Hererák

A hererák a leggyakoribb szilárd daganat a 15-35 éves férfiaknál.

A kriptorchidizmusban szenvedő betegeknél a előfordulás 2,5-20-szor magasabb, még akkor is, ha a le nem szállt herét műtéti úton leeresztették. A rák normálisan leereszkedett herében is kialakulhat. A hererák oka ismeretlen.

Járványtan

A hererák a férfiaknál előforduló összes rosszindulatú daganat 0,5%-át teszi ki, leggyakrabban 15 és 44 év közötti korban fordul elő, és ebben a korcsoportban a rosszindulatú daganatok között a vezető halálok.

Az elsődleges heretumorok körülbelül 90-95%-a csírasejtes (nem seminoma és seminoma) daganat, 5-10%-a nem germinoma (leydigoma, sertolioma, gonadoblastoma stb.). A hererák, a kriptorchidizmushoz hasonlóan, valamivel gyakrabban fordul elő a jobb herében. Az elsődleges heretumorok az esetek 1-2%-ában kétoldaliak. A betegek körülbelül 50%-ának van kórtörténetében egy- vagy kétoldali kriptorchidizmus. Az elsődleges kétoldali daganatok szinkron és metakrón módon is előfordulhatnak, de általában ugyanabba a szövettani típusba tartoznak. Az elsődleges heretumorok közül a leggyakoribb kétoldali a seminoma, a másodlagosak közül pedig a limfóma.

Jelenleg folyamatosan növekszik a hererák előfordulása. Az elmúlt 5 évben a világstatisztikák szerint átlagosan 30%-kal nőtt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Okoz hererák

Azok a tényezők, amelyek valamilyen módon heresorvadáshoz vezetnek ( kriptorchidizmus, kémiai tényezők, trauma, idiopátiás heresorvadás, valamint különféle fertőző betegségek), szintén provokálhatják a hererákot. A herehiányos férfiaknál fokozott a hererák kialakulásának kockázata.

Normálisan működő sejtekben a p53 fehérje gyakorlatilag nem mutatható ki. Fontos tényező, amely befolyásolja a sejtek proliferációját és apoptózisát. Számos rosszindulatú daganatban kimutatható a p53 gén mutációja. Általában a funkcionálisan inaktív p53 mutáns kimutatása a rossz prognózis és a kezeléssel szembeni rezisztencia mutatója. A here csírasejt-daganataiban a normál p53 fehérje fokozott képződése figyelhető meg, ami magyarázhatja ezen daganatok egyedülálló érzékenységét a kemo- és sugárterápiával szemben.

A legtöbb hererák az ősi csírasejtekben alakul ki. A csírasejt-daganatok seminómákként (40%) vagy nem seminómákként (nem seminomatózus elemeket tartalmazó daganatok) vannak besorolva. A nem seminómák közé tartoznak a teratómák, az embrionális karcinómák, az endodermális sinus tumorok (szikzacskó-daganatok) és a choricoarcinomák. A szövettani kombinációk gyakoriak; például a teratokarcinóma tartalmazhat teratómát és embrionális karcinómát. A funkcionális intersticiális hererákok ritkák.

Még a látszólag lokalizált daganattal rendelkező betegeknél is előfordulhatnak rejtett regionális vagy zsigeri áttétek. Az áttétek kockázata a legnagyobb a choriocarcinoma, a legalacsonyabb pedig a teratoma esetében.

A mellékhere, a mellékhere és a spermiás zsinórban kialakuló daganatok általában jóindulatú fibromák, fibroadenomák, adenomatózus daganatok és lipomák. A szarkómák, leggyakrabban a rabdomioszarkómák, ritkák és gyakrabban fordulnak elő gyermekeknél.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Kockázati tényezők

• A kriptorchidizmus a hererák fő kockázati tényezője. Ha a here nem száll le a herezacskóba, a betegség kockázata ötszörösére nő az átlagnépességhez képest. A kockázat jelentősen (több mint tízszeresére) nő a kétoldali kriptorchidizmusban szenvedő férfiaknál. A kriptorchidizmus a heredaganatok 7-10%-ának, leggyakrabban a seminómának az oka. Az esetek 5-10%-ában azonban a daganat egy normálisan leereszkedett herében, az ellenkező oldalon fordul elő.
• Az anya terhességi toxikózisa az ösztrogének hiperszekréciója miatt, vagy az ösztrogének terhesség alatti hosszan tartó alkalmazása növeli a hererák kockázatát a fiúknál.
• A peszticidszennyezés (dioxin, poliklórozott difenolok, fitoösztrogének) miatti túlzott ösztrogénszint a környezetben a hererák előfordulásának növekedéséhez is vezet.
• Genetikai kockázati tényezők. A hererák családi eseteinek vizsgálata megerősíti azok fontosságát a daganatok etiológiájában. A betegség családi előfordulása esetén a betegek apjai és fiai esetében a hererák kialakulásának kockázata 2-4-szeresére, a betegek testvérei esetében pedig 8-10-szeresére nő az átlagos férfi populációhoz képest. A hererák recesszív öröklődésének lehetőségét is figyelembe veszik.
• Klinefelter-szindróma.
• Érintkezés ónnal.
• Meddőség.

[ 12 ]

Pathogenezis

Azok a tényezők, amelyek valamilyen módon heresorvadáshoz vezetnek (kriptorchidizmus, kémiai tényezők, trauma, idiopátiás heresorvadás, valamint különféle fertőző betegségek), szintén vezethetnek hererák kialakulásához. A herehiányos férfiaknál fokozott a hererák kialakulásának kockázata.

