Goodpasture-szindróma és vesekárosodás

A Goodpasture-szindrómát a glomeruláris kapillárisok és/vagy alveolusok bazális membránja elleni specifikus antitestek jelenléte okozza, és tüdővérzésben, valamint gyorsan progrediáló glomerulonephritisben nyilvánul meg.

[ 1 ], [ 2 ]

Járványtan

A Goodpasture-szindrómát először EW Goodpasture írta le 1919-ben egy 18 éves fiú esetében, aki súlyos tüdővérzésben és akut veseelégtelenségben halt meg egy influenzajárvány során.

A Goodpasture-szindróma előfordulása Európában nem haladja meg az 1 esetet 2 000 000 lakosra vetítve. A Goodpasture-szindróma aránya az összes glomerulonephritis típus között 1-5%, az extrakapilláris glomerulonephritis okainak szerkezetében pedig 10-20%. Bár a betegség széles körben elterjedt, leggyakrabban a kaukázusi rassz képviselőinél alakul ki. A Goodpasture-szindróma bármilyen korú embernél előfordulhat. A betegség első csúcsa 20-30 éves korban figyelhető meg, és főként férfiak szenvednek tőle, akiknél mind vese-, mind tüdőkárosodás jelei mutatkoznak. A betegség második hulláma 50-60 év felett jelentkezik, és a férfiak és a nők azonos gyakorisággal betegszenek meg.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Okoz Goodpasture-szindróma

A Goodpasture-szindróma okai ismeretlenek.

• A Goodpasture-szindróma kialakulása vírusfertőzéssel, különösen az influenza A2 vírussal jár.
• A betegség kialakulásában valószínűleg környezeti tényezők is szerepet játszanak kiváltó okként: beszámoltak Goodpasture-szindróma előfordulásáról benzinnel, szerves oldószerekkel és bizonyos gyógyszerek (penicillamin) alkalmazásával történő érintkezés után. Függetlenül a környezeti tényezők szerepétől az autoimmun folyamat kialakulásában, fontosak a tüdőkárosodás előfordulásában: ismert, hogy a tüdővérzés főként dohányosoknál alakul ki.
• Az elmúlt 10 évben leírták a Goodpasture-szindróma kialakulását lökéshullám-kőzultúrázás és húgyvezeték-elzáródás után.
• A glomeruláris kapilláris bazális membrán elleni antitestek termelődésének mechanizmusai ismeretlenek, de a genetikai hajlam hozzájárulhat. Összefüggést állapítottak meg a Goodpasture-szindróma kialakulása és a HLA DR osztályú antigének (HLA-DR15 és HLA-DR4) között.

A Goodpasture-szindróma egy klasszikus példája az autoimmun betegségeknek, amelyek kialakulásának mechanizmusa antitest. A glomeruláris kapilláris bazális membránja elleni antitestek kulcsszerepet játszanak a patogenezisben.

• Ezen antitestek célpontja a glomeruláris bazális membrán IV. típusú kollagénjének 3. láncának nem kollagén doménje (Goodpasture antigén, NCI 3IV).
  • A IV-es típusú kollagén kizárólag az alaphártyákban található meg. Ismert, hogy 6 típusú láncból áll: a1-a6. A legtöbb szerv alaphártyájában az a1- és a2-láncok dominálnak, míg a glomerulusok alaphártyájában az a3 _, a4 _és a5 láncok _találhatók. A IV-es típusú kollagén minden lánca egy központi kollagén doménből, egy N-terminális kollagén régióból (7S-domén) és egy nem-kollagén C-terminális doménből (NCI-domén) áll. A IV-es típusú kollagén három α-lánca monomer szerkezetet alkot, amely diszulfidkötésekkel kötődik az NC1-doménjeihez.
  • Goodpasture-szindrómában az AT a glomeruláris kapilláris bazális membránjához a IV-es típusú kollagén _α3-as láncának NC1 doménje (NCI 3IV-AT) ellen irányul. A vese és a tüdő bazális membránjai mellett ez az antigén más bazális membránokban is megtalálható: a retina kapillárisaiban, a csigában és az agy choroidea plexusában.
• Az antitestek kötődése a glomeruláris kapilláris bazális membránjához a glomeruláris és alveoláris membránokban lévő célpontjaikhoz a komplement aktiválódásával jár, és súlyos szövetkárosodást okoz.
• Az utóbbi időben a glomeruláris kapilláris bazális membránja elleni antitestekkel összefüggő nephritis patogenezisében jelentős szerepet tulajdonítanak a sejtes immunmechanizmusok aktiválódásának is.

