Hepatitis G

A vírusos hepatitis G egy parenterális úton terjedő vírusfertőzés, amely tünetmentes formában jelentkezik.

ICD-10 kód

Nincs titkosítva.

A hepatitis G epidemiológiája

Az epidemiológiai adatok és a klinikai megfigyelések azt mutatják, hogy a vírusos hepatitis G egy parenterális átviteli mechanizmusú fertőzés. Ma már megállapították, hogy a HGV RNS-t gyakran kimutatják olyan egyénekben, akik vérátömlesztésen és parenterális beavatkozáson estek át (a vizsgáltak 20,8%-ánál észlelték). Az önkéntes donoroknál a HGV RNS-t ritkán mutatják ki (1,3%), és sokkal gyakrabban azoknál, akik rendszeresen adnak vért (12,9%). Ebben az esetben a kórokozó véren vagy vérkészítményeken keresztül terjed. Különböző országokban gyűjtött, vérkészítmények előállítására szolgáló kereskedelmi plazma vizsgálatakor a plazmaminták 7-40%-ában mutattak ki HGV RNS-t.

A nehéz tehergépjármű-fertőzés (HGV) széles körben elterjedt, jelentős életkori vagy nemi különbségek nélkül: Németországban - a lakosság 2-4,7%-a, Oroszországban - 3,3-8, Franciaországban - 2-4,2, Olaszországban - 1,5, Spanyolországban - 3, Hollandiában - 0,1-1,5, Japánban - 0,9, Izraelben - 5, Dél-Afrikában - 20, az USA-ban - 1,5-2%.

A vírus kizárólag parenterálisan terjed. A HGV RNS kimutathatósága összefügg a vérátömlesztésekkel és a gazdag parenterális kórtörténettel. Intravénás drogfüggőknél a vírust az esetek 24%-ában mutatják ki. Hemodialízisben részesülő betegeknél a vírus kimutatásának gyakorisága 3,2 és 20% között mozog. Az Egyesült Államokban önkéntes véradóknál a HGV-fertőzés aránya 1-2%, ami nagyon magas értéknek számít. Például az amerikai lakosságban a HBV és a HCV kimutatása jelentősen alacsonyabb. Hazai kutatók szerint a hepatitis G vírust véradóknál 3,2-4%-os gyakorisággal, hemodialízisben részesülő betegeknél - 28%-ban, szomatikus betegeknél - 16,7%-ban, HCV-fertőzött betegeknél - 24,2%-ban, hemofíliás betegeknél - az esetek 28%-ában mutatják ki.

Bizonyítékok vannak a fertőzés szexuális és vertikális átviteli útjainak létezésére. C. Trepo és munkatársai (1997) szerint a HG virémia gyakorisága Franciaországban a szexuális úton terjedő betegségekben (szifilisz, HIV-fertőzés, klamidia) szenvedők körében 20, 19 és 12%, ami magasabbnak bizonyult, mint a lakosság egészében. K. Stark és munkatársai (1996) olyan adatokat idéznek, amelyek szerint a HGV RNS kimutatásának gyakorisága a homoszexuálisok és biszexuálisok körében, akik nem szednek drogokat, Németországban 11%, ami magasabb, mint a lakosság egészében; ugyanakkor a HGV RNS kimutatásának gyakorisága magasabb volt azoknál, akiknek több szexuális partnerük volt. A HGV vertikális átviteli útjának létezését jelenleg vizsgálják. Az irodalmi adatok azt mutatják, hogy a HGV-pozitív anyáktól született gyermekeknél az esetek 33,3-56%-ában kimutatható a HGV RNS, és a vírus átvitele nem függ az anya vérszérumában lévő HGV RNS titertől. Ugyanakkor a műtéti úton (császármetszéssel) született gyermekek HGV RNS-negatívak voltak, és a természetes úton született gyermekek egy része, akik az élet első napjaiban és heteiben HGV RNS-negatívak voltak, később HGV RNS-pozitívvá vált. Ezenkívül a köldökzsinórvérben nem mutattak ki HGV-t. Mindez a születés utáni és születés utáni fertőzés nagyobb valószínűségére utal.

Különböző májbetegségekben (akut és krónikus hepatitisz, autoimmun hepatitisz, primer biliáris cirrózis, májsejtes karcinóma stb.) szenvedő betegek vérplazmáján és szérumán végeztek vizsgálatot a világ különböző részein.