Normálisan működő sejtekben a p53 fehérje gyakorlatilag nem mutatható ki. Fontos tényező, amely befolyásolja a sejtek proliferációját és apoptózisát. Számos rosszindulatú daganatban kimutatható a p53 gén mutációja. Általában a funkcionálisan inaktív p53 mutáns kimutatása a rossz prognózis és a kezeléssel szembeni rezisztencia mutatója. A here csírasejt-daganataiban a normál p53 fehérje fokozott képződése figyelhető meg, ami magyarázhatja ezen daganatok egyedülálló érzékenységét a kemo- és sugárterápiával szemben.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Tünetek hererák

A legtöbb beteg fájdalommentes vagy esetenként enyhén fájdalmas herezacskó-tömeggel jelentkezik. Néhány betegnél a vérzés akut helyi fájdalmat okozhat. Sokan maguktól fedezik fel a hererákot, akár önvizsgálat során, akár kisebb trauma után.

A hererák tünetei az elsődleges daganat és az áttétek által okozott jelekből állnak. A hererák legkorábbi tünetei: a here megnagyobbodása, nehézségérzet a herezacskóban, tapintható daganat a herezacskó megfelelő részén.

A betegek körülbelül 10%-a fordul orvoshoz a herében jelentkező akut fájdalom miatt. Ezt általában a here vérzése vagy infarktusa okozza. A fájdalom ritkán fordul elő a betegség kezdeti szakaszában, és a herenyomás jelentős növekedésével, a herezacskó vagy a spermiumszsinór benövésével jelentkezik, ami a betegség gyakori formáinak felel meg.

A betegek körülbelül 10%-a fordul orvoshoz áttétek okozta panaszokkal (leggyakrabban derékfájdalomról van szó, amelyet az ágyéki nyirokcsomók áttétei okoznak a gerincvelőinek összenyomódása miatt). A húgyvezetékeken keresztüli vizeletkiáramlás akadályozottsága veseelégtelenség kialakulásával összefüggő panaszokhoz vezethet. Ezenkívül köhögés és légszomj jelentkezhet tüdőáttétek esetén, étvágytalanság , hányinger és hányás a nyombél mögötti nyirokcsomók áttétei esetén, csontfájdalom, bélelzáródással összefüggő panaszok, valamint a vena cava alsó részének összenyomódása esetén a lábak duzzanata.

Ritkán a heredaganat első tünete a hemospermia. A betegek körülbelül 10%-ánál a betegség tünetmentes. Ebben az esetben a daganatot általában véletlenül fedezi fel maga a beteg, szexuális partnere, vagy here sérülésének vizsgálata során.

A nem germinogén heretumorok hormonális egyensúlyhiánnyal összefüggő hererák tüneteket okozhatnak. Ezen daganatok körülbelül minden harmadik esetében gynecomastia fordul elő, amelyet a daganatszövet által termelt jelentős mennyiségű korionhormon okoz.

Ezenkívül felnőtteknél a hiperösztrogenizmus miatt csökkent libidó, impotencia és feminizáció, gyermekeknél pedig a daganat által termelt fokozott androgének miatt férfiasodás (makrogenitószómia, szeméremszőrzet, hangváltozás, hirsutizmus, a csontváz- és izomrendszer korai fejlődése, gyakori erekció) lehetséges.

Forms

A heredaganatok szövettani osztályozása

• Csírasejt-daganatok (a ondóhámból fejlődnek ki).
  • Azonos szövettani szerkezetű tumorok:
    • seminóma;
    • spermatocitás seminóma;
    • embrionális rák;
    • sárgabarack-daganat (csecsemőkori típusú embrionális karcinóma, endodermális sinusdaganat):
    • poliembrióma;
    • choriocarcinoma;
    • teratoma (érett, éretlen, rosszindulatú átalakulással).
  • Több szövettani típusú tumorok:
    • teratokarcinóma (embrionális rák és teratoma);
    • choriocarcinoma;
    • más kombinációk.
• Nemi kötél stromális daganatai.
  • Jól differenciált formák:
    • leydigóma;
    • sertolioma;
    • granulosa sejtes tumor.
  • Vegyes formák.
  • Nem teljesen differenciált tumorok
• Csírasejteket és ivarzsinór stromális sejtjeit tartalmazó tumorok és tumorszerű elváltozások.
  • Gonadoblasztóma.
  • Mások.
• Különböző daganatok
  • Karcinoid.
• A nyirok- és vérképző szövetek tumorai.
• Másodlagos daganatok.
• A végbélcsövek, a herehártya, a mellékhere, a spermatikus zsinór, a tok, a tartószerkezetek és a kezdetleges képződmények daganatai.
  • Adenomás tumor.
  • Mezotelióma.
  • Adenóma.
  • Rák.
  • Melanózisos neuroektodermális tumor.
  • Brenner-tumor.
  • Lágyrész tumorok:
    • embrionális rabdomioszarkóma;
    • mások.
• Besorolhatatlan daganatok.
• Daganatszerű elváltozások.
  • Epidermális (epidermoid) ciszta.
  • Nem specifikus heregyulladás.
  • Nem specifikus granulomatózus heregyulladás.
  • Specifikus heregyulladás.
  • Malakoplákia.
  • Fibromatózus periorchitis.
  • Spermatocita granuloma.
  • Lipogranulóma.
  • Mellékvese maradványok.
• Mások.

