Krónikus hepatitis D

A krónikus hepatitis D az akut vírusos hepatitis D következménye, amely felülfertőződésként jelentkezik a HBV markerek krónikus hordozóinál. A HDV-fertőzés krónikussá válásának gyakorisága 60-70%.

A hepatitis D vírus citopatogén hatással van a hepatocitákra, folyamatosan fenntartja a gyulladásos folyamat aktivitását a májban, és ezáltal hozzájárul a betegség progressziójához.

Mivel a HDV aktív replikációját a HBV jelenléte szabályozza, a krónikus hepatitis D általában nem alakul ki hepatitis D és B vírusokkal való manifeszt koinfekció eredményeként. A krónikus hepatitis D látens koinfekció eredményeként alakul ki, és különösen gyakori a krónikus HBV-fertőzéssel járó HDV-felülinfekcióban.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

A krónikus hepatitis D epidemiológiája

A krónikus hepatitis D prevalenciája jelentős változásokon ment keresztül. Ha 1990 előtt a hepatitis D aránya a gyermekek összes krónikus hepatitisének szerkezetében elérte a 30%-ot, 5 év után - akár 10-ig, akkor jelenleg ez az arány mindössze 2,6%, ami a közép-ázsiai, transzkaukázusi és moldovai régiókból származó, a hepatitis D endémiás régióiból származó, moszkvai klinikákon kórházba került beteg gyermekek számának hirtelen csökkenésével magyarázható.

Jelenleg a krónikus hepatitis D előfordulása Oroszországban 1%, míg Közép-Ázsia országaiban, és különösen Türkmenisztánban a krónikus hepatitis D aránya a krónikus vírusos hepatitiszben 8%.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

A krónikus hepatitis D patomorfológiája

A krónikus delta-fertőzésre jellemző specifikus morfológiai elváltozásokat nem állapítottak meg. Bizonyos esetekben a gyulladás a portális zónákra korlátozódik, és a betegséget minimális és alacsony aktivitású jóindulatú krónikus hepatitiszként osztályozzák. A krónikus B- és D-hepatitisben szenvedő betegek többségénél periportális infiltráció figyelhető meg, amelyhez a parenchymális sejtek moláris, konfluens vagy áthidaló nekrózisa társul. Az intralobuláris infiltráció kifejezett lehet.

Delta-fertőzés jelenlétében a krónikus hepatitis B három szövettani típusát azonosítják:

• krónikus, magas aktivitású hepatitis, túlnyomórészt periportális változásokkal és mérsékelt diffúz gyulladással a lebenykékben (a betegek 70%-ánál);
• krónikus hepatitis áthidaló nekrózissal és lokalizált hepatocita-károsodással és fibrózissal az áthidaló zónában (a betegek 20%-ánál);
• krónikus lobuláris hepatitis intenzív lobuláris károsodással, amely a makrofágok és limfociták felhalmozódásával jár a sinusoidokban és a fokális hepatocita-nekrózis területein (a betegek 10%-ánál).

A delta fertőzés során általában az egyes hepatociták vagy parenchymás sejtcsoportok eozinofil szemcsés degenerációját figyelik meg. A hepatitis delta vírus citopátiás hatásának lehetséges megnyilvánulásának tekinthető a hepatociták finomcsepp alakú elzsírosodásának eozinofil degenerációja és a kifejezett makrofágreakció kombinációja formájában jelentkező szövettani tünetek komplexuma.

Azt jelzik, hogy a parenchymális károsodás súlyossága krónikus hepatitis B és D esetén szignifikánsan nagyobb, mint a „tiszta” CHB esetén.

Krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegek májbiopsziáiban statisztikailag szignifikánsabb mononukleáris hiperplázia és infiltráció mutatkozik a portális zóna területén és a lebenykék belsejében, mint a delta-fertőzés markerei nélküli CHB-ben szenvedő betegeknél. A delta-fertőzés okozta magas aktivitású krónikus hepatitisz morfológiai változásait a kötőszöveti proliferációs folyamatok előnye jellemzi a máj gyulladásos reakciójával szemben. K. Ishak és munkatársai (1995) módszerével végzett felnőtt CHD-s betegek májának morfológiai vizsgálata során azt találták, hogy az esetek közel 90%-ában a kóros folyamat mérsékelt vagy magas aktivitását, 65%-ában pedig a májcirrózis stádiumát figyelték meg. Ezek az adatok összhangban vannak más kutatók eredményeivel, akik a CHB-ben a májkárosodás jelentős súlyosságát mutatták ki.