Szinte minden májbetegség összefüggésben állt a HG-virémia eseteivel. A HGV RNS-t leggyakrabban krónikus hepatitisben (96 európai betegből 18-nál) észlelték; ritkábban krónikus hepatitisben (sem A, sem B, sem C) szenvedő betegeknél.

(Dél-Amerikából 48 beteg közül 6-nál, Európából 110-ből 9-nél), valamint autoimmun (Európából 53 beteg közül 5-nél) és alkoholos hepatitiszben szenvedő betegeknél (Európából 49 beteg közül 5-nél).

Orosz klinikusok szerint a HGV RNS-t nagyon gyakran (az esetek 26,8%-ában) mutatják ki krónikus májbetegségben szenvedő betegek vérszérumában.

A CHB-ben szenvedő betegek körében azonosítottak egyidejűleg HGV-virémiával rendelkező személyeket, de ez a kombináció szignifikánsan ritkább volt, mint a krónikus HCV-fertőzés és a HGV-fertőzés kombinációja.

Az НСV felfedezése után nagy érdeklődésre tartanak számot az НСV RNS-vizsgálatának eredményei a parenterális fertőzés kockázati csoportjaiban, valamint az önkéntes donorokban.

A HG virémia gyakorisága a parenterális fertőzés magas kockázatának kitett betegeknél és az önkéntes donoroknál (linnen J. et al., 1996)

A vizsgált személyek kontingense	Régió	A megkérdezettek száma	Nehéz tehergépjármű-észlelési arány
			Teljes nehézgépjármű	Csak nehézgépjármű	HGV+ HBV	HGV+ HCV	HBV + HCV
Parenterális fertőzés magas kockázatának kitett betegcsoportok
Hemofíliások	Európa	49	9	0	0	8	1
Vérszegénységben szenvedő betegek	Európa	100	18 éves	11	1	6	0
Drogfüggők	Európa	60	20	6	1	11	2
Önkéntes adományozók
Véradók	Egyesült Államok	779	13	13	0	0	0
Friss véradásból kizárt donorok (ALT>45 VI U/ml)	Egyesült Államok	214	5	4	0	0	1
A fagyasztásra szánt véradásból kizárt donorok (ALT >45 NE/ml)	Egyesült Államok	495	6	4	0	1	1

A bemutatott adatokból következik, hogy a HG virémiát megközelítőleg azonos gyakorisággal észlelik hemofíliás betegeknél (49-ből 9) és vérszegény betegeknél (100-ból 18), akik többszörös vérátömlesztést kapnak.

A drogfüggők között minden harmadiknak van HGV-fertőzése. Ezenkívül minden kockázati csoportban jelentős számban fordul elő olyan beteg, akinek két, sőt néha három hepatotrop vírus okozta vegyes fertőzése van. A leggyakoribb kombináció a HGV és a HGV fertőzés formájában jelentkezik.

A donorvér-szűrés eredményei érdekesek. Az önkéntes donorok két kategóriába sorolhatók. Az első kategóriába azok a donorok tartoztak, akiket egészségesnek tekintettek, és akiknek a vérét transzfúzióra használták fel. A második kategóriába azok a donorok tartoztak, akiknek a szérumában megnövekedett ALT-aktivitás volt látható (több mint 45 U/l), ezért kizárták őket a véradásból.

A tesztelés eredményeként kiderült, hogy a 779 első kategóriába tartozó donor közül 13-nak (1,7%) volt pozitív a vérszéruma a HGV RNS-re.

Ugyanakkor a második kategóriába tartozó donorok (709 fő) körében, körülbelül azonos gyakorisággal - az esetek 1,5% -ában (11 fő) - HGV RNS jelenlétét mutató szérumokat észleltek.

Következésképpen a normális és az emelkedett transzamináz aktivitású vérszérummal rendelkező donorok között azonos volt a HG virémiában szenvedők aránya, akik képesek a hepatitis G vírust a recipiensekre vérátömlesztés során átadni.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

A hepatitis G okai

A hepatitis G vírus (HGV GBV-C) a flavivírusok családjába tartozik. 1995-ben fedezték fel egy ismeretlen etiológiájú akut vírusos hepatitiszben szenvedő sebész vérében. Genomja egyszálú RNS-ből áll: a strukturális gének az egyik végén (5. régió), a nem strukturális gének pedig a másik végén (3. régió) helyezkednek el. A HGV RNS hossza 9103 és 9392 nukleotid között változik. A HCV RNS-sel ellentétben a HGV-ből hiányzik egy hipervariábilis régió, amely a genotípusok sokféleségéért felelős. A vírusnak három genotípusa és több altípusa lehet.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

