Waldenström B-sejtes lymphoplazmacytás limfóma

A limfoplazmacitás limfóma vagy Waldenstrom-makroglobulinémia egy rosszindulatú limfoproliferatív (immunoproliferatív) rendellenesség, amely kis B-limfocitákból – a nyirokrendszer védőfunkcióit és a szervezet humorális immunitását biztosító B-sejtekből – álló sejtes daganat. A diagnózist csak az összes többi kis B-sejtes limfóma kizárása után szabad felállítani. A Waldenstrom-makroglobulinémiát Jan G. Waldenstrom írta le 1944-ben, aki két betegnél szokatlan limfadenopátiás vérzésről, vérszegénységről, fokozott süllyedésről, hiperviszkozitásról és hipergammaglobulinémia előfordulásáról számolt be. [ 1 ], [ 2 ]

Járványtan

Ez a limfómatípus egy ritka, lassú lefolyású hematológiai rosszindulatú daganat, és a klinikai statisztikák a kimutatási arányát ebben a betegségcsoportban körülbelül 2%-ra becsülik. Ráadásul a férfi betegek száma majdnem kétszer annyi, mint a női betegeké.

Egyes adatok szerint az európai országokban a limfoplazmacitás limfóma éves előfordulása 102 ezer emberből egy, az Egyesült Államokban pedig 260 ezerből egy. [ 3 ]

Okoz lymphoplazmatikus limfóma

A legtöbb onkológiai betegség etiológiája a mai napig ismeretlen, de néhányuk genetikai alapjainak kutatása folytatódik. A rosszindulatú plazmasejtes betegségek, köztük a B-sejtes limfoplazmacitás limfóma – Waldenström- makroglobulinémia – okainak vizsgálata során a kutatók összefüggést fedeztek fel a B- limfociták kóros proliferációja (sejtosztódása) között a differenciálódásuk késői szakaszában, valamint bizonyos molekuláris-gén rendellenességek jelenléte között, amelyek megváltoztatják az alapvető sejtfunkciókat.

Waldenstrom-makroglobulinémiában szenvedő betegeknél azonosítottak bizonyos gének változásait - szomatikus mutációkat, azaz csak azokat a szöveteket érintik, amelyek egy különálló klonális sejtpopuláció génjeit károsítják, és genomjuk variánsait képezik, ami ciklikus és strukturális rendellenességekhez vezet sejtek szintjén.

Először is, ezek a MYD88 (L265P) gén és a CXCR4 szomatikus mutációi, amelyek egy citoszolikus fehérjét kódolnak, amely fontos a veleszületett és adaptív immunválasz szempontjából: adapterként biztosítja a jelek továbbítását a gyulladáskeltő mediátor IL-1 (interleukin-1) és a Toll-szerű receptorsejtekből, amelyek aktiválják az immunválaszt. A szomatikus mutáció eredményeként rendellenességek keletkeznek a fehérje molekulájának polipeptidláncában - a szerkezeti alapjában. [ 4 ]

Kockázati tényezők

Az általános kockázati tényezőkön (magas szintű sugárzásnak való kitettség, rákkeltő vegyi anyagok stb.) kívül a következőket tekintik a Waldenstrom-makroglobulinémia, mint alacsony fokú limfoproliferatív betegség kialakulásának fokozott valószínűségének előrejelzőinek:

• idős kor (65 év felett);
• a diagnózissal rendelkező rokonok jelenléte, valamint B-sejtes nem-Hodgkin limfóma vagy krónikus limfocitás leukémia esetén;
• krónikus hepatitis C;
• jóindulatú monoklonális gammopátia, egy idiopátiás hematológiai betegség kórtörténete, amelynek lényege a limfocita plazmasejtek által termelt rendellenesen megváltozott M típusú gamma-globulinok;
• autoimmun betegségek, különösen a Sjögren-szindróma.

Pathogenezis

Antigénnel való érintkezés vagy T-limfociták stimulációja hatására egyes B-limfociták plazmasejtekké – limfocita plazmasejtekké – alakulnak át, amelyek bizonyos átalakulások után védő globuláris fehérjéket, azaz gamma-globulinokat (immunoglobulinokat vagy antitesteket) kezdenek termelni.

