Vegyes krioglobulinémia és vesekárosodás

A kevert krioglobulinémia a szisztémás kisér-vaszkulitisz egy speciális típusa, amelyet a krioglobulinok lerakódása jellemez az érfalban, és leggyakrabban bőrelváltozások formájában jelentkezik purpura és veseglomerulusok formájában.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Okoz kevert krioglobulinémia

Jelenleg az „esszenciális krioglobulinémia” kifejezést feltételesnek kell tekinteni, mivel a vegyes krioglobulinémia oka egyértelműen megállapított – ezek vírusfertőzések. Az esetek túlnyomó többségében a krioglobulinémia HCV-vel társul, és más vírusok (Epstein-Barr, hepatitis A és B) szerepe kevésbé jelentős. HCV-vel fertőzött betegeknél a krioglobulinémia kimutatási gyakorisága 34 és 54% között változik. Vegyes krioglobulinémia esetén a HCV-fertőzés markerei az esetek 63-76%-ában, a krioprecipitátumokban pedig az esetek 75-99%-ában mutathatók ki a vérben.

Úgy vélik, hogy a HCV serkenti egy specifikus B-limfociták klónjának proliferációját, amely poliklonális (IgM) vagy monoklonális (IgMic) reumatoid faktort termel. Ez utóbbinak a vérben vagy in situ az IgG-hez való kötődése (HCV-fertőzés esetén az IgG a HCV-vel szembeni antitestek tulajdonságait mutatja) II-es típusú krioglobulinok képződéséhez vezet, amelyek lerakódását a kis erek, köztük a glomeruláris kapillárisok falában a komplement komponensek elfogyasztása kíséri, ami az érfal károsodását és gyulladás kialakulását idézi elő.

Kiderült, hogy a vegyes krioglobulinok monoklonális IgMic reumatoid faktora képes kötődni a glomerulusok mesangiális mátrixának fibronektinjéhez, ami magyarázza a II-es típusú krioglobulinok magas nephritogenicitását. Mindkét típusú vegyes krioglobulinémia esetén vesekárosodás figyelhető meg, de a II-es típusban - háromszor gyakrabban.

A III. típussal ellentétben, amelyben a vese manifesztációi nem specifikusak, a monoklonális IgMic-kel rendelkező II. típus speciális morfológiai jellemzőkkel járó glomerulonephritist alakít ki, amely lehetővé teszi, hogy a glomerulonephritis különálló változatának - krioglobulémiának - tekintsük.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Pathogenezis

Morfológiailag a krioglobulémiás glomerulonefritisz a mesangiokapilláris glomerulonefritisz egy változata, amely szinte kizárólag II-es típusú vegyes krioglobulinémiával társul, és olyan jellemzők jellemzik, amelyek megkülönböztetik mind az idiopátiás I-es típusú mesangiokapilláris glomerulonefritisztől, mind a diffúz proliferatív lupus nephritistől. Ezek a következők:

• A glomerulusok masszív beszűrődése leukocitákkal, túlnyomórészt monociták/makrofágokkal, ami kifejezett endokapilláris proliferációt okoz.
• Az úgynevezett "intraluminális" trombusok jelenléte a glomeruláris kapillárisokban - amorf eozinofil PAS-pozitív, különböző méretű lerakódások, amelyek a kapilláris fal belső felszínéhez közel helyezkednek el, és gyakran teljesen elzárják a kapillárisok lumenét. Az immunfluoreszcens módszer a keringőkkel azonos krioglobulinok jelenlétét mutatta ki ezen intrakapilláris lerakódások összetételében. Az elektronmikroszkópia ezen lerakódások fibrilláris vagy mikrotubuláris szerkezetét mutatja, amely megegyezik az ugyanazon betegből in vitro nyert krioprecipitátuméval.
• Kettős falú glomeruláris bazálismembrán, melyet monociták/makrofágok beékelődése okoz a glomeruláris bazálismembrán és az endothelsejtek vagy az újonnan képződött membránszerű anyag között. A kettős falú glomeruláris bazálismembrán kifejezettebb a krioglobulémiás glomerulonefritiszben, mint a mezangiokapilláris glomerulonefritiszben, ahol a mesangiális sejtek beékelődéséből ered. A krioglobulémiás glomerulonefritiszben szenvedő betegek körülbelül 30%-ánál a kis- és közepes méretű artériák vaszkulitiszének tünetei mutatkoznak, melyeket a fibrinoid nekrózis és az érfal monocitás infiltrációja jellemez. A vese vaszkulitisz glomeruláris érintettség hiányában is előfordulhat, és gyakran korrelál a mesenterialis artériák purpurájának vagy vaszkulitiszének súlyosságával.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Tünetek kevert krioglobulinémia