A hepatitis G patogenezise

Az emberi HGV perzisztenciájának patobiológiai jellemzőit még nem vizsgálták, ami a közelmúltbeli azonosításának, a vírusos hepatitis G alacsony előfordulásának és a vírusos hepatitis B, vírusos hepatitis C és vírusos hepatitis D gyakori koinfekciójának köszönhető. A vírusreplikáció helyét a szervezetben még nem állapították meg, bár a HGV RNS-t kimutatták a perifériás vér limfocitáiban, beleértve annak hiányát is a szérumban. Az elmúlt években kimutatták, hogy HIV-fertőzött betegeknél a HGV eltűnése a krónikus hepatitis C interferon-terápiája során a várható élettartam csökkenéséhez és az AIDS stádiumában bekövetkező korábbi halálozáshoz vezet. A HIV-fertőzött betegek mortalitásának elemzése a betegség ezen szakaszában megbízhatóan magasabb mortalitást mutatott azoknál a betegeknél, akik nem rendelkeztek HGV vírussal, és különösen azoknál, akik elvesztették ezt a vírust a megfigyelési időszak alatt. Úgy vélik, hogy a G vírus blokkolja a HIV kórokozó hozzáférését a sejthez. A feltételezett szubsztrátot (CCR5 fehérje) és a blokkolás mechanizmusát még nem állapították meg.

A probléma egyik fontos aspektusa a HGV akut hepatitiszt és krónikus hepatitiszt kiváltó képességének bizonyítéka. Figyelembe véve, hogy ezt a kórokozót akut és krónikus májkárosodásban szenvedő, más hepatitisz vírusokkal szemben szeronegativitást mutató betegekben is kimutatták, feltételezhető, hogy a hepatitisz G vírus rendelkezik ilyen képességgel. Azonban egyelőre nincsenek egyértelmű bizonyítékok, és a rendelkezésre álló közvetett adatok is ellentmondásosak.

Ismert, hogy parenterálisan a szervezetbe jutva a vírus a vérben kering. A HGV RNS kimutatása a vérszérumban a fertőzött vérkomponensek transzfúziója után 1 héttel kezdődik. A virémia időtartama megfelel a maximális megfigyelési időszaknak - 16 év. A perzisztáló HGV-fertőzésben szenvedő betegek több mint 9 éves vizsgálata kimutatta, hogy mind magas (akár 107/ppm), mind alacsony (akár 102/ml) RNS-titereket figyeltek meg, miközben a titerek állandóak maradhatnak a vizsgálati időszak alatt, vagy széles ingadozások (akár hat nagyságrendig) figyelhetők meg, valamint a HGV RNS periodikus eltűnése a szérummintákból.

HGV RNS-t mutattak ki májszövetben (Kobayashi M. et al., 1998). Kiderült azonban, hogy nem minden megerősített HG virémia esetén mutattak ki HGV RNS-t a májban. Az irodalomban azonban nagyon kevés információ található erről a rendkívül fontos kérdésről. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a vírus hepatocita- és hepatóma sejtkultúrákba kerül, és nem szaporodik limfóma sejtkultúrákon. Főemlősök kísérleti HGV-fertőzése nem okoz májkárosodást csimpánzokban, míg selyemmajmokban intralobuláris nekrotikus-gyulladásos elváltozásokat és az érintett traktusok gyulladásos beszűrődését észlelték.

A CHO sejteken tenyésztett HG vírusból izolálták és részlegesen tisztították az E2 fehérjét, amely alapján ELISA tesztet készítettek a HGV-anti-E2 elleni antitestek kimutatására a vérszérumban. Tanulmányok kimutatták, hogy az anti-E2 a betegek vérszérumában a HGV RNS eltűnése és az ilyen etiológiájú hepatitiszből való felépülés után jelenik meg.

A hepatitis G vírus elleni antitestek a HGV IgG osztályú E2 felszíni glikoproteinje ellen termelődnek, és jelenleg anti-E2 HGV-ként vannak jelölve. Ezek viszonylag rövid ideig kimutathatók a vérben a HCV RNS-sel egyidejűleg, de ezután az RNS HGV eltűnik, és csak az anti-E2 HGV azonosítható a vérszérumban. Ezért az anti-E2 HGV a szervezet hepatitis G vírusból való felépülésének markereként szolgál.

