Primer epeúti májzsugorodás

A máj biliáris cirrózisa a májzsugorodás egy speciális formája, amely az epeutak hosszú távú károsodása és az epeúti elzáródása miatt alakul ki. A primer biliáris májcirrózis egy autoimmun májbetegség, amely krónikus, destruktív, nem gennyes epeúti gyulladásként kezdődik, hosszú ideig, kifejezett tünetek nélkül lezajlik, hosszú távú epeúti elzáródáshoz, és csak a későbbi szakaszokban májcirrózis kialakulásához vezet.

A betegséget először Addison és Gall írta le 1851-ben, majd Hano. A szérum magas koleszterinszintje és a bőrön található xantómák jelenléte miatt a betegséget xantomatózus biliáris cirrózisnak nevezték. Az „primer biliáris cirrózis” kifejezést Ahrens és munkatársai javasolták. Ez a kifejezés nem teljesen pontos, mivel a betegség korai szakaszában a regenerációs nyirokcsomók nem észlelhetők, és a cirrózis még nem alakult ki. Helyesebb elnevezése a „krónikus, nem gennyes, destruktív epeúti gyulladás” lenne, de ez nem váltotta fel az általánosan elfogadott „primer biliáris cirrózis” kifejezést.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Járványtan

A primer biliáris cirrózis (PBC) a leggyakoribb krónikus epeúti májbetegség felnőtteknél. Az esetek több mint 90%-a 35-70 éves nőknél fordul elő. A betegség prevalenciája 23-25 beteg 1 millió felnőttre vetítve. Családokban csoportos előfordulás figyelhető meg.

Az elsődleges biliáris cirrózis világszerte előfordul. Az előfordulási gyakoriság országonként és régiónként jelentősen eltér. Az előfordulási gyakoriság növekedése az orvosok fokozott tudatosságának, a diagnosztika javulásának, különösen a szérum AMA vizsgálatának lehetőségének, valamint a betegek korai szakaszában, amikor a tünetek minimálisak, történő felismerésének köszönhető. A betegség családon belül is öröklődhet; az elsődleges biliáris cirrózist testvéreknél, ikroknál, valamint anyáknál és lányainál írták le. New Yorkban az elsődleges biliáris cirrózis előfordulása a családokban 1,33%, Londonban pedig 5,5% volt. A betegség általában anyákról lányokra terjed, a betegség fiatalabb korban, a második generációban alakul ki. A keringő AMA-k gyakoribbak a betegek rokonainál, mint az átlagnépességben.

Egy Sheffieldben, Angliában végzett tanulmány összefüggést talált a primer biliáris cirrózis és egy adott vízforrás között. Azonban nem sikerült azonosítani a forrással kapcsolatos konkrét tényezőket. Egy Ontarióban, Kanadában végzett tanulmány nem talált faji vagy földrajzi hajlamot. További epidemiológiai vizsgálatokra van szükség ezen tényezők szerepének tisztázásához.

Összefüggés van a primer biliáris cirrózis előfordulása és a hisztokompatibilitási antigének között. Az Egyesült Államokban a HLA-DRw8 antigént gyakran kimutatták a primer biliáris cirrózisban szenvedő fehérek körében.

A C4A-QO antigént és a HLA III. osztályú allélt számos autoimmun betegségben kimutatják. A genetikai tipizálás során a C4A-QO allélt gyakrabban észlelték, mint az egészséges egyéneknél, és a primer biliáris cirrózisban szenvedő betegek nagyon jelentős részénél mind a DRw8, mind a C4A-QO allél volt jelen. Az anyának és két nővérének, akik primer biliáris cirrózisban szenvedtek, ugyanaz a hisztokompatibilitási antigén haplotipusa volt. A HLA III. osztályú antigének a komplement rendszerhez tartoznak. Ez segít megmagyarázni a komplement C4A komponensének részleges hiányát primer biliáris cirrózisban szenvedő betegeknél. Ezenkívül összefüggést találtak a primer biliáris cirrózis és a DRB1*0301 HLA genotípus között németeknél, valamint a DRB1*0803 HLA között japánoknál.

Mindezeket a megfigyeléseket nehéz összevonni. Azt mutatják, hogy az örökletes hajlamot meghatározó immunogenetikai háttér jelentős szerepet játszik a primer biliáris cirrózis patogenezisében. A környezeti tényezők, különösen a fertőzések jelentősége sem zárható ki; ezek a tényezők főként a betegségre hajlamos egyéneket érintik.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Okoz primer epeúti cirrózis.

Oka ismeretlen, de autoimmun mechanizmus gyanúja merül fel, mivel az esetek több mint 95%-ában a belső mitokondriális membránokon található antigének elleni antitesteket mutatnak ki. Ezek az antimitokondriális antitestek nem citotoxikusak, és nem vesznek részt az epevezetékek károsodásában.

A CD4 nCD8 T-limfociták a kis epeutak hámrétegében a gyulladás tipikus mediátorai. Az epeutak proliferációja figyelhető meg. Az epesavak támogatják és okozzák a máj parenchyma gyulladását, ami a periportális zónákban fibrózis kialakulásához vezet. Végül a gyulladás csökken, és a májfibrózis cirrózissá alakul.

A primer biliáris cirrózis okai ismeretlenek. Genetikai tényezők is szerepet játszhatnak, amint azt a betegség családi esetei is bizonyítják, bár gyakoriságuk alacsony (1-7%).

A máj primer biliáris cirrózisa az immunszabályozás zavarának egyik példája, amelyben a nagyszámú hisztokompatibilitási antigént hordozó szövetekkel szembeni tolerancia elvész. Az, hogy ezek a rendellenességek hogyan és miért fordulnak elő az epevezetékekben, és milyen természetűek ezek az "autoantigének", ismeretlen. Az immunpatológiai reakció kiváltói lehetnek vírusos, bakteriális, valamilyen más neoantigén, vagy esetleg egyszerűen az immunszabályozás zavara.

A primer biliáris cirrózis sok tekintetben hasonlít a graft-versus-host betegséghez, amely például a csontvelő-transzplantáció után jelentkezik, amikor az immunrendszer érzékennyé válik a HLA-rendszer idegen fehérjéire. Ezekben a betegségekben hasonló szerkezeti változások alakulnak ki az epevezetékekben. Más olyan epevezetékek is érintettek, amelyek hámja nagy mennyiségű II. osztályú HLA-antigént tartalmaz, például a könnymirigyek és a hasnyálmirigy epevezetékei. A betegség száraz szindrómaként jelentkezhet.

A máj primer biliáris cirrózisában szenvedő betegeknél gyakran kimutatható a HLADR3, DR4, DR2.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Kockázati tényezők

Az elsődleges biliáris cirrózis más autoimmun betegségekkel, például reumatoid artritiszrel, Sjögren-szindrómával, CREST-szindrómával, autoimmun pajzsmirigy-gyulladással és vese tubuláris acidózissal társul, amelyekről úgy gondolják, hogy szintén autoimmun mechanizmussal alakulnak ki.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pathogenezis

A primer biliáris cirrózis fő patogenetikai tényezői:

1. Az epevezetékek ellen irányuló autoimmun reakciók kialakulása.

A primer biliáris cirrózis alapja az aszeptikus autoimmun destruktív cholangitis és cholangiolitis, amely az intrahepatikus epevezetékek (interlobuláris és szeptális epevezetékek) elleni autoantitestek képződésével jár. Az immun agresszió célpontjai az epevezetékek fő hisztokompatibilitási komplexének (HLA) antigénjei. Az epehám membránjain, a T-limfociták és a természetes ölősejtek által termelt γ-interferon hiperprodukciója hatására, az I. és II. osztályú HLA antigének expressziója következik be. Ennek eredményeként az epevezeték sejtjei citotoxikus T-limfociták és antitestek hatásának tárgyává válnak. A fő patogenetikai jelentőséggel bíró antitestek az epevezetékek belső membránja elleni antitestek - antimitokondriális antitestek. Jelenleg a belső és külső mitokondriális membrán 9 antigénje elleni antitestek ismertek. A belső mitokondriális membrán M2 antigénje elleni antitesteket szinte minden primer biliáris cirrózis esetén kimutatják, és patognómnak tekintik _. Az antimitokondriális antitesteket (a mitokondrium M4 antigénje ellen ₎ primer biliáris májcirrózisban és autoimmun hepatitiszben, a mitokondrium M8 antigénjével szemben _– a primer biliáris májcirrózis gyorsan progresszív formájában, az M9 antigénnel szemben _– a primer biliáris májcirrózis korai szakaszában detektálják.