A heredaganatok leggyakoribb formái

• Seminoma. A seminoma a here csírasejt-daganatainak 35%-át teszi ki. Három szövettani változatot írtak le, bár az azonos stádiumú daganatok prognózisa nem függ a szövettani változattól. A klasszikus seminomát az összes seminoma eset 85%-ában észlelik. Leggyakrabban 30-40 éves korban fordul elő. Seminomában a koriongonadotropin szekrécióját az esetek 10-15%-ában észlelik. Az anaplasztikus seminoma kevésbé differenciált a klasszikus seminomához képest, és a seminomák 5-10%-át teszi ki. Azonban, mint már említettük, az azonos stádiumú anaplasztikus vagy klasszikus seminoma prognózisa azonos. A spermatocita seminomát az esetek 5-10%-ában diagnosztizálják. Az esetek több mint 50%-ában a spermatocita seminoma 50 év feletti korban fordul elő.
• Az embrionális hererák a here csírasejt-daganatainak közel 20%-át teszi ki. Jellemzője a sejtek kifejezett polimorfizmusa és a közöttük lévő nem egyértelmű határok. Gyakoriak a mitózisok és az óriássejtek. Lemezszerűen elrendeződhetnek, vagy acináris, tubuláris vagy papilláris szerkezetet alkothatnak. Kiterjedt vérzés és nekrózis is előfordulhat.
• Teratóma. A teratómák a here csírasejt-daganatainak 5%-át teszik ki. Gyermekeknél és felnőtteknél egyaránt előfordulhat, és lehet érett vagy éretlen. Ez a daganat két vagy három csíralemez származékaiból áll. Makroszkóposan különböző méretű üregekkel rendelkezik, amelyek kocsonyás vagy nyálkás tartalommal vannak tele. Az érett cisztás teratómák (dermoid ciszták), amelyek a petefészkekre jellemzőek, rendkívül ritkák a herében.
• A herék choriocarcinomája. A choriocarcinoma tiszta formájában rendkívül ritka (az esetek kevesebb, mint 1%-ában). Ez a daganat általában kicsi, és a here vastagságában helyezkedik el. A daganat közepén gyakran látható vérzés, amikor átvágják. A choriocarcinoma egy agresszív daganat, amely hajlamos a korai hematogén áttétek kialakulására. Kiterjedt terjedés még kis primer daganat esetén is lehetséges.
• A sárgájatömlő-daganatot néha endodermális sinusdaganatnak vagy éretlen típusú embrionális karcinómának is nevezik. Ez a leggyakoribb herecsírasejt-daganat gyermekeknél. Felnőtteknél általában vegyes csírasejt-daganatokban fordul elő. A daganat AFP-t választ ki.
• A poliembrióma egy másik rendkívül ritka heretumor. Embrioid testeket tartalmaz, amelyek egy kéthetes embrióra hasonlítanak.
• A vegyes csírasejtes daganatok a here csírasejtes daganatainak 40%-át teszik ki. A legtöbb esetben (a here csírasejtes daganatainak 25%-ában) teratoma és embrionális rák (teratokarcinóma) kombinációjáról van szó. A here csírasejtes daganatainak akár 6%-a is vegyes daganat, amely seminóma elemeit tartalmazza. Ezeket a daganatokat nem seminómás daganatként kezelik.
• Intratubuláris csírasejtdaganatok. Egy vizsgálatban egyoldali here csírasejtdaganattal rendelkező betegeknél az esetek 5%-ában találtak intratubuláris csírasejtdaganatokat (carcinoma in situ) a másik herében. Ez több mint kétszerese a kétoldali elváltozások előfordulásának primer heredaganatokban. Az intratubuláris here csírasejtdaganatok klinikai lefolyását nem vizsgálták. Egyes betegeknél invazív csírasejtdaganatok alakulnak ki.

A legfontosabb klinikai megkülönböztetés az összes csírasejtes heretumor seminómákra és nem seminómákra való felosztása, ami jelentősen befolyásolja a kezelési módszer megválasztását. A nem seminómás heretumorok további felosztása nem játszik jelentős szerepet.

A WHO osztályozása (1977), amely részletesen vizsgálta a herék csírasejt-daganatainak különböző szövettani változatait, nem vette figyelembe eredetük egységességét és a karcinogenezis folyamatában más morfológiai típusokra való további differenciálódás lehetőségét.

Egy 1992-ben javasolt új szövettani osztályozás azon az elképzelésen alapul, hogy a here összes csírasejt-daganatának egyetlen eredete, a carcinoma in situ. A spermacytoma kivételével minden csírasejt-daganatot gonocytómáknak neveznek. Ez utóbbiakat seminómákra (klasszikus és anaplasztikus, agresszívebb lefolyású), teratogén gonocytómára és anaplasztikus csírasejt-daganatra osztják, amelyek mind a seminóma, mind a teratogén gonocytoma jellemzőivel rendelkeznek.

A teratogén gonocitóma őssejtje pluripotens, és képes differenciálódni különböző típusú teratómákká (érett és éretlen), epiblasztómává (a régi osztályozás szerint - embrionális rák) és extraembrionális elemekké, amelyek közé tartozik a szikzacskó tumor és a choriocarcinoma.

[ 20 ], [ 21 ]

Nemzetközi Csírasejt-tumor Csoport Osztályozás

[ 22 ], [ 23 ]

Nem seminomatózus csírasejt-daganatok

• Jó prognózis (ha minden tünet jelen van):
  • AFP szint a vérszérumban kevesebb, mint 1000 ng/ml;
  • a szérum humán koriongonadotropin szintje kevesebb, mint 5000 mIU/ml;
  • a szérum LDH aktivitása kevesebb, mint 675 U/l;
  • extragonadális mediastinális tumor hiánya;
  • áttétek hiánya a májban, a csontokban, az agyban.
• Mérsékelt prognózis (ha minden jel jelen van):
  • AFP szint a vérszérumban 1000-10 000 ng/ml;
  • szérum koriongonadotropin szint 5000-50 000 mIU/ml;
  • LDH aktivitás a vérszérumban 675-4500 U/l;
  • extragonadális mediastinális tumor hiánya;
  • áttétek hiánya a májban, a csontokban, az agyban.
• Rossz prognózis (ha legalább egy tünet jelen van):
  • szérum AFP szint 10 000 ng/ml felett;
  • a szérum béta-humán koriongonadotropin szintje nagyobb, mint 50 000 mIU/ml;
  • Az LDH aktivitás a vérszérumban több mint 4500 U/l;
  • a mediastinum extragonadális tumorának jelenléte;
  • áttétek jelenléte a májban, a csontokban és az agyban.