Ezért a delta-fertőzés patomorfológiájának elemzésével foglalkozó rendelkezésre álló publikációk nem teszik lehetővé, hogy végleges következtetést vonjunk le a hepatitis delta vírussal összefüggő HB-vírus májkárosodás bármilyen specifitásáról és izolálásáról. Gyermekkori krónikus hepatitis D-ről izoláltan számoltak be.

Az általunk megfigyelt krónikus hepatitis B-ben szenvedő gyermekeknél, akiknél a delta vírus szerológiai markerei jelen voltak, a májkárosodás széles skálája figyelhető meg – a minimális és alacsony aktivitású krónikus hepatitisztől a magas aktivitású, cirrózisba átmenetet mutató krónikus hepatitiszig; krónikus lobuláris hepatitiszt nem észleltek. A máj morfológiai változásainak összehasonlításakor azonban, figyelembe véve a delta vírus markereinek jelenlétét vagy hiányát, a krónikus hepatitis D-ben szenvedő betegeknél súlyosabb gyulladásos folyamat dominanciáját dokumentálták, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akiknél csak CHB volt jelen. Az alacsony aktivitású krónikus hepatitisz aránya a vérszérumban lévő anti-delta hiányában ("tiszta" CHB) az esetek 32,2%-ában volt dokumentálva. Így a delta fertőzésben szenvedő betegek csoportjában a krónikus hepatitisz morfológiai változatai közül a cirrózisra hajlamosító jellegű kóros folyamat nagyobb gyakorisággal (40%) alakult ki, mint a delta markerek nélküli betegek csoportjában (14,9%) (p<0,05).

A krónikus hepatitis D tünetei

A krónikus delta fertőzésnek két típusa létezik: a kombinált krónikus hepatitis D és CHB, illetve a HBV-hordozással összefüggő CHB.

Az első változatban a krónikus hepatitis D a HBV folyamatos aktív replikációjának körülményei között fordul elő, amit a HBV és HDV megfelelő markereinek jelenléte dokumentál a vérszérumban.

A krónikus delta-fertőzés második változatának megkülönböztető jegye a teljes értékű HBV-replikáció szerológiai indikátorainak hiánya. Klinikai megfigyelések szerint a betegek 52%-ánál nagy a valószínűsége a krónikus delta-fertőzés második változatának, mivel egyikük vérszérumában sem volt HBeAg, de anti-HBE volt jelen.

Ami a teljes anti-HBc-t illeti, ezeket mindkét típusú krónikus delta-fertőzésben szenvedő betegek összes vérszérummintájában kimutatták.

Szerológiai markerprofilok krónikus delta fertőzésben

Szerológiai marker	Kombinált CHB és CHB	CHB a HBV hordozás hátterében
HBsAg	+	+
HBeAg	+	-
NVE-ellenes	-	+
HBC-ellenes IgM	+	-
HBV DNS	+	-
HDV RNS	+	+
HV-ellenes IgM	+	+
HDV-ellenes összesen	+	+

Alacsony aktivitású krónikus hepatitis D-ben szenvedő betegeknél a vezető klinikai tünetek a megnagyobbodott máj, néha a megnövekedett lép, valamint a mérgezés lehetséges tünetei fáradtság és ingerlékenység formájában. Egyes betegeknél "zúzódások" jelentkeznek a végtagokon, extrahepatikus tünetek telangiektázia vagy tenyéri eritéma formájában. A funkcionális májfunkciós tesztek közül a vezető tünetek a mérsékelt hiperenzimémia és a protrombin index némi csökkenése. A magas aktivitású krónikus hepatitis D-ben szenvedő betegeket mérgezési tünetek és diszpoitikus jelenségek jellemzik. A betegek közel felénél fokozott fáradtság, érzelmi instabilitás és agresszivitás tapasztalható a rokonokkal és kortársakkal való kapcsolatokban. Az étvágy fenntartása mellett a legtöbb betegnél a gyomor-bél traktusból származó kellemetlen tünetek jelentkeznek hányinger, nehézségérzet a gyomortáji régióban és a jobb hypochondriumban, valamint puffadás formájában. Az icterus és subicterus ritkán fordul elő. A máj megnagyobbodása minden betegnél megfigyelhető. A betegek felénél megnagyobbodott lép, vérzéses szindróma jelentkezik "zúzódások" formájában a végtagokon, a törzsön, rövid távú orrvérzés és korlátozott pontszerű kiütés formájában. Gyakran előfordulnak apró elemek formájában megjelenő telangiektáziák, főként az arcon, a nyakon, a kezeken, jellemző a tenyéri eritéma, és a kifejezett diszproteinémia.