Az antimitokondriális antitestek az IgM osztályba tartoznak. Hepatobiliáris és mitokondriális antigéneket, antimitokondriális antitesteket és a komplement C3 frakcióját tartalmazó immunkomplexek képződnek. Az immunkomplexek nagy mennyiségben keringenek a vérben, és lerakódnak az epevezetékekben, immungyulladást - autoimmun nem bakteriális cholangitist és cholangiolitist - okozva. A primer biliáris májcirrózisban a stellát retikuloendoteliociták (Kupffer-sejtek) nem képesek eliminálni az immunkomplexeket, ami megteremti az immungyulladás hosszú távú fennmaradásának előfeltételeit.

Az antimitokondriális antitestek (AMA) a primer biliáris cirrózisban szenvedő betegek közel 100%-ának vérében kimutathatók. Ezek az antitestek nem szerv- vagy fajspecifikusak. Az antigének, amelyek ellen ezek az antitestek irányulnak, a mitokondriumok belső membránján helyezkednek el. Az M2 antigén komponens specifikus a primer biliáris cirrózisban szenvedő betegek szérumára. Az M2 négy antigén polipeptidjét azonosították, amelyek mindegyike a mitokondriális enzimek piruvát-dehidrogenáz (PDH) komplexének része. Az El-2-oxosav-dehidrogenáz komplex 50 kDa molekulatömeggel, az E2-dihidrolipoamid-aciltranszferáz komplex 74 kDa molekulatömeggel, az E3-2-oxoglutarát komplex 50 kDa molekulatömeggel. A PDH magában foglalja az X fehérjét (52 kDa) is, amely keresztreakcióba lép az E2-vel. Az E2 és az M2 komplex komponensei enzimhez kötött immunszorbens vizsgálattal (ELISA) kimutathatók. Ez a teszt az esetek 88%-ában képes diagnosztizálni a primer biliáris cirrózist. Specificitása 96%. Az M2 elleni antitestek szérumban való hiányában a primer biliáris cirrózis diagnózisa valószínűtlen. Specifikusan érzékeny ELISA nem mindig lehetséges; ilyen esetekben a szérumot általában mitokondrium elleni antitestek kimutatására indirekt immunfluoreszcenciával vizsgálják, patkányvesét használva szubsztrátként. Ez egy összetett technika, amely tapasztalatlan laboratóriumokban álnegatív eredményeket adhat.

Vannak más mitokondriális antigének és antitestek is. Az M9 elleni antitesteket a primer biliáris cirrózis korai szakaszában mutatják ki, és a betegek egészséges rokonaiban, valamint a primer biliáris cirrózisban szenvedő betegek szérumával dolgozó laboratóriumi technikusokban is megtalálhatók. Az M9 elleni antitestek az egészséges emberek 10-15%-ánál vannak jelen. M2 jelenlétében az M4 és az M8 is kimutatható lehet; jelenlétük a betegség progresszívebb lefolyására utalhat. Az M3 gyógyszerreakciókkal, az M6 iproniaziddal, az M5 pedig szisztémás kötőszöveti betegségekkel hozható összefüggésbe.

A 200 kDa molekulatömegű polipeptid elleni antinukleáris antitestek (AHA) perinukleáris lumineszcenciát okoznak a primer biliáris cirrózisban szenvedő betegek 29%-ánál. Kapcsolatuk az AMA-val primer biliáris cirrózisban nem tisztázott.

Az antimitokondriális antitestek mellett más antitesteket is kimutatnak a máj primer biliáris cirrózisában: antinukleáris (az esetek 20-40%-ában); simaizom-komponensek elleni antitestek (10-50%-ában); epevezeték-komponensek elleni antitestek (60%-ában); reumatoid faktor; pajzsmirigy-, limfocita- és vérlemezke-gátló antitestek; ribonukleoprotein és acetilkolin receptor elleni antitestek. Az antimitokondriális antitestek azonban a legjellemzőbbek; a primer biliáris cirrózisban szenvedő betegek 80-100%-ánál kimutathatók.

2. Az intercelluláris adhéziós molekulák expressziója az epeutak hámsejtjein.

Az utóbbi években jelentős patogenetikai szerepet állapítottak meg a sejtmembránfehérjék egy bizonyos osztályának - az intercelluláris adhéziós molekuláknak (ICAM). A T-sejtek citotoxicitásának indukcióját és fenntartását az epeutak hámjában a limfociták célsejtekhez és immunocitákhoz való adhéziója végzi. A limfocitaadhézió viszont a leukocita antigén és az ICAM-1 és ICAM-2 intercelluláris adhéziós molekulák kölcsönhatásán keresztül valósul meg.

Az MKAM-1 expressziója az epeutak hámsejtjein csak primer biliáris májcirrózisban és primer szklerotizáló kolangitiszben szenvedő betegeknél figyelhető meg.

Az MCAM-1 a limfocitaadhézió kulcsfontosságú mediátora, ezért ezen molekulák fokozott expressziója az interlobuláris duktulusokban fokozza az I-sejtek által közvetített károsodásukat.

3. Késleltetett típusú túlérzékenység kialakulása.

Az epevezeték hámjának mitokondriális antigénjeire válaszul késleltetett típusú túlérzékenységi reakció alakul ki, amely az intrahepatikus epevezetékek hámjának citolízisét okozza (antigén-specifikus vagy antitest-függő K-sejt). Ezt elősegíti az MKAM-1 expressziója az epeutak hámsejtjein.

4. A T-limfocita alpopulációk zavara.

A máj primer biliáris cirrózisában szenvedő betegeknél a limfociták T-szuppresszor funkciójának veleszületett vagy szerzett hiánya és a T-helper limfociták aktivitásának jelentős növekedése alakul ki, ami hozzájárul az epeutak komponenseivel kapcsolatos autoimmun reakciók kialakulásához.

5. Az epesav-anyagcsere zavara.

Az epevezetékek hámjának károsodása az epesavak bejutásához vezet a periduktális terekbe, ami hozzájárul a gyulladásos reakciók, a fibrózis és a májcirrózis kialakulásához.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Tünetek primer epeúti cirrózis.

A betegek körülbelül 30–50%-ánál a betegség kezdete láthatatlan; a primer biliáris cirrózist véletlenül fedezik fel kóros májfunkciós tesztek eredményei alapján, általában emelkedett alkalikus foszfatázszinttel. A tünetek vagy jelek a betegség bármely szakaszában jelentkezhetnek, és lehetnek fáradtság vagy epeúti pangás jelei (és az ebből eredő zsírfelszívódási zavar és vitaminhiány, csontritkulás), májsejtes diszfunkció vagy cirrózis. A tünetek általában fokozatosan kezdődnek. A viszketés, a fáradtság, vagy mindkettő a betegek több mint 50%-ánál a kezdeti tünetek, és hónapokkal vagy évekkel megelőzhetik más tünetek megjelenését. A betegség előrehaladtával jelentkező egyéb gyakori tünetek közé tartozik a máj megnagyobbodása, induratio és enyhe érzékenység (25%); splenomegalia (15%); hiperpigmentáció (25%); xanthelasma (10%); és sárgaság (10%). Végül a májcirrózis összes tünete és szövődménye kialakul. Perifériás neuropátia és más, a PBC-hez kapcsolódó autoimmun betegségek is kialakulhatnak.