Hepatitis G tünetei

A mai napig akut vírusos hepatitis C eseteket írtak le. A betegség mind a megnövekedett aminotranszferáz aktivitással, mind a HGV RNS későbbi kimutatásával a betegek vérszérumában, mind tünetmentes formában jelentkezik. Valószínűleg ez a patológia fulmináns hepatitisz formájában is előfordulhat, mivel az ilyen nozológiai esetek körülbelül fele nem tulajdonítható sem a vírusos hepatitis A-nak, sem a vírusos hepatitis E-nek. A hepatitis G vírus szerepe a fulmináns fertőzés kialakulásában azonban ellentmondásos, és nem pontosan megállapított.

Az akut hepatitis G hajlamos lehet krónikussá válni. A HGV RNS kimutatásának gyakorisága a kriptogén krónikus vírusos hepatitisben szenvedő betegeknél 2-9%. Nyugat-Afrikában ezek az adatok még magasabbak. Meg kell jegyezni, hogy ez a kórokozó leggyakrabban B, C és D vírussal fertőződik együtt, különösen a veszélyeztetett betegeknél (parenterális, szexuális úton terjedő). Jelenléte más krónikus hepatitisben szenvedő betegeknél nem befolyásolja a betegség tüneteit és súlyosságát, a betegség kimenetelét, beleértve a vírusellenes terápia eredményeit is.

A fenti adatok ellenére a HGV szerepe a klinikailag jelentős és súlyos hepatitisz formák kialakulásában továbbra is vitatott és megkérdőjelezett. A normális ALT-aktivitás és a hepatitisz egyéb jeleinek hiánya a vírussal fertőzött embereknél ismét ezt bizonyítja. A HGV-k kimutatásának magas gyakorisága hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegeknél nyilvánvalóan összefügg a HCV-koinfekció gyakoriságával.

Figyelembe véve az epidemiológiai vizsgálatok eredményeit, bár még mindig korlátozottak, kijelenthető, hogy a HGV-fertőzés kimutatása a májkárosodások széles skálájával kombinálódik: az akut ciklikus hepatitisztől és a krónikus formáktól az aszimptomatikus hordozásig.

H. Alter és munkatársai (1997) kutatása kimutatta, hogy a HGV-vel fertőzött vérátömlesztésben részesülők körülbelül 15%-ánál nincsenek klinikai és biokémiai hepatitisz tünetei.

Ugyanezen kutatók szerint egyes igazolt hepatitisz esetekben, amikor csak a HGV-t azonosították a vérszérumban, és más ismert hepatotropikus vírusokat nem észleltek, az ALT-aktivitás növekedése jelentéktelen volt, és gyakorlatilag nem volt összefüggés a kimutatható HGV RNS szintje és az ALT-értékek között.

Más tanulmányok (Kobavashi M és munkatársai, 1998, Kleitmian S., 2002) azonban egyértelmű összefüggést mutatnak ki a HGV RNS kimutatása és az akut hepatitisz klinikai és biokémiai manifesztációi között.

Az irodalomban az akut hepatitis G eseteinek elszigetelt leírásai találhatók. Így J. Lumen és munkatársai (1996) publikációjában a hepatitis G transzfúzió utáni kialakulásának grafikus példája látható egy olyan beteg esetében, aki vérátömlesztéssel végzett műtéten esett át.

A műtét után négy héttel a beteg ALT-aktivitásának növekedését mutatta, amely a műtét után 12 héttel elérte a 170 U/ml-es csúcsértéket (normál 45 U/ml). 1 hónap elteltével a transzamináz aktivitás normalizálódott, és a következő 17 hónapos megfigyelés alatt és azon túl is változatlan maradt. Hepatitis A, B vírusok szerológiai vizsgálatainak eredményei.

A C negatív volt, míg az ALT-aktivitás növekedése idején, majd annak normalizálódásának hátterében PCR-módszerrel HGV RNS-t mutattak ki a beteg vérszérumában. A HGV negatív eredményeit tartósan normális ALT-aktivitási mutatókkal rögzítették a megfigyelés 62. és 84. hete között (11 hónappal az ALT-aktivitás csökkenése után).

A betegnek transzfundált donorszérum retrospektív vizsgálata HGV RNS jelenlétét mutatta ki.