Seminómák

• Jó prognózis: nincsenek áttétek a májban, a csontokban vagy az agyban.
• Mérsékelt prognózis: áttétek jelenléte a májban, a csontokban, az agyban.

Az új citosztatikumok megjelenésének és az új polikemoterápiás kezelési módok kifejlesztésének köszönhetően a heredaganatok túlélési aránya statisztikailag szignifikánsan nőtt. Az ötéves túlélési arány 78%-ról (1974-1976) 91%-ra (1990-1995) emelkedett.

Diagnostics hererák

A vizsgálat során gyakran megállapítható a herezacskó aszimmetriája. Előfordul, hogy a második here nem látható a daganat által érintett másik here hirtelen megnagyobbodása miatt. Lágyékretenció esetén a heretumor sűrű vagy gömb alakú kitüremkedésnek tűnik a lágyéktájon. A daganatokat általában sűrű képződményekként definiáljuk, sima, egyenetlen felülettel.

Másodlagos hidrokéle esetén a daganat tapintáskor puha, rugalmas állagú. Szükséges a spermiumszsinór tapintása is; néha meg lehet határozni a daganat átmenetét a heréből a spermiumszsinórba. A heredaganatok leggyakrabban fájdalommentesek tapintáskor.

A hererák laboratóriumi diagnosztikája

Jelenleg három fő indikátornak van gyakorlati jelentősége a here csírasejt-daganatok diagnosztizálásában: AFP, béta-hCG és LDH.

A tumormarkerek szintjének meghatározása lehetővé teszi számunkra, hogy megjósoljuk a csírasejt-tumor szövettani szerkezetét.

A heredaganatok csoportjai a markerek koncentrációjától függően.

• Olyan daganatok csoportja, amelyek nem termelnek AFP-t és a hCG béta alegységét. Ezek közé tartoznak a seminómák, az érett teratómák és a tiszta embrionális karcinómák. Az embrionális rákos sejtek óriás syncytiotrophoblast sejteket tartalmazhatnak, amelyek jelentéktelen mennyiségű hCG-t termelnek.
• Markereket termelő tumorok csoportja. Ide tartozik a csírasejt-tumorok körülbelül 80%-a (AFP-t termelő sárgájatömlő-tumorok, hCG-t kiválasztó choriocarcinomák, AFP-t és/vagy hCG-t termelő vegyes tumorok).

Tekintettel a seminómás és nem seminómás heretumorok kezelési megközelítésében mutatkozó jelentős különbségekre, az AFP és a hCG szintjének meghatározása nagy gyakorlati jelentőséggel bír. A tumormarkerek gyakran jelzésértékűbbek, mint a tumor rutin szövettani vizsgálata.

A májáttétek nélküli seminómás betegek szérum AFP-szintjének emelkedését a petezsák elemek jelenlétének jelének kell tekinteni a tumoron belül. A seminómás betegek 15%-ánál a hCG-koncentráció emelkedését észlelik a tumoron kívüli elemek jelenléte, vagy sokkal ritkábban az óriás syncytiotrophoblast sejtek jelenléte miatt.

Ha az I-II. stádiumú seminómában a hCG-szint nem haladja meg a normálérték felső határának 1,5-szeresét, a kezelési módszert nem szabad megváltoztatni. Ha azonban a szérum hCG-szintje kis primer tumor esetén vagy a tumorban lévő óriás syncytiotrophoblast sejtek számának összehasonlíthatatlan növekedésével emelkedik, a betegséget vegyes szerkezetű tumorként kell értékelni, és a kezelési rendet meg kell változtatni.

Ezenkívül az AFP és a hCG szintjének emelkedése változatlan herék jelenlétében lehetővé teszi az extragonadális csírasejt-daganat gyanúját a korai stádiumban.

A tumormarkerek koncentrációjának meghatározása a vérszérumban az elsődleges tumor eltávolítása előtt és 5-6 nappal azután lehetővé teszi a betegség klinikailag megállapított stádiumának tisztázását, ami 35%-kal csökkenti a hibaszázalékot.

A tumormarkerek szintjét minden csírasejt-daganattal rendelkező betegnél meghatározzák a kezelés és a megfigyelés során, bizonyos időközönként, a betegség kiterjedésétől függően. A tumor radikális eltávolítása után a markerek szintjének a felezési idejüknek megfelelően a normál értékre kell csökkennie (AFP kevesebb, mint 5 nap, hCG - 1-2 nap).

Ha az AFP és a hCG koncentrációja továbbra is emelkedett, és a markerek felezési ideje megnő az elsődleges tumor eltávolítása után, még a folyamat disszeminációjára utaló radiológiai adatok hiányában is, távoli áttétek jelenlétére kell gondolni, és megfelelő kezelést kell végezni.

Az AFP és a hCG koncentrációjának emelkedése a relapszus klinikai megjelenése előtt 1-6 hónappal a betegség progresszióját jelezheti, és alapul szolgál a kezelés megkezdéséhez. Az AFP és a hCG diagnosztikai érzékenysége csírasejt-daganatok relapszusaiban 86%, specificitása 100%.

A normál markerszintek nem teszik lehetővé a betegség progressziójának teljes kizárását. Egy kiújuló tumor új biológiai tulajdonságokat szerezhet, például marker-negatívvá válhat. A vérszérum tumormarker-koncentrációjának vizsgálatakor álnegatív eredményeket kaphatunk kis tumorméret vagy érett teratoma jelenlétében.