A máj primer biliáris cirrózisa főként nőket érint, leggyakrabban 35-50 éves korban. A férfiak nagyon ritkán szenvednek primer biliáris cirrózisban. A máj primer biliáris cirrózisa főként nőket érint, leggyakrabban 35-50 éves korban. A férfiak nagyon ritkán szenvednek primer biliáris cirrózisban.

A betegség hirtelen kezdődik, leggyakrabban viszketéssel, sárgaság nélkül. A betegek általában először bőrgyógyászhoz fordulnak. A sárgaság hiányozhat, de a legtöbb esetben a viszketés megjelenése után 6 hónapon-2 éven belül alakul ki. Az esetek körülbelül negyedében a sárgaság és a viszketés egyidejűleg jelentkezik. A sárgaság kialakulása a viszketés megjelenése előtt rendkívül ritka; a sárgaság viszketés nélküli jelenléte a betegség egyetlen szakaszában sem jellemző. A viszketés terhesség alatt jelentkezhet, és az utolsó trimeszter epeúti sárgaságának tekinthető. A betegeket gyakran zavarja a has jobb felső negyedében jelentkező állandó fájdalom (17%). Idővel elmúlhat. A diagnózis tisztázása érdekében a felső gyomor-bél traktus endoszkópos vizsgálata szükséges. Gyakran fokozott fáradtság figyelhető meg.

Az elsődleges biliáris cirrózis kezdeti stádiuma

1. A bőrviszketés a primer biliáris cirrózis kezdeti időszakának legjellemzőbb tünete. Eleinte a bőrviszketés időszakos lehet, majd állandóvá, fájdalmassá válik, és éjszaka, valamint meleg fürdő után fokozódik.

A bőrviszketés leggyakrabban sárgasággal párosul, de egyes betegeknél megelőzi a sárgaságot, amely csak több hónap vagy akár év után jelentkezhet. A bőrviszketést vakarás, gyakran bőrfertőzés kíséri. A viszketés annyira zavarja a betegeket, hogy elviselhetetlennek tűnhet, a betegek még álmukban is vakaróznak. A bőrviszketést az epesavak felhalmozódása okozza a vérben, és ezek irritálják a bőr idegvégződéseit. Azt is feltételezik, hogy a máj speciális anyagokat - pruritogéneket - termel, amelyek bőrviszketést okoznak. A bőr lichenifikációja figyelhető meg (megvastagodása, durvulás, mintázatának hangsúlyosabbá válása).

2. A bőr sötétbarna pigmentációja - a betegség kezdeti szakaszában a betegek 55-60%-ánál megfigyelhető. A melanin lerakódása okozza, először a lapockák területén, majd az ízületek feszítőfelületének területén és a test más területein jelenik meg.
3. A kolesztatikus típusú sárgaság lassan növekvő formája - a primer biliáris cirrózis korai szakaszában a betegek körülbelül 50%-ánál fordul elő. A betegség korai szakaszában gyorsan növekvő sárgaság prognosztikailag kedvezőtlen jelnek tekinthető, ami a betegség magas aktivitását és gyors progresszióját jelzi.
4. A xanthelazmák a betegek 20-35%-ánál fordulnak elő. Ezek a bőr fölé kiemelkedő, sárga, lágy képződmények, amelyeket koleszterinlerakódások okoznak. A xanthelazmák főként a felső szemhéjakban lokalizálódnak, de előfordulhatnak a tenyéren, a mellkason, a háton, a könyökfeszítő felszínén, a térdízületeken és a fenéken is.
5. Az extrahepatikus manifesztációk - "májpálmák", "érrendszeri csillagok" az elsődleges biliáris cirrózis kezdeti időszakában nagyon ritkák (csak egyes betegeknél).
6. A hepatomegalia a primer biliáris cirrózis jellegzetes jele, a legtöbb betegnél kimutatható. A máj 2-3 cm-rel kiáll a bordaív széle alól, sűrű, széle sima, hegyes.
7. Splenomegalia - a betegek 50-60%-ánál észlelhető, a splenomegalia mértéke kicsi, hipersplenizmus jelei nincsenek.
8. Nem specifikus tünetek - az elsődleges biliáris cirrózis kezdeti szakaszában fájdalom jelentkezhet a jobb hipochondriumban, az ízületekben, izomfájdalom, diszpepsziás tünetek (étvágytalanság, hányinger, keserűség a szájban), és a testhőmérséklet emelkedése is lehetséges.

Előrehaladott stádiuma az elsődleges biliáris cirrózisnak

1. Általános tünetek (nem specifikus megnyilvánulások). Az elsődleges biliáris cirrózis előrehaladott stádiumában a betegség nem specifikus tünetei élesen kifejeződnek. A betegeket aggasztja az éles általános gyengeség, a testhőmérséklet emelkedése a szubfebrilis számokig (néha lázasig), a testsúly jelentős csökkenése és az étvágytalanság.
2. Bőrviszketés, a bőr és függelékeinek elváltozásai. Ebben a szakaszban a kínzó bőrviszketés folytatódik. A pigmentált bőr megvastagszik, érdessé válik, különösen a tenyérben és a talpon, előrehaladott stádiumban sűrű bőrödéma jelenik meg (szklerodermára emlékeztet, a hasonlóságot a pigmentáció tovább fokozza). Számos karcolás nyomai láthatók, amelyek elfertőződhetnek. Gyakran depigmentációs gócok (vitiligóra emlékeztető), papuláris, hólyagos kiütések jelennek meg, a hólyagok felnyílása után hegek maradnak vissza. A körmök pigmentációja és óraüvegszerű megvastagodása is lehetséges, az ujjak végpercei dobverő formájában megvastagodnak. Ritka esetekben fokozott szőrnövekedés figyelhető meg az arcon és a végtagokon. Jellemző a xanthelazma. Jellemző a "májpálmák" és az "érrendszeri csillagok" megjelenése.
3. A máj és a lép megnagyobbodása. Az elsődleges biliáris cirrózis előrehaladott stádiumában a máj meredeken megnő, sűrűvé válik, széle élesebbé válik. A lép mérete jelentősen megnő, egyes betegeknél hipersplenizmus szindróma (pancitopénia) alakul ki.
4. Portális hipertónia szindróma. A primer biliáris cirrózis előrehaladott stádiumában a portális hipertónia szindróma kialakulása jellemző, különösen a nyelőcső és a gyomor varikózus vénáit határozzák meg, amelyekből vérzés is lehetséges. Az ascites ebben a szakaszban azonban ritka, inkább a betegség végső (terminális) stádiumára jellemző.
5. Zsíroldékony vitamin felszívódási zavar szindróma. Az epe szekréciójának és kiválasztásának zavara a vékonybél bélbolyhainak sorvadásához és a zsíroldékony D-, A- és K-vitamin felszívódási zavar szindróma kialakulásához vezet. A D-vitamin hiánya a következő tünetekkel jelentkezik:

• csontritkulás alakul ki, amelyet ízületi fájdalom ("epeúti reuma"), csontok, bordák, csigolyák fájdalma jellemez; kóros törések; kyphosis; csontritkulás területeinek kimutatása csontröntgenfelvételeken (bordák, lapockák, medence, bordanyak stb.).
• a fogak kemény lemeze elpusztul, a fogak meglazulnak és kiesnek.

Az A-vitamin csökkent felszívódása hozzájárul a bőr trofikus rendellenességeihez, fokozott szárazságához és látáskárosodásához.

A K-vitamin károsodott felszívódása hozzájárul a vérzéses szindróma kialakulásához, amelyet a protrombin és más prokoagulánsok szintézisének károsodása is súlyosbít a májban.