A krónikus hepatitis D klinikai és laboratóriumi tünetei, melyek cirrózisba vezetnek, főként a mérgezés kifejezett tünetei, diszpepsziás tünetek, a bőr és az ínhártya sárgasága, a máj jelentős megnagyobbodása és tömörödése voltak, ami mindig összhangban volt a szerv magas echogenitásával ultrahangvizsgálat során. Az állandó tünetek közé tartozott a lép jelentős megnagyobbodása és a vérzéses tünetek, magas orrvérzéssel és pontszerű kiütésekkel. Szinte minden betegnél palmáris eritéma észlelhető. A kifejezett klinikai tünetek mellett ezeknél a gyermekeknél magas a májsejt enzimek aktivitása, a protrombin index és a szublimát titer hirtelen csökkenése, valamint a y-globulinok tartalmának növekedése a vérszérumban.

D. T. Abdurakhmanov (2004), Y. F. Liaw (1995) és V. E. Syutkin (1999) megfigyelései szerint a krónikus hepatitis D és a CHF együttes lefolyása felnőtt betegeknél ritka - az esetek 10-16%-ában. Alapvetően a hepatitis B vírus replikációjának hepatitis D vírus általi elnyomását figyelik meg. Ugyanakkor a CHD klinikai képe nem különbözik szignifikánsan a CHF-től. Az aszténiás panaszok (gyengeség, fáradtság, alvászavarok), a fogyás, a fájdalom és a nehézség érzése a jobb hipochondriumban dominálnak. Egyes betegeknél sárgaság figyelhető meg. A biokémiai vérvizsgálat az ALT és az AST aktivitásának 3-10-szeres növekedését mutatja, egyes esetekben a bilirubintartalom növekedése a konjugált frakció miatt, a GGTP szint egyidejű növekedésével, valamint a y-globulinok koncentrációjának mérsékelt növekedésével.

A krónikus hepatitis D lefolyása és kimenetele

A hepatitis delta vírussal történő felülfertőződés esetén CHB-ben szenvedő betegeknél a fulmináns hepatitis kialakulásának kockázata mellett, mint a HBV-hordozóknál, rendkívül nagy a valószínűsége a májban a kóros folyamat progressziójának és a májcirrózis gyors kialakulásának.

Ebben az esetben a krónikus hepatitis D lefolyásának három fő változatát különböztetjük meg:

• gyorsan progresszív lefolyás dekompenzáció és májelégtelenség kialakulásával néhány hónaptól 2 évig (a betegek 5-10%-ánál, főként pszichotróp gyógyszerek fogyasztóinál);
• viszonylag nyugodt és nem progresszív lefolyás (a betegek 15%-ánál);
• súlyos fibrózis és májcirrózis kialakulása több éven át stabil állapottal és dekompenzáció kialakulásával 10-30 év után - a betegek 70-80%-ánál.

Az utóbbi években a krónikus hepatitis D lefolyásának és kimenetelének prognózisának értékelésekor egyre nagyobb figyelmet fordítottak a hepatitis D vírus genotípusára. Megállapították, hogy az I. genotípust a különböző lefolyási lehetőségek spektruma jellemzi; a II. genotípust enyhe, főként nem progresszív lefolyás jellemzi, míg a III. genotípus a legsúlyosabb, gyorsan progrediáló lefolyás, korai májcirrózissal.

A krónikus D-hepatitiszt a hosszú távú aktivitás jellemzi. 2-10 éves megfigyelési időszak alatt a betegeknek csak 24%-a tapasztal tartós remissziót.

A HBV és a hepatitis D vírus közötti kapcsolat a krónikus hepatitis B és D folyamatában kétértelműnek tűnik. Számos kutató hangsúlyozza a hepatitis delta vírus HBV aktivitásra gyakorolt gátló hatását. Ugyanakkor más szerzők szerint a CHB és a CHD hosszú ideig is folytatódhat mindkét kórokozó replikációs aktivitásának jeleivel.

A megfigyelések azt mutatják, hogy CHB és CHD esetén a HBeAg fokozatosan szerokonverziót végez anti-HB-vé, és a HBV DNS eltűnik a hepatitis delta vírus folyamatos replikációjával (a delta antigén a májsejtekben és az anti-delta a vérszérumban magas titerben megmarad). Úgy tűnik, hogy a HBV teljes replikációja idővel megszűnik, és a májban a kóros folyamat aktivitása a hepatitis delta vírus szaporodása miatt fennmarad. Ez az alapvető kérdés további vizsgálatokat igényel.

Krónikus hepatitis D diagnózisa

A krónikus HB-vírusfertőzés hátterében fellépő hepatitis delta vírussal történő felülfertőződés az akut hepatitisz klinikai tüneteivel nyilvánul meg. Döntő fontosságú a korábban hiányzó anti-delta IgM kimutatása a vérszérumban. Diagnosztikai jelentőséggel bír a HBsAg koncentrációjának csökkenése a hepatitis delta vírussal történő felülfertőzés idején. A delta szuperinfekció egyéb diagnosztikai kritériumai között jellemző az anti-HBc titerek csökkenése vagy teljes eltűnése.