Ritkán előfordulhat, hogy az AFP és hCG szintjének meghatározása során kapott álpozitív eredmények a tumorsejtek intenzív kemoterápiára adott lízisének köszönhetők. Az AFP koncentrációjának a betegség progressziójával nem összefüggő növekedése májelégtelenségnek is tudható be.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

A hererák instrumentális diagnosztikája

A "hererák" diagnózisának ellenőrzésére összetett diagnosztikai esetekben aspirációs biopsziát végeznek a szúrás citológiai vizsgálatával, bár ez magában hordozza az implantációs áttétek kockázatát. Ha kétség merül fel a felállított diagnózis helyességével kapcsolatban, sürgős szövettani vizsgálattal járó feltáró műtétet végeznek.

A heredaganatok áttéteinek diagnosztizálásának fő módszerei közé tartozik a mellkasröntgen, az ultrahang, a hasüreg CT-vizsgálata, a retroperitoneális tér és a mellkas.

A fő ereket érintő nagyméretű maradék tumortömegű betegek retroperitoneális nyirokcsomó-eltávolításának tervezésekor angiográfiás vizsgálatokat végeznek (aortográfia, alsó egy- és kétvetítésű kavográfia).

Megkülönböztető diagnózis

A hidrokéle bonyolíthatja a hererák diagnózisát. A diafanoszkópia és az ultrahang segít megkülönböztetni a hidrokélét a daganattól.

Az utóbbi időben nagy reményeket fűznek a PET-hez, amely nagyfokú megbízhatóságot tesz lehetővé az életképes daganatok és a szklerotikus szövetek megkülönböztetésében.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Kezelés hererák

A kezelés sarokköve a radikális inguinális hereeltávolítás, amely fontos hisztopatológiai információkat szolgáltat, különösen a szövettani típusok arányáról és a tumoron belüli ér- vagy nyirokinvázió jelenlétéről. Egyes betegek alkalmasak lehetnek a megtakarító (részleges) hereeltávolításra. A műtét során szerzett információk segítenek a további kezelés megtervezésében, és pontosan előre jelezhetik az okkult nyirokcsomó-áttétek kockázatát. Így segít azonosítani, hogy mely alacsony kockázatú, normál radiológiai és szerológiai leletekkel rendelkező betegek, különösen a nem seminómás betegek lehetnek alkalmasak a gyakori szerológiai markerekkel, mellkasröntgennel és CT-vel történő megfigyelésre.

A seminómák ezen betegek körülbelül 15%-ánál kiújulnak, és általában sugárterápiával gyógyíthatók, ha kicsik, vagy kemoterápiával, ha nagyok. A nem seminómás kiújulások gyorsan kezelhetők kemoterápiával, bár a késleltetett retroperitoneális nyirokcsomó-disszekció megfelelő megközelítés lehet egyeseknél.

Az egyoldali hereeltávolítás utáni seminóma standard kezelése a sugárterápia, általában 20–40 Gy dózisban (nyirokcsomó-pozitív betegeknél nagyobb dózisokat alkalmaznak) a para-aorta területein a rekeszizomig, általában az ipsilaterális ilio-inguinális terület kivételével. Néha a mediastinumot és a bal oldali supraclavicularis területet is besugározzák, a klinikai stádiumtól függően. Nem seminómák esetén sokan a retroperitoneális nyirokcsomó-disszekciót tartják a standard kezelésnek; korai daganatok esetén a plexus-kímélő disszekció lehetséges. Alternatívák közé tartozik az I. stádiumú daganatok megfigyelése a kiújulást előrejelző tényezők hiányában.

Az orchiectomia idején a nem seminómás betegek akár 30%-ánál is mikroszkopikus retroperitoneális nyirokcsomó-áttétek jelennek meg. A közepes méretű retroperitoneális nyirokcsomók retroperitoneális nyirokcsomó-disszekciót és kemoterápiát (pl. bleomicin, etopozid, ciszplatin) igényelhetnek, de az optimális sorrendet még nem állapították meg.

A laparoszkópos nyirokcsomó-disszekció jelenleg is vizsgálat alatt áll. A nyirokcsomó-disszekció leggyakoribb mellékhatása az ejakuláció károsodása. Ha a daganat térfogata kicsi és a kímélő disszekció lehetséges, az ejakuláció általában megmarad. A termékenység gyakran károsodik, de folyamatban lévő terhességek esetén nem azonosítottak magzati kockázatot.

Kozmetikai hereprotézist lehet beültetni a hereeltávolítás során, de ezek nem széles körben elérhetők a szilikon mellimplantátumokkal kapcsolatos ismert problémák miatt. Kifejlesztettek azonban egy sóoldatos implantátumot.

A 0,1 cm-nél nagyobb nyirokcsomó-érintettség, a rekeszizom feletti nyirokcsomók áttéte vagy a zsigeri áttét kezdeti platina alapú kombinált kemoterápiát igényel, majd a fennmaradó nyirokcsomók műtéti beavatkozását. Ez a kezelés általában hosszú távon kontrollálja a daganat növekedését.

Seminoma tumorok kezelése I. stádiumban

Az I. stádiumú seminómában szenvedő betegek körülbelül 15-20%-ánál már vannak áttétek, leggyakrabban a retroperitoneális térben, amelyek a betegség kiújulásának okai.