6. Szisztémás manifesztációk. Az elsődleges biliáris cirrózis előrehaladott stádiumában a különböző belső szervek elváltozásainak szisztémás jellege is jellemző:

• A Sjögren-szindrómát a súlyos epeúti pangásban szenvedő betegek 70-100%-ánál észlelik. A Sjögren-szindróma tünetei enyhék és felismerhetetlenek lehetnek, különösen mivel az intenzív bőrviszketés dominál a betegség szubjektív tünetei között.
• Az endokrin rendellenességek a petefészkek diszfunkciójában nyilvánulnak meg nőknél (amenorrhoea, dysmenorrhoea), a herék diszfunkciójában férfiaknál (csökkent libidó szexualis, szexuális gyengeség, másodlagos szexuális jellemzők csökkenése, herék atrófiája, a pénisz méretének csökkenése); mellékvesekéreg-alulműködés kialakulása; hipotalamusz; a hasnyálmirigy endokrin funkciójának elégtelensége a glükóztolerancia károsodása vagy manifeszt cukorbetegség formájában;
• tüdőkárosodás diffúz pneumosklerózis formájában (a tüdőmintázat deformációja, szálas, hurkos, sejtes árnyékok a mellkasröntgenen) és fibrotizáló alveolitisz.
• a vesekárosodást glomerulonephritis, tubulointerstitialis nephritis kialakulása jellemzi;
• Az emésztőrendszer diszfunkciója krónikus gasztritisz, duodenitis, duodenostasis kialakulása, vékonybél hipotenzió formájában jelentkezik. A krónikus hasnyálmirigy-gyulladás gyakran a hasnyálmirigy szekréciós funkciójának csökkenésével és steatorrheával jár;
• a perifériás nyirokcsomók megnagyobbodása.

Az elsődleges biliáris cirrózis szisztémás megnyilvánulásait keresztimmunreakciók okozzák, amelyek az intrahepatikus epevezetékek, a nyálmirigyek, a vesék, más belső szervek és az endokrin mirigyek szöveti antigénjeinek közös jellege, valamint a különböző szervek vaszkulitiszének jelenléte miatt alakulnak ki.

7. Kapcsolódó betegségek.

A primer biliáris cirrózis szinte minden ismert autoimmun betegséggel való kombinációját leírták. Különösen gyakran társul szisztémás kötőszöveti betegségekkel, különösen reumatoid artritiszben, dermatomyositisben, vegyes kötőszöveti betegségben és szisztémás lupus erythematosusban.

Az elsődleges biliáris cirrózis eseteinek 4%-ában szklerodermával kombinálódik, és CREST-szindrómával is kombinálódhat. A szkleroderma általában szklerodaktíliára korlátozódik, és az arc, az alkar és a sípcsont is érintett lehet. Keratokonjunktivitisz is előfordulhat. Ezeknél a betegeknél általában 20-52 kDa molekulatömegű Ro antitestek találhatók. Szájszárazság és szemszárazság a betegek közel 75%-ánál észlelhető; egyes esetekben ízületi gyulladással kombinálva ezek a tünetek teljes Sjögren-szindrómát jelentenek.

Egyéb kapcsolódó bőrelváltozások közé tartozik az immunkomplex kapillaritisz és a lichen planus. Az autoimmun pajzsmirigy-gyulladás az esetek körülbelül 20%-ában fordul elő. Diffúz toxikus golyva kialakulását is leírták.

A jejunum csillóinak sorvadása előfordulhat, ami a lisztérzékenységre hasonlít. Egy másik ritka társuló betegség lehet a fekélyes vastagbélgyulladás.

Kimutatták az autoimmun thrombocytopenia kialakulásának lehetőségét és az inzulinreceptorok elleni autoantitestek megjelenését primer biliáris cirrózisban.

A vese szövődményei közé tartozik az IgM-hez társuló membrán glomerulonephritis.

A disztális vesecsatornákban a réz lerakódása következtében vese tubuláris acidózis alakulhat ki. A vese tubuláris károsodásának egyéb tünetei lehetnek a hipourikémia és a hiperuricosuria. Az esetek 35%-ában bakteriuria alakul ki, és tünetmentes lehet.

Leírták a primer biliáris cirrózis és a szelektív IgA-hiány kombinációját, ami arra utal, hogy az IgA-függő immunmechanizmusok nem vesznek részt a betegség patogenezisében.

Az elsődleges biliáris cirrózisban szenvedő betegeknél az emlőrák kialakulásának kockázata 4,4-szer nagyobb, mint a lakosság körében.

Az angiitis és a nekrotizáló myelopathia következtében kialakuló primer biliáris cirrózis és transzverzális myelitis kombinációját azonosították. Gyakori az ujjak becsípődése, és hipertrófiás osteoarthropathia is kialakulhat.

A csökkent epeáramlás, és esetleg a hasnyálmirigy-vezeték immunkárosodása következtében hasnyálmirigy-elégtelenség alakul ki.

Az epevezetékben általában pigmentált köveket az esetek 39%-ában figyeltek meg ERCP során. Néha klinikai tünetekkel járnak, de ritkán vándorolnak a közös epevezetékbe.

A tüdőben tapasztalható gázcserezavarok nyilvánvalóan összefüggésben állnak a röntgenvizsgálattal kimutatott csomókkal és intersticiális fibrózissal. A tüdőbiopszia a tüdő intersticiális szövetének károsodását mutatja ki. Ezenkívül leírták óriássejtes granulómák kialakulását a tüdő intersticiumában. Az ilyen betegeknél gyakran alakul ki Sjögren-szindróma Ro antitestek képződésével.

A CREST szindrómát intersticiális pneumonitis és pulmonalis érrendszeri károsodás kíséri.

A betegek 81%-ánál a komputertomográfia megnagyobbodott (nyirok)csomókat mutat a gyomor- és májszalagban, valamint a máj hilumában. A szívburok és a mesenterialis nyirokcsomók megnagyobbodása is megfigyelhető.

Férfiaknál az elsődleges biliáris cirrózis kombinálható limfogranulomatózissal, vastagbélrákkal, hörgőrákkal és prosztatarákkal.

Primer biliáris cirrózis terminális stádiuma

A terminális stádiumban (dekompenzált májelégtelenség és portális hipertónia stádiuma) a klinikai tünetek megegyeznek a II. stádiumban megfigyeltekkel, de sokkal kifejezettebbek és folyamatosan progrediálnak. Ezenkívül jellemzőek a dekompenzált portális hipertónia kifejezett jelenségei (ödéma, ascites, vérzés a nyelőcső, a gyomor és az aranyér visszéréből), a betegek kimerültsége, súlyos felszívódási zavar szindróma és vesekárosodás.

A terminális stádiumban a bőr viszketése csökkenhet, sőt el is tűnhet. A máj- és hepatorenális elégtelenség előrehalad, súlyos májencephalopathia alakul ki, amely májkómával végződik.

Az elsődleges biliáris cirrózisban szenvedő betegek halálának fő okai a májkóma, a nyelőcső és a gyomor varikózus vénáinak vérzése.

"Tünetmentes" beteg

Az automatizált biokémiai vizsgálatok széles körű elterjedése a tünetmentes esetek gyakoribb felismeréséhez vezetett, általában a megemelkedett szérum alkalikus foszfatázszint alapján. Az 1:40 vagy annál magasabb AMA titerű egyéneknél végzett májbiopszia szinte mindig olyan elváltozásokat mutat, amelyek általában a primer biliáris cirrózissal összhangban vannak, még akkor is, ha a beteg egyébként tünetmentes, és a szérum alkalikus foszfatázszintje normális.

Az elsődleges biliáris cirrózist olyan betegeknél diagnosztizálhatják, akiket az azzal összefüggő betegségek, például szisztémás kötőszöveti betegségek vagy pajzsmirigybetegségek miatt vizsgálnak, valamint azoknál, akiknek pozitív a családi kórtörténetük.