A limfoplazmacitás limfóma/Waldenström-makroglobulinémia patogenezise magában foglalja a B-sejtek hiperproliferációját, a limfocitás plazmasejt-klón feleslegét, valamint az immunglobulin M (IgM), más néven monoklonális immunglobulin vagy M-fehérje túlzott termelődését a vérben. Ez a fő antitest, nagy molekulatömeggel és pentamer szerkezettel, amely a specifikus bakteriális vagy vírusos antigének elleni kezdeti támadás során termelődik. [ 5 ]

A betegség szinte minden tünete az M-protein aktivitásának megnyilvánulásaival jár, amelyek megzavarhatják a vér reológiai tulajdonságait, növelhetik viszkozitását; áthatolhatnak a csontvelő limfoid és mieloid szövetein, felhalmozódhatnak a perifériás limfoid szövetekben (lassan növekvő daganatok kialakulásával, amelyek képesek nyomást gyakorolni a környező szervekre, idegrostokra vagy erekre).

Bár a krónikus limfocitás leukémia, a Waldenström-makroglobulinémia vagy limfoplazmacitás limfóma és a myeloma multiplex különálló betegségek, mindegyikük a B-limfociták fokozott proliferációjával jár.

Tünetek lymphoplazmatikus limfóma

A betegség első jelei nem specifikusak, és lehetnek gyengeség és fokozott fáradtság (a normokróm anémia kialakulása miatt), fogyás, légszomj, éjszakai hyperhidrosis és visszatérő subfebrilis láz.

Ezenkívül a betegség kezdeti szakaszában a kezek és lábak érzékenysége zavart szenved, perifériás neuropátia (zsibbadás vagy bizsergés a lábakban és a lábszárakban) jelentkezik, a bőrkapillárisok apró fokális vérzései (purpura) jelennek meg, valamint hideg csalánkiütés (a vérszérumban lévő abnormális krioglobulin fehérjék képződése és aggregációja miatt).

A hiperviszkozitás szindrómával kapcsolatos tünetek közé tartozik a fejfájás és szédülés, retinakárosodás és látásvesztés, fülzúgás és halláskárosodás, görcsök, izomfájdalom, magas vérnyomás, spontán orrvérzés és ínyvérzés. A nőknél méhvérzés is előfordulhat.

Ezenkívül megfigyelhető: megnagyobbodott nyirokcsomók (limfadenopátia); megnagyobbodott lép (splenomegalia); szívelégtelenség cardialgiával és szívritmuszavarokkal. Bár a zsigeri infiltráció ritka, a gyomor és a belek érintettek lehetnek, hasmenés kialakulásával (gyakran zsíros széklettel). [ 6 ], [ 7 ]

Forms

A vérképző és nyirokszöveti daganatok Egészségügyi Világszervezetének 2017-es osztályozása négy diagnosztikai kritériumot határoz meg a Waldenstrom-makroglobulinémia esetében, beleértve:

• Monoklonális IgM gammopátia jelenléte
• Plazmacitoid vagy plazmasejt-differenciálódást mutató kis limfociták beszűrődése a csontvelőbe
• Csontvelő-infiltráció intertrabekuláris szerkezettel
• A Waldenstrom-makroglobulinémiának megfelelő immunfenotípus, amely magában foglalja a felszíni IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, variábilis CD5, CD10-, CD23-, CD103- és CD108- antitesteket

Komplikációk és következmények

A limfoplazmacitikus limfómában szenvedő betegeknél a következő szövődmények és következmények alakulnak ki:

• csökkent immunitás;
• csontvelő-elégtelenség a hematopoietikus funkciók megzavarásával és vérszegénység kialakulásával;
• a vér ilyen formált elemeinek hiánya, mint az eritrociták, leukociták, vérlemezkék;
• a gyomor-bél traktus elváltozásai krónikus hasmenéssel és károsodott bélfelszívódással (malabszorpciós szindróma);
• az erek falainak gyulladása (komplex immunvaszkulitisz);
• fokozott csontritkulás (csontritkulás);
• látás- és halláskárosodás;
• belső szervek másodlagos amiloidózisa;
• paraproteinémiás hemoblasztózis progressziója multiplex myeloma formájában;
• átalakulás egy rendkívül rosszindulatú limfómatípussá – diffúz nagy B-sejtes limfómává.