A kevert krioglobulinémia tünetei közé tartozik a krioglobulémiás vaszkulitisz kialakulása, amely a betegek 50-67%-ánál figyelhető meg, átlagosan 15 év HCV-fertőzés után. A krioglobulémiás vaszkulitisz leggyakrabban nőknél alakul ki, a legtöbb esetben 40-50 éves korban. A krioglobulémiás vaszkulitisz tüneteit jelentős polimorfizmus jellemzi. A leggyakoribbak az alsó végtagok bőrén tapintható purpura, néha fekélyesedéssel, ízületi fájdalommal, Raynaud-szindrómával és perifériás polyneuropathiával. Jellemző a hasi fájdalom szindróma (ami egyes esetekben sebészeti beavatkozásokhoz vezet) és a hepatosplenomegalia is. Ritkábban megfigyelhető a Sjögren-szindróma és a nyirokcsomó-megnagyobbodás.

Vesekárosodás kevert krioglobulinémia esetén

A glomerulonephritis a leggyakoribb visceritis, amely a vegyes krioglobulinémia esetén 35-50%-nál fordul elő. A vegyes krioglobulinémia és a vesekárosodás tünetei általában a betegség első jelei (purpura, ízületi fájdalom) után több hónappal vagy évvel jelentkeznek, de egyes betegeknél a glomerulonephritis már a krioglobulinémia kezdetén extrarenális tünetekkel kombinálódik. Ritka esetekben a glomerulonephritis kialakulása megelőzi a vegyes krioglobulinémia egyéb megnyilvánulásait (nefritikus maszk). A vesefolyamat a betegek körülbelül negyedénél akut nefritikus szindrómaként, 20%-ánál nefrózis szindrómaként, több mint 50%-uknál pedig mérsékelt húgyúti szindrómaként jelentkezik, amely proteinuria és eritrocituria formájában jelentkezik. A betegek kevesebb mint 5%-ánál a glomerulonephritis a kezdetektől fogva gyorsan progresszív lefolyásúvá válik, vagy oliguriás akut veseelégtelenségként debütál. A krioglobulinemiás glomerulonefritiszben szenvedő betegeknél korai és a legtöbb esetben súlyos artériás magas vérnyomás jelentkezik, amelynek szövődményei (akut miokardiális infarktus, stroke) a betegek halálát okozhatják.

A glomerulonefritisz lefolyása vegyes krioglobulinémia esetén változó. A betegek közel egyharmada, különösen akut nefritisz szindróma jelenlétében, néhány naptól több hétig terjedő időszakban remissziót ér el a veseelégtelenségben. A legtöbb esetben stabil nefritisz lefolyás figyelhető meg minimális húgyúti szindrómával és normális vesefunkcióval. A betegek 20%-ánál a glomerulonefritisz hullámszerű lefolyást mutat, az akut nefritisz szindróma gyakori kiújulásával, amely általában egybeesik a vaszkulitisz súlyosbodásával és az extrarenális tünetek kiújulásával. A krioglobulémiás glomerulonefritisz progressziója a terminális veseelégtelenség kialakulásával ritkán (az esetek 10%-ában) fordul elő, általában azoknál a betegeknél, akiknél folyamatosan magas vagy növekvő krioglobulinémia áll fenn. Úgy vélik, hogy a vesekárosodás súlyossága krioglobulémiás vaszkulitiszben általában nem korrelál a krioglobulinémia szintjével, azonban az NA vizsgálatakor. Mukhina és L. V. Kozlovskaya magas II. típusú krioglobulinszinttel (több mint 1 mg/ml) járó, gyorsan progresszív glomerulonephritis és nephrotikus szindróma előfordulását állapította meg.