A klinikai vizsgálat során előfordulhat, hogy nem mutatnak a betegség tüneteit. Az AMA mindig kimutatható. A szérum alkalikus foszfatáz és bilirubin szintje normális vagy enyhén emelkedett lehet. A koleszterin- és transzaminázszintek változatlanok lehetnek.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Az elsődleges biliáris cirrózis lefolyása

A tünetmentes progressziójú betegek várható élettartama általában 10 év. A betegség klinikai tünetei és sárgasága esetén a várható élettartam körülbelül 7 év.

A steatorrhea hasmenést okozhat. A fogyás lassan történik. A betegeket leginkább a fáradtság aggasztja, de normális életmódjukat általában nem zavarja meg. A betegség láztalan; a hasi fájdalom ritka, de elhúzódhat.

Gyakran megfigyelhetők bőr xantómák, amelyek néha akut módon jelentkeznek, de sok esetben a betegség xantómák kialakulása nélkül progrediál; a betegség terminális stádiumában a xantómák eltűnhetnek.

Az ujjakon, bokákon és sípcsonton lévő bőr megvastagszik és érdessé válik. A xantomatózis perifériás polyneuropathiát okozhat, ami az ujjak (különösen ajtónyitáskor) és a lábujjak fájdalmában nyilvánul meg. A háton sértetlen bőrfelület lehet pillangószárnyak formájában, amelyet lehetetlen elérni, és amelyen nincsenek vakarónyomok.

A csontváltozások krónikus epeúti elzáródás szövődményeként alakulnak ki, és különösen jelentős sárgasággal jelentkeznek. Előrehaladott stádiumokban a betegeket hátfájás és bordák mentén jelentkező fájdalom zavarja, néha kóros törések alakulnak ki.

A nyombélben gyakran képződnek fekélyek, amelyeket vérzés bonyolít.

A nyelőcsővarixokból származó vérzés a betegség első megnyilvánulása lehet, még a nyirokcsomók megjelenése előtt. Ebben a stádiumban a portális hipertónia valószínűleg preszinuszos. 5,6 éves megfigyelés alatt a 265 betegből 83-nál (31%) alakult ki nyelőcsővarix, közülük 40-nél (48%) jelentkezett vérzés.

A hepatocelluláris karcinóma (HCC) nagyon ritka, mivel a noduláris cirrózis csak a későbbi stádiumokban alakul ki.

Szakaszai

Child-Turcotte-Pugh osztályozás

Klinikai 1 és laboratóriumi paraméterek	1	2	3
Encephalopathia (fok)	Nem	1-2	3-4
Ascites	Nem	Enyhe (reagál a vízhajtó kezelésre)	Mérsékelt a diuretikus terápia ellenére
PV (növekedés másodpercben)	<4	4-6	>6
MHO	<1,7	1,7–2,3	>2.3
Albumin (g/dl)	>3,5	2,8-3,5	<2,8
Bilirubin (mg/dl)	<2	2-3	>3

¹ Az értékelések osztályozása: 5-6 pont - A osztály (alacsony kockázat); 7-9 pont - B osztály; 10-15 pont - C osztály (magas kockázat).

• 1. szakasz: alvászavarok; csökkent koncentráció; depresszió, szorongás vagy ingerlékenység.
• 2. szakasz: álmosság; dezorientáció; csökkent rövid távú memória; gátlástalan viselkedés.
• 3. stádium: aluszékonyság; zavartság; amnézia; düh; paranoia vagy más rendellenes viselkedés.
• 4. szakasz: kóma.

Makroszkóposan a máj megnagyobbodott, zöldes színű, és a májhílusban megnagyobbodott nyirokcsomók láthatók.

A punkciós biopszia adatai alapján a máj primer biliáris cirrózisának evolúciójának 4 morfológiai stádiumát különböztetjük meg.

1. Nem gennyes, destruktív epeúti gyulladás stádiuma: az interlobuláris (portális) és septális epeutak gyulladásos infiltrációja és pusztulása granulomatózus reakcióval. A tágult portális epevezetékekbe limfociták, plazmasejtek, makrofágok és eozinofilek infiltrálódnak. A portális pálya infiltrátuma általában nem hatol be mélyen a parenchymába; csak az egyes limfociták vagy limfocitacsoportok hatolnak be sekélyen a májlebenykékbe. Az elektronmikroszkópos vizsgálat az alaphártya integritásának megsértését mutatja ki. Az érintett epevezetékek közelében epithelioid és óriás többmagvú sejtekből álló granulómák találhatók. Ebben a stádiumban nincsenek epeúti pangás szövettani jelei.
2. Kolangiol proliferáció és periduktuláris fibrózis stádiuma. A portális traktusokban a limfoplazmocelluláris infiltráció és a széteső epeutak mellett epeúti hámproliferáció gócai jelennek meg, amelyek az infiltrátumokkal együtt a lebenykék periportális szakaszaira terjednek. A primer biliáris cirrózisra jellemző tünet jelenik meg - "üres portális traktusok", amelyek gyulladásos infiltrátumai nem tartalmaznak epeutakat. A megmaradt epeutak körül kötőszövet nő. Az epeutak redukciója miatt epepangás alakul ki. Ezt követően a májban lévő granulómák száma csökken, sokuk fibrózison megy keresztül.
3. Stromális fibrózis a máj gyulladásos infiltrációjának jelenlétében.

Ebben a szakaszban kötőszöveti rétegek képződnek, amelyek a portális traktusokból nyúlnak ki és a szomszédos traktusokkal kapcsolódnak össze (portoportális szeptumok), valamint a központi vénákat a portális traktusokkal kötik össze (portocentrális szeptumok). Az epevezetékek proliferációja csökken, az interlobuláris és szeptális epevezetékek redukciója fokozódik, ami természetesen fokozott epeúti elzáródáshoz vezet. Ezzel párhuzamosan fokozódik a parenchyma sejtes infiltrációja, a májsejtek nekrózisa gyakoribbá válik, a fibrózis fokozódik, és monolobuláris pszeudolobulusok képződnek.

4. Az utolsó szakasz.

Ezt a stádiumot a máj nagyméretű göbös vagy vegyes cirrózisának minden jele jellemzi, amely kifejezett kolesztázissal jár, az epevezetékek parenchyma kimerülésének hátterében.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Diagnostics primer epeúti cirrózis.

A primer biliáris cirrózis gyanúja középkorú nőknél a klasszikus, kolesztázisra utaló tünetek vagy biokémiai változások alapján merül fel: emelkedett alkalikus foszfatáz és gamma-glutamil-transzpeptidáz szint, de minimális változások az aminotranszferázokban (ALT és AST). A korai stádiumokban a szérum bilirubin szintje általában normális; emelkedése a betegség progresszióját és rossz prognózist jelez. A szérum IgM szintje jelentősen emelkedett. A pozitív szérum antimitokondriális antitest (néha alacsony titerben is pozitív az 1-es típusú autoimmun hepatitiszben) erősen utal a diagnózisra. A PBC-ben szenvedő betegeknél kimutatható egyéb autoantitestek közé tartozik a reumatoid faktor (66%), a simaizom-ellenes antitestek (66%), a pajzsmirigy-ellenes antitestek (40%) és az antinukleáris antitestek (35%). A diagnózis megerősítésére és az epevezeték érintettségének korai patognómonikus jeleinek kimutatására általában májbiopsziát végeznek. A primer biliáris cirrózisnak azonban négy stádiuma van, és a fibrózis előrehaladtával morfológiailag megkülönböztethetetlenné válik a cirrózis más formáitól.

Ki kell zárni az extrahepatikus epeúti elzáródást; szükség esetén instrumentális kutatási módszereket alkalmaznak erre a célra (beleértve az ultrahangot, a mágneses rezonancia kolangiopankreatográfiát és, ha szükséges, az ERCP-t).

