Fokális szegmentális glomeruloszklerózis

A fokális szegmentális glomeruloszklerózis a glomerulonephritis nagyon ritka változata, amelyet a krónikus glomerulonephritisben szenvedő felnőtt betegek 5-10%-ánál figyeltek meg (az elmúlt 20 évben - 6%-ánál).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Okoz fokális szegmentális glomeruloszklerózis.

A minimális glomeruláris elváltozásokhoz hasonlóan a fokális szegmentális glomeruloszklerózisban is a fő patológia az epiteliális sejtek (podociták) károsodása, amely csak elektronmikroszkóppal mutatható ki, és ugyanazon tényezők lehetséges szerepét tárgyaljuk, amelyek mind az érpermeabilitásért, mind a "podocitózisért" felelősek. A fokális szegmentális glomeruloszklerózisban azonban a replikációra képtelen podociták elváltozásai fokozatosan szklerózis kialakulásához vezetnek. A keringő kóros tényező lehetséges szerepét alátámasztja egy szteroidrezisztens fokális szegmentális glomeruloszklerózisban szenvedő nő leírása, aki két proteinuriában és hipoalbuminémiában szenvedő gyermeknek adott életet: mindkét gyermeknél a proteinuria és a nefrózis szindróma a születés után 2, illetve 3 héttel megszűnt.

A mérsékelt morfológiai változások ellenére a betegség lefolyása progresszív, a teljes remisszió ritka. A prognózis súlyos, különösen nephrotikus szindróma esetén; ez a glomerulonephritis egyik legkedvezőtlenebb változata, amely ritkán reagál az aktív immunszuppresszív terápiára. A spontán remissziók rendkívül ritkák. Felnőtteknél az 5 éves túlélés 70-73%.

Ha általánosságban ez a nephritis egy nagyon ritka változata felnőtteknél, akkor a terminális veseelégtelenségben szenvedő betegek körében az aránya jelentősen megnő. Így az USRDS (az USA-ban terminális veseelégtelenségben szenvedő betegek nyilvántartása) 1998-ban publikált adatai szerint a 12 970, ismert morfológiai glomerulonephritisben szenvedő beteg közül, akik 1992-1996 között vesepótló terápiában részesültek, 6497-nek (50%) volt fokális szegmentális glomeruloszklerózisa.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Tünetek fokális szegmentális glomeruloszklerózis.

A fokális szegmentális glomeruloszklerózis tüneteit nephrotikus szindróma (az esetek 67%-ában) vagy tartós proteinuria jellemzi, a legtöbb betegnél hematuriával kombinálva (bár a makrohematuria ritka), a felében artériás magas vérnyomással.

A nephrotikus szindrómában szenvedő betegek 15-20%-ánál, gyakrabban gyermekeknél figyelhető meg, akiknél a fokális szegmentális glomeruloszklerózis a szteroidrezisztens nephrotikus szindróma leggyakoribb oka.

Morfológiailag a glomerulusok egy részének szegmentális glomeruloszklerózisa (a glomerulusok egyes szegmensei szklerotikussá válnak) jellemzi (fókuszos elváltozások); a fennmaradó glomerulusok a betegség kezdetén épek.

Az immunhisztokémiai vizsgálat IgM-et mutat ki. Gyakran nehéz megkülönböztetni ezt a morfológiai típusú elváltozást a glomerulus „minimális változásaitól”; felmerül a „minimális változások” fokális szegmentális glomeruloszklerózisba (FSGS) való átmenetének lehetősége. Létezik egy vélemény – amelyet nem minden szerző oszt –, hogy ezek különböző súlyosságú variánsok vagy ugyanazon betegség különböző stádiumai, amelyeket az „idiopátiás nefrotikus szindróma” kifejezés egyesít.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kezelés fokális szegmentális glomeruloszklerózis.

A nephrotikus szindróma nélküli, fokális szegmentális glomeruloszklerózisban szenvedő betegek, akiknél látens vagy hipertóniás nephritis klinikai képe mutatkozik, viszonylag kedvező prognózissal rendelkeznek (10 éves vese túlélés >80%). Az aktív immunszuppresszív terápia általában nem javallt ezeknél a betegeknél (kivéve azokat az eseteket, amikor az aktivitás fokozódása más tünetekkel is jár - akut nephrotikus szindróma). Nephrotikus szindróma nélküli fokális szegmentális glomeruloszklerózis esetén vérnyomáscsökkentő gyógyszerek javallottak, elsősorban ACE-gátlók, amelyek antiproteinuriás hatásúak és lassítják a krónikus veseelégtelenség kialakulását és progresszióját, miközben a cél vérnyomásszint 120-125/80 Hgmm kell legyen.