• A hererák sebészeti kezelése. A retroperitoneális nyirokcsomó-eltávolítás nem javallt I. stádiumú seminóma esetén a retroperitoneális kiújulás magas kockázata (9,5%) miatt.
• Sugárterápia
  • Mivel a seminóma sejtek egyedülálló sugárérzékenységgel rendelkeznek, a para-aorta zónák adjuváns sugárterápiája javasolt, legfeljebb 20 Gy összdózissal, ami lehetővé teszi a kiújulási arány 1-2%-ra csökkentését.
  • Sugárterápia után a kiújulás elsősorban a besugárzott területen kívül (a rekeszizom feletti nyirokcsomókban vagy a tüdőben) lehetséges. A para-aorta zónák adjuváns sugárterápiája standard kezelés I. stádiumú here seminómában szenvedő betegek, valamint a T1-T3 és az ép nyirokcsomók esetében. A csípőnyirokcsomókban a kiújulás előfordulása 2%, ha csak a para-aorta zónákat besugározzák. A rekeszizom feletti nyirokcsomó zónájának adjuváns sugárterápiája nem javallt I. stádiumú seminóma esetén.
  • A betegek 60%-ánál közepes fokú gyomor-bélrendszeri szövődmények fordulnak elő. Az ötéves relapszusmentes túlélés körülbelül 80%. Egy multifaktoriális prognóziselemzésben a relapszus legjelentősebb tényezői a 4 cm-nél nagyobb daganatméret és a herehártyák inváziója. A relapszus aránya 15-20%. Leggyakrabban a relapszus a rekeszizom alatti nyirokcsomókban fordul elő. A relapszusban szenvedő betegek 70%-ánál csak sugárterápia végezhető. A sugárterápia után a betegeknek csak 20%-ánál alakul ki később kemoterápiát igénylő relapszus. Az I. stádiumú seminóma teljes rákspecifikus túlélése 97-100%. Bár a relapszusok 70%-a az orchidectomia utáni első 2 évben fordul elő, a betegek 7%-a a diagnózis után 6 évvel relapszusba került.
• Kemoterápia
  • A karboplatin kemoterápia és a sugárterápia között nem találtak szignifikáns különbséget a kiújulási arány, a kiújulásig eltelt idő és a túlélés tekintetében, átlagosan 3 éves követési idő alatt.
  • Így az I. stádiumú seminóma esetén a karboplatinnal végzett adjuváns kemoterápia a túlélés szempontjából alternatívát jelenthet a sugárterápiával szemben. Két karboplatin kúra csökkentheti a kiújulás arányát.

IIA és IIB stádiumú seminóma tumorok kezelése

• A sugárterápia a IIA és IV stádiumú seminóma standard kezelési lehetősége (sugárterhelés 30, illetve 36 Gy). A besugárzási zóna az I. stádium standard zónájához képest az ipsilaterális csípőzónát foglalja magában. A IIB stádiumban a besugárzási zóna az áttétes nyirokcsomó területét foglalja magában, 1,0-1,5 cm-es biztonsági zónával. Ez a technika lehetővé teszi a IIA és IIB stádiumban 95%, illetve 89%-os 6 éves relapszusmentes túlélést. Az össztúlélés eléri a 100%-ot.
• Kemoterápia
  • IIB stádiumban a kemoterápia a BEP 3. kúrája vagy az EB 4. kúrája szerint adható jó prognózisú betegeknél a sugárterápia alternatívájaként, ha a beteg elutasítja azt.
  • A platinatartalmú mentő kemoterápiás kezelések hatékonyak lehetnek a betegek 50%-ánál, akiknél visszaesés történik, vagy akik nem reagálnak az első vonalbeli kemoterápiára.
  • Fő kemoterápiás kezelési módok:
    • 4 kúra a PEI VIP kezelésből, beleértve a ciszplatint, etopozidot és ifoszfamidot.
    • 4 VelP kúra, beleértve vinblasztint, ifoszfamidot és ciszplatint.

PEI-kezelés 3 hetente

Készítmény	Dózis	Nap	Tanfolyam időtartama
Ciszplatin	20 mg/ m²	1-5	21 nap
Etopozid	75-100 mg/ m2	1-5
Ifoszfamid	1,2 g/ m²	1-5

VelP kezelés 3 hetente

Készítmény	Dózis	Nap	Tanfolyam időtartama
Vinblasztin	0,11 mg/kg	1-2	21 nap
Ifoszfamid	1,2 g/ m²	1-5
Ciszalatin	20 mg/ m²	1-5

További kezelés

Az I. stádiumú here seminóma kemoterápiával vagy sugárterápiával kezelt betegek hosszú távú követést igényelnek.

A here seminóma I. stádiumának dinamikus megfigyelése kemoterápia vagy sugárterápia után

Eljárás	Év
	1	2	3	4-5
Klinikai vizsgálat	6 alkalommal	4 alkalommal	3 alkalommal	évente kétszer
Mellkasröntgen	6 alkalommal	4 alkalommal	3 alkalommal	évente kétszer
Markerek kutatása	6 alkalommal	4 alkalommal	3 alkalommal	évente kétszer
A hasüreg CT-vizsgálata	1 alkalommal	1 alkalommal	A leolvasások szerint	A leolvasások szerint
A hasüreg ultrahangvizsgálata	1 alkalommal*	1 alkalommal*	1 alkalommal	A leolvasások szerint

* Esetleg hasi CT helyett

A here seminóma I. stádiumának dinamikus megfigyelése szoros megfigyelési taktikával

Eljárás	Év
	1	2	3	4-5	6-10
Klinikai vizsgálat	6 alkalommal	4 alkalommal	3 alkalommal	évente kétszer	Évente egyszer
Mellkasröntgen	6 alkalommal	4 alkalommal	3 alkalommal	évente kétszer	Évente egyszer
Markerek kutatása	6 alkalommal	4 alkalommal	3 alkalommal	évente kétszer	Évente egyszer
A hasüreg CT-vizsgálata	4 alkalommal	4 alkalommal	A leolvasások szerint	A leolvasások szerint	A leolvasások szerint
A hasüreg ultrahangvizsgálata		1 alkalommal	1 alkalommal	A leolvasások szerint	A leolvasások szerint

IIA-IIB stádiumú seminóma dinamikus megfigyelése sugárterápia után.