[ 6 ], [ 7 ]

Pathogenezis

A Goodpasture-szindrómában a vesekárosodást morfológiailag a fokális szegmentális nekrotizáló glomerulonephritis képe képviseli.

• A betegség korai szakaszában már a glomerulusokban észlelhető az érrendszeri hurkok szegmentális nekrózisa, a masszív leukocita-infiltráció és a glomeruláris alaphártya szakadása.
• Ezt követi a kapszula hámsejtjeiből és makrofágokból álló holdsarlók intenzív képződése. A Goodpasture-szindrómában a glomeruláris kapilláris alaphártya elleni antitestekkel összefüggő nephritis fontos megkülönböztető jellemzője, hogy minden holdsarló egyidejűleg ugyanabban az evolúciós szakaszban (epiteliális) van, ellentétben a gyorsan progresszív glomerulonephritis más változataival, amelyekben a biopsziákban lévő hámholdsarlók rostosokkal kombinálódnak.
• A betegség előrehaladtával az összes glomerulus érintetté válhat a kóros folyamatban (diffúz glomerulonephritis), a kapilláris hurkok teljes nekrózisával, ami gyorsan kiterjedt nephroszklerózishoz és terminális veseelégtelenséghez vezet.

Az intersticiális változások általában glomeruláris elváltozásokkal kombinálódnak, és az interstitium gyulladásos infiltrációjaként jelentkeznek, amely a tubuláris bazális membránra ható antitestek káros hatása következtében alakulhat ki. Ezt követően intersticiális fibrózis alakul ki. Az immunfluoreszcens mikroszkópia a betegek 60-70%-ánál lineáris típusú IgG lumineszcenciát mutat a glomeruláris bazális membránon, a komplement C3 komponens lineáris lumineszcenciájával kombinálva. A Goodpasture-szindrómában a glomeruláris kapilláris bazális membránra ható antitestekkel összefüggő nephritist R. Glassock (1997) osztályozása szerint I. típusú, gyorsan progresszív glomerulonephritisznek minősítik.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Tünetek Goodpasture-szindróma

A Goodpasture-szindróma nem specifikus tünetek (általános gyengeség, rossz közérzet, láz, ízületi fájdalom, fogyás) megjelenésével kezdődhet, amelyek kevésbé kifejezettek a szisztémás vaszkulitisz hasonló tüneteihez képest. Már a betegség kezdetén is előfordulhatnak vérköpés hiányában is vérszegénység jelei. A Goodpasture-szindróma fő tünetei azonban a gyorsan progrediáló glomerulonephritis okozta progresszív veseelégtelenség és a tüdővérzés.

Tüdőkárosodás

A vérköpés a Goodpasture-szindróma első tünete a betegek közel 70%-ánál, általában hónapokkal a vesekárosodás jelei előtt jelentkezik. Jelenleg a tüdővérzés előfordulása kissé csökkent, ami feltehetően a dohányzás elterjedtségének csökkenésével magyarázható. A vérköpés mellett a betegeket légszomj és köhögés is zavarja.

A Goodpasture-szindrómában a vérköpés súlyossága nem korrelál a tüdővérzés intenzitásával, amely hirtelen kialakulhat, és néhány órán belül a beteg halálához vezethet. Tüdővérzés esetén a légzési elégtelenség gyors kialakulása figyelhető meg, fokozódó nehézlégzéssel és cianózissal. A tüdő auscultációja során a bazális szakaszokban krepitáció, néha hörgőlégzés hallható. Mind a tartós vérköpés, mind a tüdővérzés poszthemorrhagiás vashiányos vérszegénység kialakulásához vezet. A vér hemoglobin-tartalmának gyors csökkenése már enyhe vérköpés esetén is lehetővé teszi a tüdővérzés diagnosztizálását. A röntgenvizsgálat fókuszos vagy diffúz infiltrátumokat mutat mindkét tüdő bazális és centrális szakaszában, amelyek általában szimmetrikusan helyezkednek el. Az infiltrátumok általában 48 órán belül eltűnnek, de a tüdőkárosodást gyakran bonyolítja tüdőödéma vagy másodlagos fertőzés kialakulása, ami a röntgenfelvételen is tükröződik. Az akut epizód leállítása után az intersticiális tüdőfibrózis általában nem alakul ki.