A fokális szegmentális glomeruloszklerózisban és nephrotikus szindrómában szenvedő betegek prognózisa súlyos: a terminális veseelégtelenség (TRF) 6-8 év után, a 14 g/24 óra feletti proteinuria pedig 2-3 év után jelentkezik.

A nephrotikus szindróma remissziójának kialakulása jelentősen javítja a prognózist. Így a teljes vagy részleges remissziót mutató betegek körében a terminális veseelégtelenség gyakorisága 5,5 éves megfigyelés alatt 28% volt, szemben a rezisztens betegek 60%-ával. A prognózis a remisszió stabilitásától is függ: a nephrotikus szindróma relapszusa ugyanolyan rossz prognózist eredményez, mint az elsődlegesen rezisztens betegeknél. A betegség kezdetén azonban nincsenek megbízható klinikai vagy morfológiai jelek, amelyek megjósolhatnák a fokális szegmentális glomeruloszklerózis kezelésének eredményeit. A fokális szegmentális glomeruloszklerózisban szenvedő nephrotikus szindrómás betegek prognózisának legjobb mutatója maga a fokális szegmentális glomeruloszklerózis kezelésére adott válasz ténye – a nephrotikus szindróma remissziójának kialakulása.

Sokáig úgy vélték, hogy a nephrotikus szindrómával járó fokális szegmentális glomeruloszklerózis immunszuppresszánsokkal történő kezelése hiábavaló. Mostanra kimutatták, hogy hosszú távú kezelés esetén egyes betegeknél teljes vagy részleges remisszió léphet fel. A remissziók gyakoriságának növekedése a kezdeti glükokortikoid terápia időtartamának növekedésével jár. Azokban a vizsgálatokban, amelyekben magas remissziós gyakoriságot értek el, a prednizolon kezdeti adagját [általában 1 mg/kg/nap) 80 mg/nap-ig] 2-3 hónapig fenntartották, majd a későbbi kezelések során fokozatosan csökkentették.

A fokális szegmentális glomeruloszklerózis glükokortikoid kezelésére reagáló felnőtt betegek kevesebb mint 1/3-ánál alakul ki teljes remisszió 2 hónapon belül, és a legtöbbjüknél a terápia kezdetétől számított 6 hónapon belül. A teljes remisszió kialakulásához szükséges idő átlagosan 3-4 hónap. Ennek alapján jelenleg a primer fokális szegmentális glomeruloszklerózisban szenvedő felnőtt betegek szteroidrezisztenciáját a nephrotikus szindróma 4 hónapos, napi 1 mg/kg dózisú prednizolonnal történő kezelés utáni perzisztálásaként javasolják.

A primer fokális szegmentális glomeruloszklerózissal járó fokális szegmentális glomeruloszklerózis kortikoszteroid kezelése nephrotikus szindróma jelenlétében javallt; viszonylag megőrzött vesefunkció (kreatinin legfeljebb 3 mg%); a kortikoszteroid terápia abszolút ellenjavallatainak hiánya.

Amikor a nephrotikus szindróma először jelentkezik, a következőket írják elő:

• prednizolon 1-1,2 mg/kg/nap dózisban) 3-4 hónapon keresztül;
• teljes vagy részleges remisszió kialakulása esetén az adagot napi 0,5 mg/kg-ra (vagy minden második nap 60 mg-ra) csökkentik, és a fokális szegmentális glomeruloszklerózis kezelése további 2 hónapig folytatódik, ezt követően a prednizolont fokozatosan (2 hónap alatt) leállítják;
• azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak a kezdeti kúrára, a prednizolon adagja gyorsabban csökkenthető - 4-6 héten belül;
• 60 év feletti betegeknek minden második nap prednizolont írnak fel (1-2 mg/ttkg 48 órán keresztül, maximum 120 mg 48 órán keresztül) - az eredmények összehasonlíthatók a prednizolont minden nap kapó fiatal betegeknél tapasztalt hatással. Ez a kortikoszteroidok clearance-ének életkorral összefüggő csökkenésével magyarázható , ami meghosszabbítja immunszuppresszív hatásukat;
• A citosztatikumok glükokortikoidokkal kombinálva kezdeti terápiaként nem növelik a remissziók gyakoriságát a glükokortikoidok önmagukban történő alkalmazásához képest. A jövőben azonban a citosztatikumot kapó betegeknél kevesebb a relapszus, mint azoknál, akik csak kortikoszteroidokat kapnak (18% az 55%-kal szemben), azaz a remissziók stabilabbak. Ha a remisszió több mint 10 évig tart, a relapszusok valószínűsége alacsony.