Eljárás	Év
	1	2	3	4-5	6-10
Klinikai vizsgálat	6 alkalommal	4 alkalommal	3 alkalommal	évente kétszer	Évente egyszer
Mellkasröntgen	6 alkalommal	4 alkalommal	3 alkalommal	évente kétszer	Évente egyszer
Markerek kutatása	6 alkalommal	4 alkalommal	3 alkalommal	évente kétszer	Évente egyszer
A has és a medence CT-vizsgálata	A leolvasások szerint	A leolvasások szerint	A leolvasások szerint	A leolvasások szerint	A leolvasások szerint
Mellkasi CT-vizsgálat	A leolvasások szerint	A leolvasások szerint	A leolvasások szerint	A leolvasások szerint	A leolvasások szerint

Nem seminomatózus daganatok kezelése I. stádiumban

Az I. stádiumú, nem seminomatózus heretumorokban szenvedő betegeknél az esetek 30%-ában szubklinikai áttétek vannak jelen, és az orchiectomia után relapszusok alakulhatnak ki.

Számos prognosztikai jellemző alapján a betegeket fel lehet osztani az áttétek kialakulásának kockázata szerint. Az I. stádiumú betegeknél a relapszus fő indikátora a tumorsejtek érrendszeri inváziója a primer tumorban. Az alacsony kockázatú csoportba tartoznak azok a betegek, akiknél nem tapasztalható érrendszeri invázió és tumornövekedés a here hüvelyébe. Az érrendszeri invázióval rendelkező betegek csoportjában, ahol a proliferációs szint meghaladja a 70%-ot, és a tumorsejt-összetétele meghaladja az 50%-ot, az áttétek kialakulásának kockázata 64% (magas kockázatú csoport).

• Kemoterápia
  • Amennyiben alacsony kockázatú betegeknél a gondos dinamikus megfigyelés nem lehetséges, idegkímélő retroperitoneális nyirokcsomó-eltávolítás vagy 2 BEP-kezelési kúra (ciszplatin, etopozid, bleomicin) szerinti kemoterápia javasolt. Ha retroperitoneális nyirokcsomó-eltávolítás során áttétes nyirokcsomó-érintettséget észlelnek, a betegnek 2 adjuváns kemoterápiás kúra javasolt a BEP-kezelési kúra (ciszplatin, etopozid, bleomicin) szerint.
  • Rossz prognózisú betegeknél a hererák aktív kezelése javallt: 2 neoadjuváns kemoterápiás kúra a BEP-kezelés szerint (ciszplatin, etopozid, bleomicin)
• A hererák sebészeti kezelése. Ha a kemoterápia lehetetlen, vagy a beteg elutasítja, idegkímélő retroperitoneális nyirokcsomó-eltávolítás vagy dinamikus megfigyelés javasolt, relapszus esetén a hererák sebészeti kezelésével.

A relapszusok 80%-át a megfigyelés első évében, 12%-át a második évben és 6%-át a harmadik évben észlelik. A relapszusok gyakorisága a negyedik és ötödik évben 1%-ra csökken, esetenként később is jelentkeznek. A relapszusos betegek egyharmadánál a szerológiai markerek szintje normális. A relapszusok 60%-a a retroperitoneális térben fordul elő.

Nem seminomatózus daganatok kezelése II. stádiumban

A BEP-kezelés (ciszplatin, etopozid, bleomicin) szerinti három kemoterápiás kúra javallt.

A IIA és IIB stádiumú, nem seminomatózus daganatokkal és emelkedett szerológiai markerekkel rendelkező betegeket a hererák prognóziscsoportjainak megfelelően kell kezelni. A közepes és jó prognózisú csoportokba tartozó betegeknek 3 vagy 4 neoadjuváns kemoterápiás kúra ajánlott a BEP-kezelés szerint, majd a reziduális daganat reszekciója. A betegek körülbelül 30%-ánál a kemoterápia során nem sikerül teljes daganatregressziót elérni, ezért retroperitoneális nyirokcsomó-eltávolítás javallt számukra.

Azoknál a betegeknél, akik az első szakaszban elutasították a kemoterápiát, idegkímélő retroperitoneális nyirokcsomó-eltávolításra (IBP) van szükség, majd 2 adjuváns kemoterápiás kúrára a BEP-kezelés szerint, ha a nyirokcsomók áttétes elváltozásait észlelik.

• Kemoterápia. Az első szakaszban a kemoterápiát az IGCCCG osztályozás szerinti prognóziscsoportoknak megfelelően, a 3. vagy 4. kúrát a BEP-séma szerint adják be a betegeknek. Ez a kezelési mód hatékonyabb a PVB-hez (ciszplatin, vinblasztin, bleomicin) képest a betegség széles körben elterjedt formáiban szenvedő betegeknél. A háromnapos gyógyszeradagolási séma hasonló hatékonyságú, de nagyobb toxicitással jár.

VER rendszer 3 hetente

Készítmény	Dózis	Nap	Tanfolyam időtartama
Ciszplatin	20 mg/ m²	1-5	21 nap
Etopozid	100 mg/ m²	1-5
Bleomicin	30 mg/ m²	2015. augusztus 1.

Kemoterápia a betegség prognózisától függően.

• Jó prognózisú csoport. A standard terápiát 3 BEP-séma szerinti kúrának vagy 4 RE-kúrának tekintik (ha a bleomicin ellenjavallt). A gyógyszereket minden 22. napon alkalmazzák az adag csökkentése nélkül. A következő kúra kezdetének késleltetése csak láz, 1000-nél kevesebb vérneutrofil/ml, 100 000-nél kevesebb vérlemezke/ml esetén lehetséges a megfelelő kúra első napján. A granulocita-kolónia-stimuláló faktort nem írják fel profilaktikus célból. A kemoterápia során fellépő fertőzéses szövődmények esetén azonban ajánlott a granulocita-kolónia-stimuláló faktor profilaktikus felírása a későbbiek során.
• Mérsékelt prognózisú csoport. A standard terápia a VER séma szerint 4 kúrából áll.
• Rossz prognózisú csoport. Négy kemoterápiás kúrát írnak fel a BEP séma szerint. A 4. PEI (ciszplatin, etopozid, ifoszfamid) kúra sémája ugyanolyan hatékony, de lényegesen nagyobb toxicitású. Az ötéves relapszusmentes túlélés 45-50%. Az eredmények javulása nagy dózisú gyógyszerek felírásakor még nem bizonyított.

