Panhypopituitarizmus - Információk áttekintése

A panhypopituitarizmus egy endokrin hiányossági szindróma, amely az elülső agyalapi mirigy részleges vagy teljes működésének elvesztését okozza. A betegek klinikai képe nagyon változatos, melynek oka specifikus tropikus hormonok hiánya (hypopituitarizmus). A diagnózis magában foglalja a specifikus laboratóriumi vizsgálatokat, amelyek az agyalapi mirigy hormonjainak bazális szintjét, valamint különböző provokációs tesztek utáni szintjüket mérik. A kezelés a patológia okától függ, de általában a daganat sebészeti eltávolításából és helyettesítő terápia alkalmazásából áll.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

A csökkent agyalapi mirigy működés okai

Az agyalapi mirigyhez közvetlenül kapcsolódó okok (primer hipopituitarizmus)

• Daganatok:
  • Agyalapi mirigy adenomák.
  • Kraniofaryngiómák
• Az agyalapi mirigy szövetének infarktusa vagy ischaemiás nekrózisa:
• Vérzéses infarktus (agyalapi mirigy apoplexiája vagy ruptúrája) - szülés utáni (Sheehan-szindróma) vagy cukorbetegséggel vagy sarlósejtes vérszegénységgel kialakuló.
• Érrendszeri trombózis vagy aneurizma, különösen a belső carotis artériában
• Fertőző és gyulladásos folyamatok: agyhártyagyulladás (tuberkulózis eredetű, más baktériumok, gombás vagy maláriás eredetű). Agyalapi mirigy tályogok. Szarkoidózis
• Infiltratív folyamatok: Hemokromatózis.
• Langerhans-sejtes granulomatózis (hisztiocitózis - Hand-Schuler-Christian betegség)
• Idiopátiás, izolált vagy többszörös agyalapi mirigy hormonhiány
• Iatrogén:
• Sugárterápia.
• Sebészeti eltávolítás
• Az agyalapi mirigy autoimmun diszfunkciója (limfocitás hipofizitisz)

A hipotalamusz patológiájához közvetlenül kapcsolódó okok (másodlagos hipopituitarizmus)

• Hipotalamusz tumorok:
  • Epidendymomák.
  • Meningiómák.
  • Daganatáttétek.
  • Pinealoma (tobozmirigy daganat)
• Gyulladásos folyamatok, például szarkoidózis
• Izolált vagy többszörös hipotalamusz neurohormon-hiány
• Sebészet az agyalapi mirigy szárán
• Trauma (néha a koponya alapi töréseivel társulva)

A panhypopituitarizmus egyéb okai

[ 4 ]

A panhypopituitarizmus tünetei

Minden klinikai tünet és jel közvetlenül kapcsolódik a patológia közvetlen okához, és a megfelelő agyalapi mirigy hormonok hiányának vagy teljes hiányának kialakulásához kapcsolódik. A tünetek általában fokozatosan jelentkeznek, és a beteg nem veszi észre őket; néha a betegséget akut és élénk tünetek jellemzik.

Általában először a gonadotropinok mennyisége csökken, majd a GH, végül pedig a TSH és az ACTH. Előfordulnak azonban olyan esetek is, amikor a TSH és az ACTH szintje csökken először. Az ADH-hiány ritkán az agyalapi mirigy primer patológiájának eredménye, és legjellemzőbb az agyalapi mirigy nyélének és a hipotalamusznak a károsodására. Az agyalapi mirigy hormonjainak teljes hiánya (panhypopituitarizmus) esetén az összes endokrin célmirigy működése csökken.

Az agyalapi mirigy luteinizáló hormonjának (LH) és tüszőstimuláló hormonjának (FSH) hiánya gyermekeknél késleltetett szexuális fejlődéshez vezet. Premenopauzás nőknél amenorrhoea alakul ki, csökken a libidó, eltűnnek a másodlagos nemi jellemzők, és meddőség figyelhető meg. Férfiaknál merevedési zavar, hereatrófia, csökkent libidó, eltűnnek a másodlagos nemi jellemzők, és csökken a spermatogenezis, ami meddőséget okoz.