Laboratóriumi adatok

1. Teljes vérkép: vérszegénység jelei, megnövekedett ESR, leukocitózis lehetséges a betegség aktív időszakában, és pancitopénia alakulhat ki hipersplenizmus szindróma kialakulásával.
2. Általános vizeletvizsgálat: proteinuria, bilirubinuria, urobilin hiánya. A széklet stercobilin vizsgálata gyengén pozitív vagy negatív, a széklet halványan színes vagy elszíneződött (acholia).
3. Biokémiai vérvizsgálat: jellemző a biokémiai kolesztázis szindróma - hiperbilirubinémia (főként a bilirubin konjugált frakciójának növekedése miatt); az epe kiáramlásának teljes megszűnésével a hiperbilirubinémia eléri a 250-340 μmol/l-t, a vérben megnő az alkalikus foszfatáz, az 5-nukleotid polipeptid, a γ-glutamil-transzpeptidáz, az epesavak (különösen a litokólsav), a réz, a koleszterin, a béta-lipoproteinek, a foszfolipidek, a nem észterezett zsírsavak tartalma; a vér vastartalmának csökkenése. A fent említett kolesztázis enzimek aktivitása már a primer biliáris cirrózis korai stádiumában fokozódik. A vérszérumban az aminotranszferázok aktivitása is növekszik, a γ- és béta-globulinok tartalma nő, az albuminszint csökken.
4. Immunológiai vérvizsgálat: a T-limfociták, az aktivált T-limfociták és a szuppresszor T-limfociták összszáma csökken. A keringő immunkomplexek száma megnő. A vérben megnő az IgM, és gyakran az IgA és IgG szintje is.

Az antimitokondriális antitestek (AMA) kimutatása rendkívül tipikus; már a betegség korai szakaszában kimutathatók. Az AMA titer korrelál a primer biliáris cirrózis aktivitásának mértékével, stádiumával és szövettani manifesztációival. Az AMA már a preklinikai stádiumban is kimutatható, és a betegség teljes időtartama alatt nem tűnik el. A legjellemzőbb a mitokondriális adenin-nukleotid transzlokátor (ANT antitestek) vagy a mitokondriális ATPáz M2 antigén elleni antitestek kimutatása _. Diagnosztikailag az 1:20 - 1:40 titer jelentős. Bizonyos esetekben a tireoglobulin, a reumatoid faktor stb. elleni antitestek is kimutathatók a vérszérumban.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Instrumentális adatok

• Máj és epeutak ultrahangvizsgálata: megnagyobbodott máj, változatlan nagy epeutak. Epeúti kövek esetleges kimutatása (a betegek 20-30%-ánál).
• A lép ultrahangvizsgálata: splenomegalia.
• FEGDS: a fejlett májcirrózis stádiumában a nyelőcső és a gyomor varikózus vénáit észlelik.
• Májbiopszia.

A septum vagy interlobuláris epevezeték-érintettség a primer biliáris cirrózisra jellemző diagnosztikai tünet. Ezek az epevezetékek gyakran nem láthatók májbiopsziában, de általában jól láthatóak a nyílt biopsziával vett májszövetben. Az ilyen biopsziákat egyre ritkábban végzik, mivel a sebészeti beavatkozások gyakorisága csökken. A biopsziával nyert anyagot tapasztalt patológusnak kell megvizsgálnia.

A betegség a kis epeutak hámjának károsodásával kezdődik. A hisztometriás vizsgálat azt mutatja, hogy a 70-80 µm-nél kisebb átmérőjű epeutak elpusztulnak, különösen a korai stádiumban. A hámsejtek ödémásak, eozinofilebbek és szabálytalan alakúak. Az epeutak lumene egyenetlen, az alaphártya sérült. Néha az epeutak megrepednek. A sérült vezeték körül limfocitákkal, plazmasejtekkel, eozinofilekkel és hisztiocitákkal teli sejtes beszűrődés észlelhető. Gyakran granulómák képződnek, általában az 1. zónában.

Az epevezetékek elpusztulnak. Lefutásuk mentén nyiroksejtek csoportjai figyelhetők meg, és az epecsatornák szaporodni kezdenek. A májartéria ágai láthatók a portális zónákban, de a kísérő epevezetékek nélkül. A fibrózis túlnyúlik a portális zónákon, és lépcsőzetes nekrózis látható. A hisztokémiai vizsgálati módszerek jelentős mennyiségű réz és rézhez kötött fehérje lerakódását mutatják ki. A rostos szeptumok fokozatosan lebontják a máj szerkezetét, és regenerációs csomók alakulnak ki. Ez utóbbiak gyakran egyenetlenül oszlanak el, így a cirrózis a biopszia egyes területein látható, máshol nem. Egyes területeken a lebenyes szerkezet nem sérül. A korai stádiumban az epeúti elzáródás az 1. zónára (portális) korlátozódik.

Az alkoholos májbetegségben megfigyelthez hasonló hialinlerakódás az esetek 25%-ában található meg a hepatocitákban.

A szövettani kép alapján 4 szakasz különböztethető meg:

• I. szakasz - az epevezetékek kifejezett károsodása;
• II. szakasz - az epevezetékek proliferációja;
• III. stádium - hegesedés (szeptális és áthidaló fibrózis);
• IV. stádium - cirrózis. Az ilyen stádiumokra való felosztás jelentősége csekély, mivel a májban bekövetkező változások fokálisak és a máj különböző részein eltérő sebességgel jelentkeznek. A stádiumok között nincsenek egyértelmű különbségek. Különösen nehéz megkülönböztetni a II. és III. stádiumot. A betegség lefolyását jelentős változékonyság jellemzi; tünetek hiányában a III. stádiumnak megfelelő kép figyelhető meg. Ezenkívül többszöri biopszia kimutatta, hogy ugyanaz a stádium évekig is fennállhat.

• A 131I-vel jelölt bengálrózsával végzett radioizotópos hepatográfia a máj kiválasztó funkciójának jelentős károsodását mutatja.
• Infúziós kolangiográfia (akkor végezzük, ha a hiperbilirubinémia nem haladja meg a normát 3-4-szeresével): változatlan extrahepatikus epevezetékeket tár fel.

Diagnosztikai kritériumok

1. Intenzív bőrviszketés, extrahepatikus megnyilvánulások (száraz Sjögren-szindróma, reumatoid artritisz stb.).
2. A kolesztázis enzimek aktivitásának növekedése a vérszérumban 2-3-szorosára a normához képest.
3. Normális extrahepatikus epeutak ultrahangon és röntgen kontrasztanyagos képalkotáson.
4. Antimitokondriális antitestek kimutatása vérszérumban 1:40-nél nagyobb titerben.
5. Megnövekedett IgM szint a vérszérumban.
6. Jellemző változások a májpunkcióban.

A primer biliáris cirrózis diagnózisát a 4. és 6. kritérium vagy a fenti tünetek közül 3-4 jelenléte esetén állítják fel. Figyelembe kell venni a hepatitis B, C, D vírusok markereinek hiányát is.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Felmérési program

1. Általános vér-, vizelet- és székletvizsgálat. Vizeletvizsgálat bilirubin és urobilin kimutatására, székletvizsgálat stercobilin kimutatására.
2. Biokémiai vérvizsgálat: teljes fehérje és fehérjefrakciók meghatározása, aminotranszferáz szintek, szublimát és timol tesztek; biokémiai kolesztatikus szindróma kimutatása (alkalikus foszfatáz aktivitás, γ-glutamil-transzpeptidáz, 5-nukleotidáz, bilirubin, koleszterin, lipoproteinek, NEFA, réz meghatározása). Karbamid és kreatinin meghatározása.
3. Immunológiai vérvizsgálat: T-limfociták és alpopulációik, B-limfociták, immunglobulinok, antimitokondriális antitestek, reumatoid faktor, simaizmok elleni antitestek, tireoglobulin, keringő immunkomplexek tartalmának és aktivitásának meghatározása.
4. A máj, az epevezetékek, a lép, a vesék ultrahangvizsgálata.
5. Radioizotópos hepatográfia.
6. FEGDS.
7. Laparoszkópia célzott májbiopsziával; ha laparoszkópia nem lehetséges, punkciós májbiopszia ultrahangvezérlés mellett.
8. Infúziós kolangiográfia (a normát 3-4-szeresen meghaladó hiperbilirubinémiával), ha másodlagos biliáris cirrózissal differenciáldiagnózis szükséges.