Fontos megjegyezni, hogy M. Rizzett® (2000) rámutat, hogy a delta szuperinfekció egyértelmű klinikai képe esetén a vírus egyetlen markere a májszövetben található delta antigén lehet. A delta szuperinfekció diagnosztikai nehézségei különösen jellemzőek, ha hepatitis B vírushordozóknál vagy lassú lefolyású, krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeknél fordul elő, akik nem tudnak hordozásukról vagy betegségükről. Ezekben az esetekben a HBsAg kimutatása a típusos hepatitisz klinikai képében egyértelműen csak a vírusos hepatitis B-re irányítja az orvost, és csak a delta vírus markerek kimutatása és a HB5A§ folyamatos perzisztálása teszi lehetővé a helyes diagnózis felállítását.

Egy harmadik eset is lehetséges, amikor a jelenlegi CHB-ben a delta-fertőzés kezdete ismeretlen, és a következő klinikai vagy kontrollvizsgálat során diagnosztizálják. Ezekben az esetekben a delta-fertőzés fő kritériumai az anti-delta IgM és a teljes anti-delga kimutatása tartósan magas titerben. Szubklinikai CHB esetén a delta-fertőzés jelenléte az anti-delta emelkedett titerben történő kimutatása alapján állapítható meg.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Krónikus hepatitis D kezelése

Figyelembe véve a krónikus hepatitis D-ben szenvedő betegeknél fennálló tartós immunológiai rendellenességek (a T-rendszer immunparamétereinek hiánya és egyensúlyhiánya, makrofágdepresszió) jelenlétét, a legtöbb klinikus úgy véli, hogy ésszerű immunmoduláló gyógyszereket alkalmazni az immunállapot korrigálására. Immunkorrektorként levamizolt (Decaris), BCG vakcinát és a taktivin nevű csecsemőmirigy gyógyszert alkalmaztak.

A krónikus hepatitis D-ben szenvedő gyermekeknél a taktivin hatása alatt a kezelés megkezdése előtt csökkent T-limfociták szintje 20-30%-kal emelkedett, és a T-helperek/T-szupresszorok aránya kiegyenlítődött - 10±2,4-ről 4,7-0,62-re (p 0,05). A taktivin-terápia végén 6 betegből 1-nél 6 hónaptól 1 évig tartó klinikai és biokémiai remissziót figyeltek meg.

Így a krónikus hepatitis D immunkorrekciós terápiája pozitív változásokat eredményez az immunológiai paraméterekben, de nincs jelentős hatása a kórokozó replikációjára; remissziót csak egyes betegeknél figyeltek meg.

Krónikus hepatitis D-ben szenvedő felnőtt betegeknél a timozin, ribavirin és lamivudin alkalmazása hatástalan volt (Garripoli A. et al. 1994; Lau DT et al., 2000).

Jelenleg a krónikus hepatitis D-ben szenvedő betegek kezelésére szolgáló egyetlen gyógyszer az alfa-interferon, amelyet nagy dózisban - napi 5-10 millió NE-ben - írnak fel 12 hónapon vagy tovább. Tartós válasz a betegek mindössze 10-15%-ánál figyelhető meg. A hazai klinikusok szerint a krónikus hepatitis D-ben szenvedő betegeknél a 12 hónapos alfa-interferon-kúra után a tartós válasz gyakorisága 16,6% volt.

Az eredményeket összefoglalva hangsúlyozni kell, hogy a krónikus hepatitis D-ben szenvedő gyermekek immunmoduláló terápiájának és interferonterápiájának hatékonysága alacsony és instabil, ami egybeesik Di Marco és munkatársai (1996) adataival.

Ugyanezt a következtetést vonták le más klinikusok is a krónikus hepatitis D terápiájával kapcsolatban. Így F. Rosma és munkatársai (1991) egy randomizált vizsgálatban kimutatták, hogy az interferon alfa általánosan elfogadott napi 3 millió NE dózisban 6-12 hónapon keresztül történő alkalmazása felnőtt betegeknél nem vezet remisszióhoz krónikus hepatitis D-ben szenvedő betegeknél. Igaz, hogy az interferon alfa nagyon nagy dózisainak (napi 9-10 millió NE) felírása felnőtt betegeknek a krónikus hepatitis D eseteinek 15-25%-ában hozzájárul a remisszió kialakulásához. Azonban ismert, hogy az interferon dózisának növelése a gyógyszer súlyos mellékhatásainak gyakoriságának növekedésével jár.