A GH-hiány hozzájárulhat a fáradtsághoz, de felnőtteknél általában tünetmentes és klinikailag nem mutatható ki. Az a hipotézis, miszerint a GH-hiány felgyorsítja az érelmeszesedést, nem bizonyított. A TSH-hiány pajzsmirigy-alulműködést eredményez, olyan tünetekkel, mint az arc puffadtsága, rekedtség, bradycardia és fokozott hidegérzékenység. Az ACTH-hiány a mellékvesekéreg-működés csökkenését és az ezzel járó tüneteket (fáradtság, impotencia, csökkent stressztűrő képesség és fertőzésekkel szembeni ellenállás) eredményezi. A primer mellékvese-elégtelenségre jellemző hiperpigmentáció ACTH-hiány esetén nem észlelhető.

A hipotalamusz károsodása, ami hipopituitarizmust eredményez, az étvágyszabályozó központ zavarához is vezethet, ami az anorexia nervosához hasonló szindrómát eredményezhet.

A szülés utáni időszakban a nőknél kialakuló Sheehan-szindróma a vajúdás során hirtelen kialakult hipovolémia és sokk következtében fellépő agyalapi mirigy-nekrózis következménye. Szülés után a nők nem termelnek tejet, a betegek fokozott fáradtságra és hajhullásra panaszkodhatnak a szeméremtáji és hónalji területen.

Az agyalapi mirigy apoplexiája egy teljes tünetegyüttes, amely vagy a mirigy vérzéses infarktusának következtében, vagy változatlan agyalapi mirigy szövetének hátterében, vagy gyakrabban az agyalapi mirigy szövetének daganat általi összenyomódása miatt alakul ki. Az akut tünetek közé tartozik a súlyos fejfájás, a merev nyak, a láz, a látótérkiesések és az oculomotoros izmok bénulása. A kialakuló duzzanat összenyomhatja a hipotalamuszt, ami álmosító tudatzavarhoz vagy kómához vezethet. Különböző fokú agyalapi mirigy diszfunkció alakulhat ki hirtelen, és a betegnél az ACTH és a kortizol hiánya miatt összeomlási állapot alakulhat ki. A vér gyakran jelen van az agy-gerincvelői folyadékban, és az MRI vérzés jeleit mutatja.

A panhypopituitarizmus diagnózisa

A klinikai tünetek gyakran nem specifikusak, és a diagnózist meg kell erősíteni, mielőtt a beteg számára élethosszig tartó helyettesítő terápiát javasolnának.

Az agyalapi mirigy diszfunkciója felismerhető a neurogén anorexia, krónikus májbetegség, izomdisztrófia, autoimmun poliendokrin szindróma és más endokrin szervek patológiájának klinikai tünetei alapján. A klinikai kép különösen zavaros lehet, ha egynél több endokrin szerv funkciója egyidejűleg csökken. Bizonyítani kell az agyalapi mirigy strukturális patológiájának és a neurohormonális hiányosságnak a jelenlétét.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

A vizualizációhoz szükséges minták

Minden betegnek pozitív eredményt kell mutatnia a nagy felbontású CT- vagy MRI-vizsgálaton speciális kontrasztanyagokkal (a strukturális rendellenességek, például az agyalapi mirigy adenomák kizárására). A pozitronemissziós tomográfiát (PET), amelyet néhány speciális központban alkalmaznak, ritkán végzik a rutin klinikai gyakorlatban. Amikor a modern neuroradiológiai vizsgálat nem lehetséges, a sella turcica egyszerű laterális kúpnyalábos koponyaográfiája kimutathatja a 10 mm-nél nagyobb átmérőjű agyalapi mirigy makroadenómát. Az agyi angiográfia csak akkor javallt, ha más diagnosztikai vizsgálatok paraselláris érrendszeri rendellenességeket vagy aneurizmákat jeleznek.