Glükokortikoid kezelésre reagáló betegek relapszusainak kezelése

• Szteroidérzékeny fokális szegmentális glomeruloszklerózisban szenvedő felnőtt betegeknél a relapszusok ritkábban fordulnak elő, mint a gyermekeknél, és az esetek többségében (>75%) a nephrotikus szindróma remissziója ismételt kezeléssel ismét elérhető.
• Késői relapszusokban (a kortikoszteroidok abbahagyása után 6 hónappal vagy később) a glükokortikoidok ismételt kúrája elegendő a remisszió eléréséhez.
• Gyakori exacerbációk esetén (2 vagy több relapszus 6 hónapon belül vagy 3-4 relapszus 1 éven belül), valamint szteroidfüggőség vagy nagy dózisú glükokortikoidok nemkívánatos alkalmazása esetén citosztatikus gyógyszerek vagy ciklosporin A javallt.
• A citosztatikus terápia a szteroidérzékeny betegek 70%-ánál ismételt remisszió elérését teszi lehetővé. A 8-12 hetes ciklofoszfamid (2 mg/kg) vagy klórbutin (0,1-0,2 mg/kg) kezelést gyakran kombinálják egy rövid, 1 hónapos prednizolon-kúrával [1 mg/kg x nap], majd ezt követően leállítják.
• A ciklosporin [5-6 mg/(kg x nap) 2 adagban] szintén nagyon hatékony szteroidérzékeny betegeknél: a legtöbben 1 hónapon belül remissziót érnek el. A remisszió fenntartásához azonban általában a gyógyszer folyamatos alkalmazása szükséges: az adag csökkentése vagy a kezelés abbahagyása az esetek 75%-ában relapszust eredményez.

Szteroidrezisztens fokális szegmentális glomeruloszklerózis kezelése

Ez a legnehezebb probléma. Két megközelítést alkalmaznak - citosztatikumokkal vagy ciklosporin A-val történő kezelést.

• A ciklofoszfamid vagy klórbutin, a kezelés időtartamától függetlenül (2-3-tól 18 hónapig), a szteroidrezisztens betegek kevesebb mint 20%-ánál okoz remissziót. Megfigyeléseink szerint a betegek 25%-ánál 8-12 ciklofoszfamid pulzusterápiás kúra után alakult ki remisszió.
• A ciklosporin, különösen alacsony dózisú prednizolonnal kombinálva, közel azonos gyakorisággal okoz remissziót (a betegek 25%-ánál); ha 4-6 hónapon belül nem alakul ki remisszió, a fokális szegmentális glomeruloszklerózis további kezelése ciklosporinnal hiábavaló. Megfigyeléseink szerint a ciklosporin szteroidfüggő vagy rezisztens nephrotikus szindrómában szenvedő fokális szegmentális glomeruloszklerózisban szenvedő betegek 7-énél okozott remissziót.

S. Ponticelli és munkatársai (1993) 50%-os remisszióról (21% teljes és 29% részleges) számoltak be szteroidrezisztens nephrotikus szindrómában és fokális szegmentális glomeruloszklerózisban szenvedő felnőttek ciklosporin-kezelése során. A szerzők azonban a szteroidrezisztenciát úgy definiálták, mint a 6 hetes 1 mg/(kg x nap) prednizolonnal történő kezelés utáni válasz hiányát, ami nem felel meg a modern kritériumoknak (4 hónapnyi sikertelen fokális szegmentális glomeruloszklerózis-kezelés). A gyógyszer elhagyása után a relapszus aránya magas volt, de a terminális veseelégtelenség eseteinek száma háromszor kevesebb volt, mint a placebót kapó betegeknél. Egyes betegeknél, akiknél a remissziót ciklosporinnal hosszú ideig (legalább egy évig) fenntartották, lehetővé vált a gyógyszer lassú leállítása relapszus nélkül.

Így, bár egyik megközelítés sem kellően hatékony szteroidrezisztens betegeknél, a ciklosporinnak van némi előnye a citosztatikumokkal szemben.

