehet jelen.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Kockázati tényezők

A Fanconi-szindrómát (de Toni-Debre-Fanconi betegség) gyakrabban tekintik cisztinózissal, galaktozémiával, glikogenózissal, tirozinémiával, fruktóz intoleranciával, Wilson-Konovalov-kórral, metakromasztikus leukodisztrófiával, piruvát-karboxiláz-hiányossággal, mitokondriális foszfoenolpiruvát-karboxikináz-hiányossággal, mérgező anyagokkal (ifoszfamid, aminoglikozidok, lejárt tetraciklinek, nehézfémek) való érintkezéssel vagy olyan szerzett betegségekkel összefüggésben kialakuló szindrómának, mint az amiloidózis, a D-vitamin-hiány stb. Számos szerző szerint azonban a Fanconi-szindróma önálló betegség is lehet, amely a legsúlyosabb angolkórszerű betegségekhez kapcsolódik.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pathogenezis

Az orosz irodalomban a „Fanconi-szindróma” vagy a „Debre-de-Tony-Fanconi-szindróma” kifejezést használják leggyakrabban; gyakoriak még a következő kifejezések: „glükoamin-foszfát-diabétesz”, „glükózamin-diabétesz”, „vese törpeség D-vitamin-rezisztens angolkórral”, „idiopátiás vese Fanconi-szindróma”, „örökletes Fanconi-szindróma”. A külföldi irodalomban a leggyakoribb kifejezések: „vese Fanconi-szindróma”, „Fanconi-szindróma”, „primer de-Tbni-Debre-Fanconi-szindróma”, „örökletes Fanconi-szindróma” stb.

Klinikai és kísérleti adatok igazolják a nefron proximális kanyargós tubulusaiban a transzmembrán transzport zavarát. Az egyelőre nem világos, hogy a betegség hátterében strukturális vagy biokémiai hiba áll-e. Az angolkórhoz hasonló elváltozások vagy az acidózis és a hipofoszfatémia együttes hatása, vagy csak a hipofoszfatémia miatt alakulnak ki. Egyes kutatók szerint a patológia az intracelluláris ATP-tartalékok csökkenésén alapul.

Az örökletes Fanconi-szindróma általában más veleszületett betegségekkel, különösen cisztinózissal társul. A Fanconi-szindróma összefüggésben állhat Wilson-kórral, örökletes fruktóz intoleranciával, galaktozémiával, glikogéntárolási betegségekkel, Lowe-szindrómával és tirozinémia kialakulásával is. Az öröklődés mintázata a társuló betegségtől függően változik.

A szerzett Fanconi-szindrómát számos gyógyszer okozhatja, beleértve néhány rákellenes kemoterápiás gyógyszert (pl. ifoszfamid, streptozocin), antiretrovirális szereket (pl. didanozin, cidofovir) és lejárt szavatosságú tetraciklint. Mindezek a gyógyszerek nefrotoxikusak. A Fanconi-szindróma veseátültetés, myeloma multiplex, amiloidózis, nehézfém- és egyéb kémiai mérgezés, illetve D-vitamin-hiány esetén is kialakulhat.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Tünetek Fanconi szindróma

A Fanconi-szindróma tünetei változatosak. Gyermekeknél a tünetek gyakran hasonlítanak a foszfát-diabéteszre. Felnőtteknél polyuria, hypostenuria, izomgyengeség és csontfájdalom figyelhető meg. Artériás hipertónia is előfordulhat, és kezeletlenül krónikus veseelégtelenség alakulhat ki.

A betegség első tünetei általában a gyermek életének első évében jelentkeznek. Azonban a 10 általunk megfigyelt Toni-Debre-Fanconi-betegségben szenvedő gyermeknél az első tünetek másfél év után jelentkeztek. Először a polyuria és polydipsia, a subfebrile hőmérséklet, a hányás és a tartós székrekedés hívja fel magára a figyelmet. A gyermek elkezd lemaradni a fizikai fejlődésben, csontdeformitások jelennek meg, főként a valgus vagy varus típusú alsó végtagokban. Izomhipotonia alakul ki, és 5-6 éves korban a gyermekek nem tudnak önállóan járni. A tubuláris rendellenességek 10-12 éves korra történő progressziójával krónikus veseelégtelenség alakulhat ki. A fenti tünetek mellett más szervekben is kóros elváltozásokat észlelnek. A fent említett 10 gyermek közül, akiket megfigyelés alatt álltunk, 7-nek szemészeti rendellenessége, 6-nak központi idegrendszeri patológiája, 5-nek szív- és érrendszeri patológiája és a húgyúti rendszer anatómiai rendellenességei, 4-nek fül-orr-gégészeti és gyomor-bélrendszeri patológiája, valamint egyes esetekben endokrin rendellenességek és immunhiányos állapotok voltak.

Forms

Idiopátiás (primer):

• örökletes (autoszomális domináns, autoszomális recesszív, X-hez kötött);
• szórványos;
• Dent-szindróma.