A generalizált hipopituitarizmus differenciáldiagnózisa más betegségekkel

Patológia	Differenciáldiagnosztikai kritériumok
Neurogén anorexia	Nőkben domináns, kachexia, rendellenes étvágy az étkezéshez és a saját test nem megfelelő felmérése, a másodlagos szexuális jellemzők megőrzése, az amenorrhoea kivételével, a GH és a kortizol emelkedett bazális szintje
Alkoholos májbetegség vagy hemokromatózis	Igazolt májbetegség, megfelelő laboratóriumi paraméterek
Disztrófiás miotónia	Progresszív gyengeség, korai kopaszodás, szürkehályog, a felgyorsult növekedés külső jelei, a megfelelő laboratóriumi paraméterek
Poliendokrin autoimmun szindróma	Megfelelő agyalapi mirigy hormonszint

[ 8 ], [ 9 ]

Laboratóriumi diagnosztika

A diagnosztikai eszköztárnak elsősorban a THG- és ACTH-hiányra vonatkozó teszteket kell tartalmaznia, mivel mindkét neurohormonális hiányosság hosszú távú, élethosszig tartó terápiát igényel. Az egyéb hormonokra vonatkozó teszteket az alábbiakban ismertetjük.

Meg kell határozni a szabad T4 és a TSH szintjét. Generalizált hipopituitarizmus esetén mindkét hormon szintje általában alacsony. Előfordulhatnak olyan esetek, amikor a TG-szint normális, a T4-szint pedig alacsony. Ezzel szemben a magas TG-szint alacsony szabad T4-szinttel primer pajzsmirigy-patológiára utal.

A szintetikus tireotropin-felszabadító hormon (TRH) intravénás bólusban történő beadása 200-500 mcg dózisban 15-30 másodperc alatt segíthet azonosítani azokat a betegeket, akiknél hipotalamusz patológia okozza az agyalapi mirigy diszfunkcióját, bár ezt a tesztet nem túl gyakran alkalmazzák a klinikai gyakorlatban. A plazma TSH-szintjét általában az injekció beadása után 0, 20 és 60 perccel határozzák meg. Ha az agyalapi mirigy működése normális, a plazma TSH-szintjének több mint 5 NE/l-re kell emelkednie, a csúcskoncentrációt az injekció beadása után 30 perccel kell elérnie. A plazma TSH-szintjének késleltetett emelkedése előfordulhat hipotalamusz patológiában szenvedő betegeknél. Azonban egyes primer agyalapi mirigy betegségben szenvedő betegeknél is késleltetett TSH-szint-emelkedés léphet fel.

A szérum kortizolszintje önmagában nem megbízható mutatója az agyalapi mirigy-mellékvese tengely diszfunkciójának. Ezért számos provokációs teszt egyikét kell megfontolni. Az ACTH-tartalék felmérésére használt egyik teszt (és a GH- és prolaktin-tartalék jó mutatója is) az inzulin tolerancia teszt. Rövid hatású inzulint 0,1 E/ttkg dózisban intravénásan injektálnak 15-30 másodperc alatt, majd vénás vért vizsgálnak GH, kortizol és bazális glükózszint szempontjából (az inzulin beadása előtt), valamint az injekció beadása után 20, 30, 45, 60 és 90 perccel. Ha a vénás vércukorszint 40 mg/ml alá esik (kevesebb, mint 2,22 mmol/l), vagy hipoglikémia tünetei jelentkeznek, a kortizolszintnek körülbelül > 7 μg/ml vagy > 20 μg/ml szintre kell emelkednie.

(FIGYELMEZTETÉS: Ez a teszt kockázatos igazolt panhypopituitarizmusban vagy cukorbetegségben szenvedő betegeknél, valamint időseknél, és ellenjavallt súlyos koszorúér-betegségben vagy epilepsziában szenvedő betegeknél. A tesztet orvosi felügyelet mellett kell elvégezni.)