A hererák sebészeti kezelése

A kemoterápia utáni nem seminomatózus tumorok teljes remissziója esetén a reziduális tumorok eltávolítása nem javasolt. Amennyiben CT-vizsgálat során a reziduális tömegek transzverzális mérete meghaladja az 1 cm-t, és a markerek szintje normalizálódik, a hererák sebészeti kezelése javasolt. A kezdeti kemoterápia végén a reziduális tömegeknek csak 10%-a tartalmaz életképes tumorsejteket, 50%-a érett teratomát, 40%-a pedig nekrotikus tömegeket. Így a reziduális tömegek eltávolítása a kezdeti kemoterápia után kötelezőnek tekinthető a nem seminomatózus tumorok esetében.

Két kemoterápiás kúra befejezése után ismételten értékelni kell a kimutatott képződményeket és a szerológiai markerek szintjét. Ha a markerszint normális, és a tumor manifesztációi stabilizálódnak vagy visszafejlődnek, a kemoterápiát be kell fejezni (3. vagy 4. kúra, a folyamat kezdeti stádiumától függően). Ha a markerszint normalizálódik, de az áttétek progressziója tapasztalható, a kezdeti kemoterápia leállítása után a maradék képződményeket el kell távolítani. A „mentő” kemoterápia csak akkor javallt, ha két kemoterápiás kúra befejezése után a markerszint bizonyítottan emelkedik.

A hererák sebészeti kezelése után végső kemoterápiát (2 platinatartalmú gyógyszeres kúra) javallnak, ha a tervezett patomorfológiai vizsgálat során életképes tumorsejteket vagy érett teratómát észlelnek.

A „mentő” kemoterápiát akkor alkalmazzák, ha a tumor rezisztens az első vonalbeli terápiával szemben, vagy a „mentő” műtét utáni relapszus következik be (4 kúra a PEI/VIP séma szerint).

További kezelés

Az érinvázió hiánya negatív prediktív értékkel rendelkezik, amely körülbelül 80%-os, lehetővé téve az I. stádiumú betegek szoros megfigyelését.

Azoknál a betegeknél, akik az első stádiumban elutasították a kemoterápiát az idegkímélő retroperitoneális nyirokcsomó-eltávolítás után, majd a BEP-kezelés szerinti két adjuváns kemoterápiás kúrával, ha a nyirokcsomók áttétes elváltozásait észlelik, dinamikus megfigyelés javasolt.

Nem seminomatózus I. stádiumú heretumorok dinamikus megfigyelése retroperitoneális nyirokcsomó-eltávolítás vagy adjuváns kemoterápia után

Eljárás	Év
	1	2	3-5	6-10
Klinikai vizsgálat	6 alkalommal	3 alkalommal	évente kétszer	Évente egyszer
Mellkasröntgen	6 alkalommal	3 alkalommal	évente kétszer	Évente egyszer
Markerek kutatása	6 alkalommal	3 alkalommal	évente kétszer	Évente egyszer
A hasüreg CT-vizsgálata	2 alkalommal	1 alkalommal	A leolvasások szerint	A leolvasások szerint
Hasüreg ultrahangvizsgálata*	2 alkalommal	2 alkalommal	évente kétszer	Évente egyszer

* Lehetőség szerint hasi CT helyett.

IIA-IIB stádiumú, nem seminomatózus daganatok dinamikus megfigyelése retroperitoneális nyirokcsomó-eltávolítás vagy kemoterápia után

Eljárás	Év
	1	2	3-5	6-10
Klinikai vizsgálat	2 havonta 1 alkalommal	4 alkalommal	évente kétszer	Évente egyszer
Mellkasröntgen	2 havonta 1 alkalommal	4 alkalommal	évente kétszer	Évente egyszer
Markerek kutatása	2 havonta 1 alkalommal	4 alkalommal	évente kétszer	Évente egyszer
A hasüreg CT-vizsgálata	2 alkalommal	2 alkalommal	A leolvasások szerint	A leolvasások szerint
Hasüreg ultrahangvizsgálata*	2 alkalommal	2 alkalommal	A leolvasások szerint	A leolvasások szerint

*- Lehetőség szerint a hasüreg CT-vizsgálata helyett.

Előrejelzés

A hererák prognózisa változó, amely a daganat szövettani szerkezetétől és kiterjedésétől függ. Az 5 éves túlélési arány meghaladja a 95%-ot azoknál a betegeknél, akiknél a herében lokalizálódik seminóma vagy nem seminóma, illetve akiknél nem seminóma és kis áttétek vannak a retroperitoneális térben. Az 5 éves túlélési arány a kiterjedt retroperitoneális áttétekkel, tüdő- vagy egyéb zsigeri áttétekkel rendelkező betegeknél 48%-tól (egyes nem seminómák esetén) több mint 80%-ig terjed, az áttétek területétől, térfogatától és szövettani szerkezetétől függően. Azonban még az előrehaladott betegségben szenvedő betegek is meggyógyulhatnak, ha kezelést keresnek.

A kezelési megközelítések prognózisához és szabványosításához számos osztályozás létezik a betegség terjedésének mértéke szerint (Európai Hólyagrák Kutatási és Kezelési Szervezet stb.).

1995-ben javasolták a Nemzetközi Csírasejt-tumor Csoport új osztályozását, amely a disszeminált herecsírasejt-tumorokat prognosztikai csoportokba sorolja, amelyeket a disszeminált herecsírasejt-tumorokat kezelő legtöbb jelentős központ elismer. Az IGCCCG osztályozásban a vérszérumban lévő tumormarkerek koncentrációját használják prognosztikai tényezőként a herecsírasejt-tumorok esetében.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]