Forms

A krioglobulinok olyan szérum immunglobulinok, amelyek visszafordítható hideg kicsapódással rendelkeznek. Összetételüktől függően 3 típusú krioglobulin létezik.

• Az I. típusú krioglobulinok monoklonális immunglobulinok, túlnyomórészt az IgM osztályba tartoznak; ez a típusú krioglobulin, amely a mielóma multiplexben vagy a Waldenström-kórban található, ritkán okoz vesekárosodást.
• A II. és III. típusú krioglobulinok vegyesek, mivel legalább 2 immunglobulinból állnak, amelyek közül az egyik (poliklonális IgG) antigénként működik, a másik, amely egy antitest, egy hozzá kötött immunglobulin (anti-IgG), általában az IgM osztályba tartozik, amely reumatoid faktor aktivitással rendelkezik. A II. típusú krioglobulinok összetétele magában foglalja a monoklonális IgM-et (főként egy típusú könnyűláncot - k) tartalmaz, a III. típusúban - poliklonálist (k- és X-könnyűláncokat tartalmaz).

A II. és III. típusú vegyes krioglobulinémia számos fertőző és autoimmun betegségben kialakulhat, és ebben az esetben másodlagos vegyes krioglobulinémiaként emlegetik. A közelmúltig a betegek körülbelül 30%-ánál nem volt lehetséges összefüggést megállapítani a krioglobulinémia és egy másik patológia között, ami az „esszenciális krioglobulinémia” kifejezés megjelenéséhez vezetett. Az esszenciális krioglobulémiát M. Meltzer írta le 1966-ban, mint egy olyan szindrómát, amely általános gyengeséget, purpurát, ízületi fájdalmat (Meltzer-triász) foglal magában a II. típusú krioglobulinémia mellett.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostics kevert krioglobulinémia

Vegyes krioglobulinémia laboratóriumi diagnosztikája

A vegyes krioglobulinémia diagnózisa a krioglobulinok kimutatását jelenti a vérszérumban (kriokritszint 1% felett). Az IgM reumatoid faktort gyakran magas titerben mutatják ki. A krioglobulémiás vaszkulitiszre jellemző a komplement CH50, C4 és Clq komponenseinek teljes hemolitikus aktivitásának csökkenése normál C3-tartalom mellett, amelynek csökkenése jellemző a nem krioglobulémiás mezangiokapilláris glomerulonefritiszre.

Nagy diagnosztikai értékkel bír a hepatitis C markerek kimutatása a vérszérumban: HCV antitestek és HCV RNS.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Kezelés kevert krioglobulinémia

Aktív krioglobulémiás glomerulonephritis (akut nefritikus és/vagy nefrózisos szindróma, gyorsan kialakuló veseelégtelenséggel) kezelésére immunszuppresszív terápiát (glukokortikoidok és citosztatikumok kombinációját) és plazmaferézist (krioferézist) kell előírni.