[ 11 ]

Vesekárosodás

A Goodpasture-szindrómában a vesekárosodás lehet elszigetelt, de gyakrabban tüdővérzéssel kombinálódik. Ez utóbbi esetben a glomerulonephritis tünetei a betegség tüdőben történő megjelenése után néhány héttel jelentkeznek. A glomerulonephritis vagy mikrohematuria formájában jelentkezik, mérsékelt, napi 2-3 g-ot meg nem haladó proteinuria, vagy akut nephritikus szindróma formájában. A nephrotikus szindróma és az artériás hipertónia Goodpasture-szindrómában ritkán alakul ki. A legtöbb esetben a betegség a glomerulonephritis első tüneteinek megjelenését követő hetekben azonnal gyorsan progrediál, oliguriás veseelégtelenség alakul ki. A Goodpasture-szindrómában az oliguria kedvezőtlen prognosztikai jel. Az ilyen betegeknél a veseelégtelenség progresszióját a hipoxiával, vérszegénységgel, hiperhidratációval és másodlagos fertőzés hozzáadásával járó tüdővérzés is okozza.

Diagnostics Goodpasture-szindróma

Goodpasture-szindróma laboratóriumi diagnosztikája

A Goodpasture-szindróma legjellemzőbb laboratóriumi tünetei a vashiányos vérszegénység és a sziderofágok jelenléte a köpetben. A laboratóriumi vizsgálatok leukocitózist és az ESR emelkedését is kimutatják.

A Goodpasture-szindróma diagnosztikai jele a glomeruláris kapilláris alapmembrán elleni antitestek kimutatása a vérben enzimimmunovizsgálattal.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Megkülönböztető diagnózis

A Goodpasture-szindrómát elsősorban klinikailag kell gyanítani: a tüdő- és veseérintettség kombinációja egy fiatal személynél, szisztémás betegség jelei nélkül, nagyon valószínűvé teszi ezt a diagnózist. Nehézségek merülhetnek fel a "Goodpasture-szindróma" diagnózisának felállításában, ha a veseérintettség megelőzi a tüdőérintettséget. Azonban még tüdővérzés tüneteinek hiányában is, a gyorsan progrediáló glomerulonephritis jelenléte szisztémás betegség jelei nélkül valószínűleg Goodpasture-szindrómára utal. Ezt a diagnózist a glomeruláris kapilláris bazálismembrán elleni antitestek a vérben, valamint az IgG lineáris fluoreszcenciája igazolja, gyakran a komplement C3 komponensével kombinálva a glomeruláris bazálismembránon vesebiopsziában.

A Goodpasture-szindróma differenciáldiagnózisát elsősorban szisztémás vaszkulitiszek esetén végzik, amelyek klinikai képében a pulmonális-vese szindróma központi helyet foglal el. A gyorsan progrediáló glomerulonephritis jelenlétében a pulmonális vérzések súlyossága különösen közelíti a Goodpasture-szindróma és a mikroszkopikus polyangiitis klinikai képét. A differenciáldiagnózis nehézségeit ezekben a helyzetekben súlyosbítja az a tény, hogy az ANCA-asszociált vaszkulitiszben szenvedő betegek közel 10%-ánál, akiknek többségénél béta-ANCA (mieloperoxidáz elleni antitestek) van, a vérszérumban a glomeruláris kapilláris bazálismembrán elleni antitestek is keringenek. Az ilyen betegeknél a betegség lefolyása inkább vaszkulitiszre emlékeztet, mint a glomeruláris kapilláris bazálismembrán elleni antitestek jelenlétével összefüggő betegségre, és jobban reagál a kezelésre.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Kezelés Goodpasture-szindróma

A Goodpasture-szindróma kezelése glükokortikoidok és citosztatikus gyógyszerek alkalmazását igényli plazmaferézis-szekciókkal kombinálva.