Az Egyesült Államok 4 államából származó 38 sporadikus non-A és non-E hepatitisben szenvedő beteg vérszérumának szűrésekor (1985-1993 között) HGV RNS-t 5-nél (13%), 107 akut hepatitis C-ben szenvedő betegnél pedig 19-nél (18%) mutattak ki. A hepatitis G monoinfekciójának klinikai képének összehasonlítása a hepatitis C és G vírusok okozta koinfekció képével nem mutatott különbséget közöttük (Alter M. és munkatársai, 1997). Más vizsgálatok sem mutatták ki a HG vírusfertőzés szignifikáns hatását a vírusos hepatitis A, B és C lefolyására kombinálva.

Ugyanakkor a hepatitis G vírus szignifikánsan gyakrabban mutatható ki a hepatitis B-ben vagy C-ben (akut és krónikus) szenvedő betegek vérében. Így a HGV-pozitívak 39 akut hepatitis B-ben szenvedő betegből 1 (2,6%), krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegből 80-ból 4 (5%), krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegből 5 (18,8%) és krónikus hepatitis B+-C-ben szenvedő gyermekekből 1 voltak.

Hepatitis G diagnózisa

Az akut vagy krónikus vírusos hepatitis C diagnózisát a hepatitisz egyéb etiológiai okainak kizárása után végzik. A HGV-t jelenleg reverz transzkripciós PCR amplifikációval mutatják ki. Két cég, a Boehring Mannheim Gmbh és az ABBOTT gyárt tesztrendszereket a HGV RNS kimutatására, de ezeket csak tudományos kutatásra ajánlják. Számos laboratórium, köztük az oroszországiak is, saját rendszereket használ. Ezek képesek kimutatni a HGV RNS vérszérumvizsgálati eredményeinek eltéréseit. Kifejlesztettek egy enzim immunvizsgálatot, amely képes kimutatni a szérumban az E2 fehérjével szembeni HGV osztályú IgG jelenlétét, amely a humorális válasz fő célpontja lehet. Az E2 osztályú IgM antitestek kimutatására szolgáló tesztrendszer létrehozására irányuló kísérletek eddig sikertelenek voltak. Tanulmányok kimutatták, hogy az E2 antitest akkor mutatható ki, ha a HGV RNS hiányzik a vérszérumból. Az E2 antitestek kimutatásának alacsony gyakoriságát figyelték meg véradóknál (3-8%), sokkal magasabbat plazmaadóknál (34%), a legmagasabb gyakoriságot pedig drogfüggőknél figyelték meg (85,2%). A szolgáltatott adatok a fertőzésből való spontán felépülés magas gyakoriságát jelzik.

A HG vírusfertőzés specifikus diagnosztikája a HGV RNS vérszérumban történő kimutatásán alapul PCR segítségével. A PCR-hez használt primerek a vírusgenom 5NCR, NS3 nNS5a régióira specifikusak, mivel ezek a legkonzervatívabbak. A HGV-n végzett PCR-hez szükséges primereket az Abbott (USA) és a Boerhmger Mannheim (Németország) gyártja. A hazai cégek közül az Amplisens (Epidemiológiai Központ) és számos más cég állít elő primereket HGV-n végzett PCR-hez.

A HGV-fertőzés diagnosztizálásának egy másik módszere a HGV felszíni E2 glikoproteinje elleni antitestek kimutatására szolgáló teszt. Az ELISA alapján tesztrendszereket fejlesztettek ki az anti-E2 HGV kimutatására, például az Abbott (USA) tesztrendszerét.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Differenciáldiagnózis

Mivel nincsenek meggyőző adatok a HGV lehetséges szerepéről a hepatitisz klinikailag jelentős formáinak kialakulásában emberekben, a differenciáldiagnózis kérdései továbbra is nyitottak, és a HGV RNS kimutatásának diagnosztikai értéke még mindig nem tisztázott.

[ 23 ], [ 24 ]

Hepatitis G kezelése

A vírusos hepatitis C akut fázisának kimutatásakor ugyanazokat a kezelési intézkedéseket kell alkalmazni, mint az akut HBV- és HCV-fertőzések esetén. Krónikus hepatitis B-ben és krónikus hepatitis C-ben szenvedő, egyidejűleg HGV-vel fertőzött betegeknél az interferon-terápia során kimutatták a kórokozó érzékenységét erre a gyógyszerre és a ribavirinre. A kezelés végére az interferonnal kezeltek 17-20%-ánál nem észleltek HGV RNS-t a vérben. A pozitív válasz a terápia megkezdése előtti alacsony RNS-szinttel társult a vérszérumban. A kapott adatok ellenére a krónikus vírusos hepatitis C kezelési rendjét még nem fejlesztették ki.