Megkülönböztető diagnózis

A máj primer biliáris cirrózisát leggyakrabban meg kell különböztetni a szekunder biliáris cirrózistól, a primer szklerotizáló cholangitistől, a krónikus aktív hepatitistől epeúti szindrómával, a máj- és epeúti rákos megbetegedésektől, valamint a gyógyszerek szedése által okozott epeúti elzáródásoktól.

A primer biliáris májcirrózis és az aktív hepatitis kolesztázis szindrómával történő differenciáldiagnózisa nagyon nehéz lehet a primer biliáris cirrózis korai szakaszában egyértelmű szövettani kép hiányában, különösen mivel a primer biliáris cirrózis hosszú ideig krónikus destruktív cholangitisként folytatódik, a májcirrózis nyilvánvaló jelei nélkül.

Gyakran szükséges megkülönböztetni a primer biliáris cirrózist a gyógyszer okozta kolesztatikus hepatitisztől. A primer biliáris cirrózissal ellentétben a gyógyszer okozta kolesztatikus hepatitiszt a következők jellemzik:

• kolesztázist okozó gyógyszerek (szteroid anabolikus szerek, klórpromazin, orális fogamzásgátlók, metiltesztoszteron, klórpropamid, bugamid, szulfonamidok stb.) szedésének története;
• antimitokondriális antitestek hiánya a vérben;
• májbiopsziákban az interlobuláris epevezetékek pusztulása és a portális traktusok sejtes infiltrációja kevésbé kifejezett;
• A gyógyszerek abbahagyása a kolesztatikus szindróma fordított fejlődéséhez vezet.

Gyakran szükséges megkülönböztetni az elsődleges biliáris cirrózist a mechanikus (szubhepatikus) sárgaságtól.

A diagnózis alapja ezekben az esetekben az ultrahang (kövek, daganatok kimutatása, a közös májvezeték, a közös epevezeték külső összenyomódása), retrográd kolangiográfia, komputertomográfia alkalmazása, diagnosztikailag nem egyértelmű esetekben laparoszkópiát és akár laparotomiát is alkalmaznak.

Az elsődleges biliáris cirrózis differenciáldiagnózisa

Betegség	Sajátosságok	AMA	Májbiopszia
PBC	A nők gyakrabban betegek Viszketéssel kísérve Magas szérum ALP	Feltárulnak	Epevezeték-sérülés Limfoid sejtek csoportjai Kis lépcsőzetes nekrózis A lebenykék épek Periszeptális epeúti elzáródás
Elsődleges szklerotizáló kolangitisz	A férfiak gyakrabban betegek Fekélyes vastagbélgyulladással összefüggésben Kolangiográfiával diagnosztizált	Nincs jelen vagy alacsony titerű	Az epevezetékek fibrózisa és proliferációja A vezetékek hagymahéj-fibrózisa
A szarkoidózis kolesztatikus változata	A gyakoriság tekintetében nincsenek nemek közötti különbségek. A feketék gyakrabban betegek Viszketéssel kísérve Magas szérum ALP Változások a mellkasröntgenben	Egyik sem	Nagyszámú granulóma Mérsékelt változások az epevezetékekben
Autoimmun kolangiopathia	A nők gyakrabban betegek Magas szérum SF szint Magas AHA titer a szérumban	Egyik sem	Epevezeték-sérülés Limfoid sejtek csoportjai Kis lépcsőzetes nekrózis
Kolesztatikus gyógyszerreakciók	Anamnézis A gyógyszer szedésének kezdetétől számított 6 héten belül kialakuló Éles kezdés	Egyik sem	Mononukleáris sejtek, néha eozinofilek beszűrődése a portális traktusokba; granulómák és zsíros infiltráció kialakulása

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Kezelés primer epeúti cirrózis.

A kezelés céljai közé tartozik a májpatológia megállítása vagy visszafordítása, a szövődmények (krónikus epeúti elzáródás és májelégtelenség) kezelése, és végső soron a májátültetés. Kerülni kell az alkoholt és minden májkárosító gyógyszert. Az ursodeoxikólsav (4,3–5 mg/kg szájon át naponta kétszer vagy 3,25–3,75 mg/kg szájon át naponta négyszer étkezés közben) csökkenti a májkárosodást, meghosszabbítja a túlélést és késlelteti a májátültetést. A betegek körülbelül 20%-ánál 4 hónapos kezelés után nem mutatkozik javulás a biokémiai paraméterekben; ezeknél a betegeknél valószínűleg progresszív betegség alakul ki, és néhány éven belül májátültetésre lesz szükségük. Más javasolt gyógyszerek nem javítják az általános klinikai eredményt, vagy ellentmondásos eredményeket adnak; ezek a gyógyszerek a glükokortikoidok, a penicillamin, a kolhicin, a metotrexát, azatioprin, a ciklosporin és a klórambucil.

A viszketés kolesztiraminnal (naponta kétszer 6-8 g szájon át) kontrollálható. Egyes viszketésben szenvedő betegek reagálnak az ursodeoxikólsavra és az UFO-ra; mások rifampinre vagy opiát antagonistákra, például naltrexonra. A zsírfelszívódási zavar további kalciumot és A-, D-, E- és K-vitamint igényelhet. Csontritkulás esetén a kalciumpótlást D-vitaminnal, testmozgással, biszfoszfonátokkal, ösztrogénekkel vagy raloxifennel kell kiegészíteni. Későbbi stádiumokban portális hipertónia vagy cirrózis kezelése válhat szükségessé.

A májátültetés kiváló eredményekkel jár. Általános javallat a dekompenzált májbetegség: visszatérő varixvérzés, refrakter ascites, súlyos viszketés és hepatikus encephalopathia. A májátültetés utáni egyéves túlélés meghaladja a 90%-ot; 5 év alatt több mint 80%-ot. A primer biliáris cirrózis a betegek körülbelül 15%-ánál kiújul az első néhány évben, bár ez a megállapítás klinikailag nem jelentős.

Tüneti kezelés

A máj primer biliáris cirrózisának tüneti kezelését minden betegnél végzik a viszketés és a steatorrhea csökkentése érdekében.

A D-vitamin és a kalcium hiánya a bélbe történő elégtelen epeáramlás miatt csontlágyuláshoz vezet, amelyet kiegészítő D-vitaminnal és kalciummal kezelnek. A csontritkulás sokkal gyakoribb, és sokkal nagyobb klinikai jelentőséggel bír. Nehéz kezelni, de ennek ellenére kalciumot, insolációt és fokozott fizikai aktivitást igényel. Hormonpótló terápia alkalmazható, bár ez növeli az emlőrák kockázatát. A kalcitonin kezelés hatástalannak bizonyult.

Immunszuppresszánsok

Hatékonyságuk alacsony, jóval alacsonyabb, mint az autoimmun krónikus aktív hepatitiszben, amelyben a kortikoszteroidok adagolása jelentős javuláshoz vezet. Az azatioprin, a penicillamin és a klórambucil hatástalannak bizonyult. A kortikoszteroidok alkalmazása csökkentheti a klinikai tüneteket és javíthatja a biokémiai paramétereket, de fokozott csontreszorpcióval jár, ezért alkalmazásuk nem kívánatos.