• A kevert krioglobulinémia glükokortikoidokkal történő kezelése ultramagas dózisok (1 g metilprednizolon) intravénás adagolásával kezdődik 3 napon keresztül, majd 4 héten át orálisan adagolt prednizolonra térnek át, napi 1 mg/ttkg dózisban, majd a gyógyszeradag fokozatosan csökken a fenntartó dózisra, amelyet több hónapig fenntartanak. A ciklofoszfamidot legalább 4 hónapig napi 2 mg/ttkg dózisban, vagy pulzusterápiaként 800-1000 mg intravénásan, 3-4 hetes időközönként írják fel, amíg az akut nephritikus vagy nephrotikus szindrómák enyhülnek. A ciklofoszfamid adagja a vesefunkció állapotától függ: ha a vér kreatinintartalma meghaladja a 450 μmol/l-t, akkor 50%-kal csökken.
• A plazmaferézist vagy krioferézist hetente 3 alkalommal, 2-3 héten keresztül, csak aktív immunszuppresszív terápiával kombinálva végzik, ami segít elkerülni a rebound szindróma kialakulását, ami a kriokrit növekedése miatt a beavatkozások befejezése után lehetséges.

Jelenleg a krioglobulémiás vaszkulitisz, beleértve a glomerulonefritisz kezelésének megközelítése megváltozott, amit elősegített a krioglobulinémia és a HCV-fertőzés közötti kapcsolat azonosítása. Úgy vélik, hogy a kevert krioglobulinémia etiotrop kezelése, amelynek célja a vírus eradikációja, a krioglobulinémia és az általa okozott vaszkulitisz klinikai tüneteinek eltűnéséhez vezet. Erre a célra ajánlott az alfa-interferon gyógyszereket monoterápiában vagy ribavirinnel kombinálva felírni. Előnyösen hosszú távú (12 hónapos) kezelés alfa-interferon gyógyszerekkel, napi 5 millió NE dózisban, ribavirinnel (1000-1200 mg/nap) kombinálva.

Számos tanulmány a vírusellenes gyógyszerek hatékonyságáról HCV-vel összefüggő krioglobulémiás vaszkulitiszben kimutatta, hogy javítják a bőrfolyamat lefolyását, a HCV markerek eliminációjához, a kriokritszint csökkenéséhez és a CH-50 növekedéséhez vezetnek, de nem befolyásolják a glomerulonefritisz aktivitását, és nem akadályozzák meg annak progresszióját.

Ezenkívül a pozitív hatás rövid életű volt. A terápia abbahagyása a virémia relapszusához vezetett, és a következő 3-6 hónapban a krioglobulémiás vaszkulitisz súlyosbodásának magas gyakorisága kísérte. E tekintetben vírusellenes terápia ajánlott HCV-vel összefüggő krioglobulémiás nephritisben szenvedő betegeknél, akiknél súlyos húgyúti szindróma jelentkezik veseelégtelenség nélkül, vagy a veseelégtelenség kezdeti jelei mutatkoznak. Az aktív HCV-vel összefüggő krioglobulémiás nephritisben szenvedő betegeknél, akik akut nephritikus vagy nephrotikus szindrómák és gyorsan súlyosbodó veseelégtelenség formájában jelentkeznek, glükokortikoidok és citosztatikus gyógyszerek plazmaferézissel kombinálva történő alkalmazása javasolt.

Előrejelzés

A hepatitis C vírussal összefüggő krioglobulémiás glomerulonephritis prognosztikai kritériumainak két csoportja van: klinikai és morfológiai.

• A kevert krioglobulinémia kedvezőtlen prognózisának klinikai tényezői közé tartozik az 50 év feletti életkor, a férfi nem, a HBV és HCV fertőzés kombinációja, a vírusreplikáció jelei, a májcirrózis, a visszatérő bőrpurpura, az artériás magas vérnyomás, a betegség kezdetén 130 μmol/l-nél nagyobb vér kreatininkoncentráció, a hipokomplementémia és a 10%-nál nagyobb kriokritszint.
• A nephritis morfológiai jelei, mint például az intrakapilláris trombusok, a glomerulusok súlyos monocita infiltrációja és az intrarenális artériák akut vaszkulitiszje, a kevert krioglobulinémia kedvezőtlen prognózisával járnak.

[ 30 ], [ 31 ]