A teszt jellemzően csak átmeneti nehézlégzést, tachycardiát és szorongást okoz. Ha a betegek palpitációra panaszkodnak, ájulásérzést tapasztalnak vagy rohamuk van, a tesztet azonnal le kell állítani 50 ml 50%-os glükózoldat intravénás gyors beadásával. Az inzulintolerancia-teszt eredményei önmagukban nem tesznek különbséget a primer (Addison-kór) és a szekunder (hypopituitarizmus) mellékvese-elégtelenség között. Az ilyen differenciáldiagnózist és a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely működésének értékelését lehetővé tevő diagnosztikai teszteket az alábbiakban ismertetjük, az Addison-kór leírása után. A fent leírt provokációs teszt alternatívája a kortikotropin-felszabadító hormon (CRF) teszt. A CRF-et intravénásan, jet stream-en adják be, 1 mcg/kg dózisban. A plazma ACTH- és kortizolszintjét 15 perccel az injekció beadása előtt, valamint 15, 30, 60, 90 és 120 perccel utána mérik. Mellékhatások lehetnek az arc átmeneti kipirulása, fémes íz a szájban és átmeneti hipotenzió.

A prolaktinszintet általában mérik, és nagyméretű agyalapi mirigydaganat esetén gyakran ötszörösére emelkedik a normálérték felett, még olyan esetekben is, amikor a daganatsejtek nem termelnek prolaktint. A daganat mechanikusan összenyomja az agyalapi mirigy nyelét, megakadályozva a dopamin felszabadulását, ami gátolja a prolaktin termelését és felszabadulását az agyalapi mirigy által. Az ilyen hiperprolaktinémiában szenvedő betegeknél gyakran másodlagos hipogonadizmus is fennáll.

A bazális LH és FSH szintek mérése az optimális módszer a hipopituitarizmus felmérésére posztmenopauzás nőknél, akik nem alkalmaznak exogén ösztrogéneket, és akiknél a keringő gonadotropin koncentráció jellemzően magas (>30 mNE/ml). Bár a gonadotropin szintek általában alacsonyak más panhypopituitarizmusban szenvedő betegeknél, szintjeik még mindig a normál tartományon belül vannak. Mindkét hormon szintjének emelkednie kell 100 mcg intravénás gonadotropin-felszabadító hormon (GnRH) beadására, az LH szintje körülbelül 30 perccel, az FSH szintje pedig 40 perccel a GnRH beadása után tetőzik. Hipotalamusz-hipofízis diszfunkció esetén azonban a GnRH adagolására normális vagy csökkent válasz, vagy egyáltalán nem lehet válasz. A GnRH stimulációra adott válaszként megnövekedett LH és FSH szintek átlagértékei nagymértékben változnak. Ezért az exogén stimulációs teszt GnRH-val nem teszi lehetővé a primer hipotalamusz rendellenességek és a primer hipofízis patológiák pontos megkülönböztetését.

A GH-hiány szűrése felnőtteknél nem ajánlott, kivéve, ha GH-terápiára szánják (pl. hipopituitarizmusban szenvedő betegeknél, akiket teljes hormonpótló terápiával kezelnek a megmagyarázhatatlan izomerő- és életminőség-csökkenés miatt). GH-hiány gyanúja merül fel, ha két vagy több agyalapi mirigy hormon hiányos. Mivel a keringő GH-szint a napszaktól és egyéb tényezőktől függően nagymértékben változik, ami megnehezíti az értelmezését, a laboratóriumi gyakorlatban az inzulinszerű növekedési faktort (IGF-1) használják, amely a keringő GH-t tükrözi. Az alacsony IGF-1-szint GH-hiányra utal, de a normál szint nem zárja ki azt. Ebben az esetben provokatív GH-felszabadulási tesztre lehet szükség.