Másodlagos:

• Veleszületett anyagcsere- vagy szállítási rendellenességek esetén:
  • cisztinózis;
  • I. típusú tirozinémia;
  • glikogenózis, XI. típus;
  • galaktozémia;
  • veleszületett fruktóz intolerancia;
  • Wilson-Konovalov-kór.
• Szerzett betegségek esetén:
  • paraproteinémia (mieloma multiplex, könnyűlánc-betegség);
  • tubulointersticiális nephropathia;
  • nephrotikus szindróma;
  • veseátültetés utáni nefropátia;
  • rosszindulatú daganatok (paraneoplasztikus szindróma).
• Mérgezés esetén:
  • nehézfémek (higany, ólom, kadmium, urán);
  • szerves anyagok (toluol, maleinsav, lizol);
  • gyógyszerek (platinakészítmények, lejárt szavatosságú tetraciklin, gentamicin).
• Súlyos égési sérülések.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Diagnostics Fanconi szindróma

A diagnózis megerősítéséhez csontvizsgálatokra, valamint kiterjedt laboratóriumi vér- és vizeletvizsgálatokra van szükség.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Fanconi-szindróma laboratóriumi diagnosztikája

A biokémiai vérvizsgálatban a jellemző jelek a kalciumtartalom csökkenése (<2,1 mmol/l), a foszfor (<0,9 mmol/l), az alkalikus foszfatáz aktivitásának növekedése, metabolikus acidózis (BE = 10-12 mmol/l) tekinthetők. Glükózuria, foszfaturia, generalizált hiperaminociduria (akár 2-2,5 g/24 óra) észlelhető. Ebben az esetben glicin, alanin, prolin, glutaminsav veszteséget figyelnek meg, azaz a tubulusokban lévő összes membrán transzportrendszer zavarát. Jellemző a tubuláris proteinuria - immunglobulinok, lizozim, béta2 mikroglobulinok könnyűláncainak jelenléte a vizeletben. A nátrium- és káliumkoncentráció csökkenése a vérben, a húgysav clearance-ének növekedése a vérben lévő tartalmának csökkenésével együtt. A bikarbonátok túlzott elvesztése a vizeletben a metabolikus acidózis kifejezett képéhez vezet. Bioenergetikai zavart tártak fel az energia-anyagcsere enzimek – az α-glicerofoszfát-dehidrogenáz, a glutamát-dehidrogenáz és a szukcinát-dehidrogenáz – csökkent aktivitása formájában. Ugyanakkor szinte minden betegnél peroxidációs zavar jelentkezett a vérben megnövekedett tejsav- és piruvósavszint formájában.

Laboratóriumi vizsgálatok

• Generalizált aminoaciduria.
• Proximális vese tubuláris acidózis bikarbonaturiával.
• Foszfaturia, hipofoszfatémia, foszfátdiabétesz.
• Hyposthenuria, polyuria.
• Tubuláris proteinuria (béta2 mikroglobulin, immunglobulin könnyűláncok, kis molekulatömegű fehérjék).
• Hipokalémia.
• Hipokalcémia.
• Hiponatrémia.
• Hiperuricosuria.

[ 29 ], [ 30 ]

Fanconi-szindróma instrumentális diagnosztikája

A vázizomzat röntgenfelvételeit széles körben alkalmazzák kötelező műszeres vizsgálatként a Fanconi-szindróma diagnosztizálásában a végtag deformációjának és a csontszerkezeti rendellenességeknek - csontritkulásnak (általában szisztémás) és a csontszövet növekedési ütemének a gyermek naptári életkorától való elmaradásának kimutatására. A csontszövetet durva rostos szerkezet jellemzi, gyakran epifiziolízist észlelnek. A combcsont disztális és a sípcsont proximális részein a csontszövet sejtes szerkezete és sarkantyúszerű képződmények észlelhetők. A csontritkulás a betegség késői szakaszában észlelhető, csőcsontok törése is lehetséges. A röntgen-denzitometriát a csontritkulás súlyosságának meghatározására használják.

A radioizotópos vizsgálatok a radioizotópok felhalmozódását mutatják ki a beteg intenzív növekedésű csontzónáiban.

A csontszövet-biopsziák morfológiai vizsgálata feltárja, hogy a csontgerendák szerkezete sérült, ami hiányosságokat és gyenge csontmineralizációt tár fel.

A nefrobiopszia a proximális tubulusok sajátos képét mutatja (alakukban „hattyúnyakra” hasonlítanak), hámsorvadást és intersticiális fibrózist. A glomerulusok a betegség legvégső szakaszában vesznek részt a folyamatban. Az elektronmikroszkópos vizsgálat nagyszámú mitokondriumot mutat ki a hámban.

[ 31 ], [ 32 ]

A diagnózis megfogalmazásának példái

Fanconi-szindróma. OMIM-134 600. Krónikus veseelégtelenség, terminális stádium. Másodlagos hyperparathyreosis. Szisztémás osteoporosis. Végtagok varus deformitása.