Diagnostics lymphoplazmatikus limfóma

A limfoplazmacitás limfóma/Waldenström-makroglobulinémia diagnózisa általában nehézkes a specifikus morfológiai, immunofenotípusos vagy kromoszóma-elváltozások hiánya miatt. Ez a hiányosság kizárja a betegség más kis B-sejtes limfómáktól való elkülönítését.[ 8 ]

A meglévő tünetek felmérése mellett a limfoplazmacitás limfóma diagnosztizálásához általános és biokémiai vérvizsgálat, koagulogram, vérfehérjék immunelektroforézise avér immunglobulin M szintjének meghatározásával, valamint általános vizeletvizsgálat szükséges. [ 9 ]

Csontvelő-biopsziára van szükség, amelyhez csontvelő-punkciót végeznek.

Instrumentális diagnosztikát végeznek: a nyirokcsomók és a lép ultrahangvizsgálata, csontröntgen, mellkasi és hasüregi CT-vizsgálat, szemészeti vizsgálat.

Megkülönböztető diagnózis

A limfoplazmocitás limfómát kizárásos diagnózisnak tekintik, ezért differenciáldiagnózist végeznek B-sejtes krónikus limfocitás leukémiával, multiplex mielómával, follikuláris limfómával, a nem-Hodgkin limfóma különböző altípusaival, plazmacitómával, reaktív plazmacytosissal, angiofollikuláris limfoid hiperpláziával (Castleman-kór) stb.

Kezelés lymphoplazmatikus limfóma

Nem szabad elfelejteni, hogy a Waldenstrom-makroglobulinémia vagy limfoplazmacitás limfóma évekig tünetmentes lehet, és a vérben lévő M-protein szintjének emelkedésével diagnosztizálható.

Tünetmentes esetben aktív megfigyelést végeznek rendszeres vizsgálatokkal és tesztekkel.

A meglévő tünetek és a laboratóriumi vizsgálati eredmények alapján döntés születik a terápia megkezdéséről, amely számos tényezőtől függ (pl. életkor, betegség progressziója stb.).

A protokoll szerint az ilyen típusú limfómában szenvedő betegek kezdeti kezelése általában sugárterápia és kemoterápia kombinációja citosztatikumok, például ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, valamint kortikoszteroidok - metprednizolon vagy dexametazon - adagolásával.

A monoklonális antitestcsoportba tartozó gyógyszerekkel, különösen a rituximabbal végzett kemoterápia hatékonysága bizonyított. [ 10 ]

Generalizált betegség esetén a rituximabot daganatellenes nukleozid analógokkal (pentosztatin, kladribin) kombinálva alkalmazzák. Lassan progrediáló, alacsony monoklonális immunglobulin M-szinttel járó betegség esetén a rituximab mellett a citosztatikus Chlorambucilt (leukeran) is alkalmazzák. [ 11 ]

A vér viszkozitásának csökkentése és a képződött elemek szintjének stabilizálása érdekében terápiás hemaferézist alkalmaznak.

Amikor a vérben lévő antitestek szintje kritikusan alacsony, immunglobulinokkal végzett helyettesítő terápiát végeznek az egyidejű ismételt fertőzések megelőzése érdekében.

Ahogy az onkohematológusok megjegyzik, annak ellenére, hogy a kezelés a betegség remissziójához vezethet, a legtöbb betegnél visszaesés tapasztalható. Ha ez 24 hónapnál korábban következik be, daganatellenes gyógyszer, például Ibrutinib (tabletta formájában) alkalmazható. Későbbi visszaesések esetén a kezelést az eredeti séma szerint végzik. [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Megelőzés

A szakértők a limfoplazmacitás limfóma kimenetelének prognózisát a nemzetközi prognosztikai rendszer alapján határozzák meg, amely a fő paramétereket értékeli: a beteg életkorát, valamint a hemoglobin, a vérlemezkék, a béta-2-mikroglobulin és a monoklonális immunglobulin szérumszintjét. [ 15 ], [ 16 ]

Az átlagos túlélési arány ennél a diagnózisnál körülbelül öt év, de a betegek közel 40%-a tíz évig vagy tovább él.