• Ha a vér kreatinin-koncentrációja kevesebb, mint 600 μmol/l, a prednizolont szájon át, napi 1 mg/testtömegkg dózisban, a ciklofoszfamidot pedig napi 2-3 mg/testtömegkg dózisban írják fel. Stabil klinikai hatás elérése után a prednizolon adagját a következő 12 hétben fokozatosan csökkentik, és a ciklofoszfamidot 10 hét kezelés után teljesen leállítják. Az immunszuppresszív gyógyszerekkel végzett terápiát intenzív plazmaferézissel kombinálják, amelyet naponta végeznek. Tüdővérzés kockázata esetén az eltávolított plazma egy részét frissen fagyasztott plazmával pótolják. Stabil hatás 10-14 plazmaferézis ülés után alakul ki. A Goodpasture-szindróma ezen kezelési rendje a betegek közel 80%-ánál lehetővé teszi a vesefunkció javulását, az azotémia csökkenése pedig a plazmaferézis megkezdése után néhány napon belül megkezdődik.
• Amikor a vér kreatinintartalma meghaladja a 600 μmol/l-t, az agresszív terápia hatástalan, és a vesefunkció javulása csak kis számú, a betegség kórtörténetében nemrégiben szereplő, gyors progressziójú (1-2 héten belül) és a vese biopsziában potenciálisan reverzibilis változások jelenlétében szenvedő betegnél lehetséges. Ilyen esetekben a fő terápiát hemodialízissel kombinálva végzik.

Goodpasture-szindróma súlyosbodása esetén ugyanazt a terápiás kezelési rendet alkalmazzák, mint a betegség kezdetén.

Kevés adat áll rendelkezésre a Goodpasture-szindrómás betegek veseátültetéséről. Figyelembe véve azt a tényt, hogy a transzplantáció után fokozódhat a glomeruláris bazálismembrán elleni antitestek termelése, Goodpasture-szindróma esetén ajánlott azt legkorábban 6 hónappal az antitestek keringésből való eltűnése után elvégezni. Minden transzplantált vesebeteget gondos megfigyelés alatt kell tartani, beleértve a hematuria és a kreatinin-koncentráció monitorozása mellett a glomeruláris bazálismembrán elleni antitestek titerének dinamikájának meghatározását is. A glomeruláris bazálismembrán elleni antitestekkel összefüggő nephritis kiújulása a transzplantáció során az esetek 1-12%-ában figyelhető meg.

Előrejelzés

Ha a Goodpasture-szindrómát nem diagnosztizálják időben, ami a kezelés késedelméhez vezet, a Goodpasture-szindrómás betegek prognózisa kedvezőtlen. Ezekben az esetekben a betegek fulmináns tüdővérzés vagy gyorsan kialakuló urémiában halnak meg.

A Goodpasture-szindróma korai kezelése, amelynek célja a glomeruláris kapilláris bazálismembrán elleni antitestek eltávolítása a vérből és termelésük elnyomása (plazmaferézis alkalmazásával glükokortikoidokkal és citosztatikumokkal kombinálva), a betegség akut epizódjának enyhítéséhez vezethet. A diagnózis felállításakor azonban a 600 μmol/l-t meghaladó kreatinin-koncentráció a vérben kedvezőtlen tényező a veseműködés prognózisa szempontjából, még tüdővérzés hiányában is. Az ilyen betegeknél általában visszafordíthatatlan krónikus veseelégtelenség alakul ki az aktív immunszuppresszív terápia ellenére.

Goodpasture-szindróma esetén a vese-pulmonális szindróma korai relapszusai lehetségesek, amelyek olyan esetekben alakulnak ki, amikor a betegség fő klinikai tüneteit már elnyomták glükokortikoidokkal és immunszuppresszív gyógyszerekkel, és a glomeruláris kapilláris bazális membrán elleni antitestek titere a vérben még nem normalizálódott. Ilyen betegeknél a plazmaferézis-ülések abbahagyása vagy gyakrabban egy interkurrens fertőzés hozzáadása a glomeruláris kapilláris bazális membrán elleni antitestek titerének újbóli növekedését és a klinikai tünetek kialakulását válthatja ki. A Goodpasture-szindróma súlyosbodását az első epizód megfelelő kezelése után leírták, de ezek rendkívül ritkán alakulnak ki, és a betegség kezdete után sok évvel spontán vagy fertőzés után jelentkeznek. Mivel ezekben az esetekben a "Goodpasture-szindróma" diagnózisa nem okoz nehézséget, a kezelést korábban kezdik, és az eredmény jobb, mint a betegség első epizódjában.

Az agresszív immunszuppresszív terápia jelenlegi alkalmazása ellenére a Goodpasture-szindróma akut fázisában a halálozási arány 10 és 40% között változik.

[ 22 ], [ 23 ]