I. típusú glikogenózis. Fanconi-szindróma. Krónikus veseelégtelenség I. stádium.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Megkülönböztető diagnózis

Differenciáldiagnózist végeznek minden olyan betegségben, amelyben Fanconi-szindróma alakul ki. Ezek közé tartoznak a következő örökletes betegségek:

• galaktozémia;
• I. típusú glikogenózis;
• tirozinémia;
• cisztinózis;
• csontképződés imperfektív;
• Konovalov-Wilson-kór;
• talasszémia;
• veleszületett nephrotikus szindróma;
• vese tubuláris acidózis.

Az örökletes betegségek mellett differenciáldiagnózist végeznek szerzett kóros állapotokkal is:

• nehézfémekkel, vegyszerekkel és gyógyszerekkel való mérgezés, különösen a lejárt lejárati dátumúakkal;
• másodlagos hiperparatireózis;
• súlyos égési sérülések;
• myeloma multiplex;
• cukorbetegség.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Kezelés Fanconi szindróma

A Fanconi-szindróma kezelése a hipokalémia, a proximális vese tubuláris acidózis és egyéb elektrolitzavarok korrigálására irányul. A foszfát-diabétesz terápiát az általános szabályok szerint végzik. A Fanconi-szindrómában szenvedő betegeknek bőséges folyadékfogyasztást kell javasolni.

Másodlagos Fanconi-szindróma esetén a tünetek csökkennek vagy teljesen megszűnnek az alapbetegség sikeres kezelésével.

Kezelési célok

A Fanconi-kórban szenvedő betegek gyógyszermentes és gyógyszeres kezelése lényegében nagyon közel áll egymáshoz, mivel az elektrolitzavarok korrekcióját (kálium- és bikarbonáthiány megszüntetése), a sav-bázis egyensúly eltolódását foglalja magában. Tüneti kezelés is szükséges.

Diétás terápia

Mivel korlátozni kell a kéntartalmú aminosavak kiválasztását, a burgonya- és káposztafélék alkalmasak étrendi eszközökként. Célszerű az aktív D-vitamin-készítményekkel történő kezelést sószegény étrend mellett végezni, beleértve a lúgosító hatású termékeket is: tej, gyümölcslevek. Széles körben kell káliumot tartalmazó készítményeket használni, fogyasszunk aszalt szilvát, aszalt sárgabarackot, mazsolát. Kifejezett káliumhiány esetén panangin vagy aszparkám fogyasztása javasolt. Ha acidózis kifejezett, akkor egyetlen diéta nem elegendő, nátrium-hidrogén-karbonát, citrát keverékeket kell használni.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Fanconi-szindróma gyógyszeres kezelése

A foszfor-kalcium anyagcsere zavarainak megszüntetésére széles körben alkalmazzák az aktív D-vitamin készítményeket: l,25(OH)D3 _vagy l(OH)D3 _. A D3-vitamin kezdeti adagja napi ₁₀ 000-15 000 NE, majd az adagot fokozatosan emelik a maximumig - napi 100 000 NE-ig. A D3-vitamin adagját a vér kalcium- és foszforszintjének szabályozásával emelik _, és akkor állítják le, amikor ezek a mutatók normalizálódnak. Kalcium- és fitinkészítmények felírása kötelező. A kezelést ismételt kúrákban végzik a kiújulás megelőzése érdekében. A foszfor-kalcium anyagcsere normalizálódásával és az acidózis jeleinek eltűnésével masszázs és sófenyőfürdők javasoltak.

[ 50 ]

Fanconi-szindróma sebészeti kezelése

Súlyos csontdeformitások esetén sebészeti korrekció javasolt, amelyet legalább 1,5 évig tartó stabil klinikai és laboratóriumi remisszió mellett végeznek.

[ 51 ], [ 52 ]

Javallatok más szakemberekkel való konzultációra

A vesékben észlelt kifejezett elváltozások esetén: magas proteinuria, magas vérnyomás, anatómiai rendellenességek - nefrológus és urológus konzultációja javasolt. Hyperparathyreosis esetén endokrinológus konzultációja kötelező. Szemészeti rendellenességek esetén szemész szakorvos konzultációja szükséges.

[ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ]

Kórházi kezelés indikációi

Kórházi kezelés indikációi: súlyos anyagcserezavarok és csontvázdeformáció.

[ 57 ], [ 58 ]

Megelőzés

Az elsődleges örökletes tubulopathia - Fanconi-szindróma - megelőzése - időben történő orvosi és genetikai tanácsadás ilyen betegség jelenlétében a családban. A testvérek genetikai kockázata 25%.

[ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Előrejelzés

A betegség prognózisa általában a vese parenchyma súlyos változásaival jár: pyelonephritis, tubulointerstitialis nephritis, krónikus veseelégtelenség. A krónikus veseelégtelenség kialakulása vesepótlást igényel.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]