A ciklosporint óvatosan kell alkalmazni fokális szegmentális glomeruloszklerózisban szenvedő betegeknél, akiknél már fennálló veseelégtelenség és tubulointersticiális elváltozások állnak fenn. Azoknál a betegeknél, akik 12 hónapnál hosszabb ideig tartó ciklosporin-kezelést igényelnek, ismételt vesebiopszia szükséges a nephrotoxicitás mértékének (az intersticiális szklerózis súlyosságának) felmérésére.

Nem immunológiai kezelések fokális szegmentális glomeruloszklerózis esetén

Fokális szegmentális glomeruloszklerózis esetén az ACE-gátlók a leghatékonyabbak; némi siker érhető el lipidcsökkentő terápiával is.

Így a fokális szegmentális glomeruloszklerózisban szenvedő betegek kezelésekor a következő rendelkezéseket kell betartani:

• A fokális szegmentális glomeruloszklerózisban és nephrotikus szindrómában szenvedő betegek szteroidrezisztenciájáról csak 3-4 hónapos kortikoszteroid-kezelés után lehet következtetést levonni;
• a citosztatikumok és a ciklosporin A hatékonyabbak szteroidérzékeny nephrotikus szindrómában szenvedő betegeknél (gyakori relapszusok vagy szteroidfüggőség esetén javallt), de a szteroidrezisztens esetek 20-25%-ában remisszióhoz vezethetnek;
• Ha az immunszuppresszív terápia hatástalan vagy lehetetlen, ACE-gátlókat és lipidcsökkentő gyógyszereket kell alkalmazni.

Előrejelzés

A fokális szegmentális glomeruloszklerózis prognózisát a következő tényezők rontják:

• nephrotikus szindróma jelenléte;
• súlyos vérvizelés;
• artériás magas vérnyomás;
• súlyos hiperkoleszterinémia;
• a terápiára adott válasz hiánya.

A fokális szegmentális glomeruloszklerózisban szenvedő, nephrotikus szindrómás betegek (91) 10 éves túlélési aránya 50%, nephrotikus szindróma nélküli betegek (44) esetében pedig 90% volt. Az irodalom szerint a terminális veseelégtelenség 5 év után alakul ki az első felvételkor terápiára nem reagáló betegek 55%-ánál, és csak a reagálók 3%-ánál. A rossz prognózis morfológiai jelei közé tartozik a szklerózis kialakulása a glomerulusok fogantyújának régiójában, a tubulusok, az interstitium és az erek súlyos elváltozásai, valamint a glomeruláris hipertrófia. A glomerulusok mérete jó előrejelzője a vese túlélésének és a szteroidokra adott válasznak.

A fokális szegmentális glomeruloszklerózis egy speciális morfológiai formáját is megkülönböztetik, rendkívül kedvezőtlen prognózissal - az összeomló glomerulopátiát, amelyben a glomeruláris kapillárisok összeomlása, valamint az epiteliális sejtek kifejezett hipertrófiája és hiperpláziája, a tubulusok mikrocisztái, a tubuláris hám disztrófiája és az intersticiális ödéma figyelhető meg. Ugyanez a kép figyelhető meg HIV-fertőzés és heroin-abúzus esetén is. A klinikai képet súlyos nephrotikus szindróma, a szérum kreatininszintjének korai emelkedése jellemzi.

Néha rossz közérzet és láz jelentkezik, ami felveti a vírusos etiológia lehetőségének megvitatását.

A fokális szegmentális glomeruloszklerózis gyakran kiújul a transzplantáció során - a betegek körülbelül 1/4-énél, gyakrabban gyermekeknél. Leírtak familiáris fokális szegmentális glomeruloszklerózis eseteket, amelyekre jellemző a progresszív lefolyás, a szteroidterápiával szembeni rezisztencia és a fokális szegmentális glomeruloszklerózis relapszusai a transzplantáció után.

A fokális szegmentális glomeruloszklerózis problémáját bonyolítja az a tény, hogy ugyanazok a morfológiai változások más kóros állapotokban is lehetségesek - reflux nephropathia esetén, a vese parenchyma tömegének csökkenésében (például egy maradék vesében - a működő parenchyma 5/6-ának eltávolítása után egy kísérletben), kóros elhízásban, genetikai, metabolikus (lipid, glükóz) rendellenességekben, hemodinamikai faktorok (artériás hipertónia, ischaemia, hiperfiltráció) hatására stb.

[ 17 ], [ 18 ]