Az agyalapi mirigy működésének felmérésére a leghatékonyabb módszer a laboratóriumi válasz értékelése több hormon egyidejű bevezetésére. A GH-felszabadító hormont (1 μg/kg), a kortikotropin-felszabadító hormont (1 μg/kg), a tireotropin-felszabadító hormont (TRH) (200 μg/kg) és a gonadotropin-felszabadító hormont (GnRH) (100 μg/kg) együttesen intravénásan, sugárhajtású folyadékkal adják be 15-30 másodperc alatt. Ezután, azonos időközönként, 180 percig mérik a vénás vércukorszintet, a kortizolt, a GH-t, a THG-t, a prolaktint, az LH-t, az FSH-t és az ACTH-t. Ezen felszabadító faktorok (hormonok) végső szerepe az agyalapi mirigy működésének értékelésében még meghatározás alatt áll. Az összes hormon szintjének értékeinek értelmezése ebben a tesztben megegyezik a korábban leírtakkal mindegyik esetében.

A panhypopituitarizmus kezelése

A kezelés a megfelelő, csökkent működésű endokrin mirigyek hormonpótló terápiájából áll. 50 éves korig (beleértve) felnőtteknél a GH-hiányt néha GH-val kezelik, testtömeg-kilogrammonként 0,002-0,012 mg/testtömegkg dózisban, bőr alá adva, naponta egyszer. A kezelésben különösen fontos a jobb táplálkozás, az izomtömeg növelése és az elhízás elleni küzdelem. Az a hipotézis, miszerint a GH-pótló terápia megakadályozza a GH-hiány által kiváltott szisztémás ateroszklerózis felgyorsulását, nem megerősítést nyert.

Azokban az esetekben, amikor a hipopituitarizmust agyalapi mirigy daganat okozza, a daganat megfelelő specifikus kezelését kell előírni a helyettesítő terápia mellett. Az ilyen daganatok kialakulása esetén a terápiás taktika vitatott. Kis méretű, prolaktint nem termelő daganatok esetén a legtöbb elismert endokrinológus a transzfenoidális reszekciót javasolja. A legtöbb endokrinológus a dopamin agonistákat, például a bromokriptint, a pergolidot vagy a hosszú hatású kabergolint meglehetősen elfogadhatónak tartja a prolaktinomák gyógyszeres terápiájának megkezdéséhez, méretüktől függetlenül. Az agyalapi mirigy makroadenomáival (> 2 cm) és a vérben keringő prolaktin szintjének jelentős növekedésével járó betegeknél a dopamin agonista terápia mellett műtétre vagy sugárterápiára is szükség lehet. Az agyalapi mirigy nagyfeszültségű besugárzása komplex terápia részeként vagy önállóan is alkalmazható. Nagy, supraselláris növekedésű daganatok esetén a daganat teljes sebészeti eltávolítása, akár transzfenoidálisan, akár transzfrontálisan, nem feltétlenül lehetséges; ebben az esetben a nagyfeszültségű sugárterápia indokolt. Agyalapi mirigy apoplexia esetén sürgősségi sebészeti ellátás indokolt, ha kóros területek jelennek meg, vagy hirtelen kialakul az oculomotoros izmok bénulása, illetve ha a hipotalamusz kompressziójának kialakulása miatt fokozódik az aluszékonyság, akár kómás állapot kialakulásáig. És bár a nagy dózisú glükokortikoidok és az általános erősítő kezelés alkalmazásával végzett terápiás taktika bizonyos esetekben elegendő lehet, továbbra is ajánlott a daganat transzsfenoidális dekompressziójának azonnali elvégzése.

Sebészeti beavatkozás és sugárterápia is alkalmazható alacsony vérhipofízis hormonszint esetén. Sugárterápiában részesülő betegeknél az érintett hipofízis területek endokrin funkciója évek alatt romolhat. Az ilyen kezelés után azonban a hormonális állapotot gyakran ellenőrizni kell, lehetőleg közvetlenül 3 hónap, majd 6 hónap elteltével, végül pedig évente. Az ilyen monitorozásnak legalább a pajzsmirigy- és mellékvese-funkciós vizsgálatokat kell magában foglalnia. A betegeknél látászavarok is kialakulhatnak a chiasma látóidegének fibrózisával összefüggésben. A turquoise képalkotását és az érintett hipofízis területek képalkotását legalább 2 évente 10 éves időszakon keresztül kell elvégezni, különösen akkor, ha reziduális tumorszövet van jelen.