Kisebb tanulmányok kimutatták, hogy a ciklosporin A enyhíti a tüneteket és javítja a biokémiai paramétereket. A májbiopszia adatai a betegség progressziójának lassulását jelzik. A gyógyszer alkalmazását korlátozza nefrotoxicitása és vérnyomásemelő hatása; hosszú távú alkalmazása nem biztonságos.

A heti egyszeri 15 mg-os orális metotrexát szintén segít csökkenteni a tünetek súlyosságát, valamint a szérum alkalikus foszfatáz- és bilirubinszintjét. A májbiopszia a gyulladás csökkenését mutatja. A Mayo prognosztikai indexe változatlan. A mellékhatások közé tartozik a fehérvérsejt- és vérlemezkeszám csökkenésének tendenciája, ami reverzibilis mielotoxicitást jelez. Az intersticiális pneumonitis az esetek 12-15%-ában fordul elő, és a kezelés abbahagyása és kortikoszteroidok alkalmazása után visszafordul. A metotrexátnak csekély hatása van a túlélésre. A gyógyszer hatása a primer biliáris cirrózis lefolyására nagyon változó. Általánosságban elmondható, hogy a gyógyszert nem szabad erre a betegségre felírni; csak folyamatban lévő klinikai vizsgálatokban alkalmazzák.

A kolhicin gátolja a kollagénszintézist és fokozza annak pusztulását. Primer biliáris cirrózisban szenvedő betegeknél a gyógyszer javítja a máj szintetikus funkcióját, de nem befolyásolja a túlélést. A kolhicin egy olcsó gyógyszer, és szinte nincsenek mellékhatásai, de hatékonyságát primer biliáris cirrózisban minimálisnak kell tekinteni.

Az urzodeoxikólsav egy nem toxikus hidrofil epesav a máj számára, amely csökkenti az endogén epesavak lehetséges májkárosodását. Drága, és általában 13-15 mg/testtömegkg dózisban alkalmazzák naponta kétszer: ebéd és vacsora után. Egy Franciaországban végzett placebo-kontrollos vizsgálat kimutatta, hogy az urzodeoxikólsav lassítja a betegség progresszióját, növeli a túlélést és csökkenti a májátültetés szükségességét. A szérum bilirubinszintje csökken. Magas alap bilirubinszint és cirrózis jelenlétében a kezelés eredményei rosszabbak voltak. Egy Kanadában végzett vizsgálat kevésbé biztató eredményeket mutatott: a szérum bilirubinszintje csökkent, a biokémiai paraméterek javultak, de a klinikai tünetek, a máj hisztológiája, a túlélés vagy a kezelés időtartama a májátültetés előtt nem változott. Egy Mayo Klinikán placebót alkalmazó vizsgálatban az urzodeoxikólsavat kapó betegeknél csak kis mértékben nőtt a szérum bilirubinszintjének megduplázódásához szükséges idő. A máj hisztológiája változatlan maradt. A betegség korábbi szakaszaiban jobbak voltak az eredmények. Az ebben a témában végzett összes vizsgálat metaanalízise a túlélés és a májátültetésig eltelt idő jelentős, de kismértékű növekedését mutatta. Az urzodeoxikólsav nem csodaszer a primer biliáris cirrózis kezelésében. Mindazonáltal minden betegnek adandó, kivéve a végstádiumú betegségben szenvedőket, akik májátültetésre készülnek. A korai, tünetmentes betegek urzodeoxikólsavval történő kezeléséről nehéz döntést hozni; a döntés egyénenként történik, figyelembe véve a kezelés költségeit.

A kombinált kezelés alacsonyabb gyógyszerdózisokkal hatékonyabb lehet, például a kolhicin és az ursodeoxikólsav vagy az ursodeoxikólsav és a metotrexát kombinálható.

Jelenleg nincs kellően hatékony specifikus terápia a primer biliáris cirrózisra. A betegség korai szakaszában az ursodeoxikólsav adagolása némi javulást hoz.

Az elvégzett vizsgálatoknak számos hiányosságuk volt, rövid távúak voltak, és kis számú beteget vontak be bennük. Egy ilyen hosszú és változó lefolyású betegségben nehéz statisztikailag szignifikáns hosszú távú hatásokat azonosítani bármely beavatkozás esetében. Minden vizsgálatnak fel kell tüntetnie az egyes csoportokban lévő betegek számát. A betegség korai, tünetmentes stádiumában a jól érzik magukat, és egyáltalán nem igényelnek kezelést. Kedvezőtlen prognózis és előrehaladott betegség esetén a kezelés hatása is valószínűtlen. A vizsgálatoknak a betegség köztes stádiumában lévő csoportokat is ki kell terjedniük. Bármely kezelés hatékonyságának értékelésekor nagyszabású, kontrollált klinikai vizsgálatok eredményeire kell támaszkodni.

A nyelőcső varixokból vérzés már korai stádiumban, akár a valódi noduláris cirrózis kialakulása előtt is kialakulhat. Ezért nem meglepő, hogy az ilyen betegeknél a portokavális shunt pozitív hatást fejt ki. A hepatikus encephalopathia ritkán alakul ki. Az alacsony kockázatú csoportokba tartozó betegek kezelésének eredményei különösen kedvezőek. Bizonyos esetekben a stentekkel végzett transzjuguláris intrahepatikus portoszisztémás shunt hatékony.

Az epeköveket nem szabad eltávolítani, kivéve, ha jelentős fájdalmat okoznak, vagy a közös epevezetékben helyezkednek el. Az epehólyag-eltávolítás indikációi nagyon ritkák, és a betegek rosszul tolerálják.

Májátültetés

Májátültetésre akkor kerül sor, ha a beteg aktivitása jelentősen csökkent, és gyakorlatilag képtelen elhagyni a házat. A májátültetés indikációi közé tartozik még a kezelhetetlen viszketés, az ascites, a hepatikus encephalopathia, a nyelőcsővarixok vérzése és az ismétlődő fertőzések. A transzplantáció sikeresebb és költséghatékonyabb, ha a betegség korai szakaszában végzik el. A betegeket valószínűleg májátültetési központba kell utalni, amikor a szérum bilirubinszintje eléri a 150 μmol/l-t (9 mg%).

A transzplantáció utáni túlélés jelentősen megnő. A májátültetés utáni egyéves túlélés 85-90%, az 5 éves túlélés pedig eléri a 60-70%-ot. Az esetek 25%-ában ismételt transzplantációra van szükség, általában az eltűnő epevezeték-szindróma kialakulása miatt. A műtét után a betegek állapota gyakran jelentősen javul.

Bár a szérum AMA titer az első néhány hónapban csökken, később ismét emelkedik. A betegség valószínűleg az átültetett máj károsodása következtében kiújul. Az egyik csoportban a transzplantáció után 1 évvel a betegek 16%-ánál találtak szövettani bizonyítékot a kiújulásra. A betegség tünetei általában hiányoztak, bár egyes betegeknél viszketés alakult ki.

Az első 1-3 hónapban a csontsűrűség csökken, ami katasztrofális következményekkel járhat. A csontritkulást valószínűleg az ágynyugalom és a kortikoszteroid-terápia okozza. A transzplantáció után 9-12 hónappal megkezdődik az új csontképződés és sűrűségének növekedése.

Immun cholangiopathia

Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség kezdete primer biliaris cirrózisra hasonlít, közel 5%-nál nem mutatható ki AMA a szérumban. Ugyanakkor magas AHA-titert és aktin elleni antitesteket mutatnak ki a szérumban. A betegség klinikai tünetei általában hiányoznak. A máj szövettani elváltozásai megfelelnek a primer biliaris cirrózisban megfigyelt képnek. A prednizolon adagolása a klinikai és biokémiai paraméterek némi javulásához vezet. Hisztológiailag a májban a gyulladás csökkenése figyelhető meg, de az epevezeték-károsodás továbbra is fennáll, és a szérum GGT-szintje nagyon magas. A betegség ezekben az esetekben a primer biliaris cirrózis és az autoimmun krónikus hepatitisz kombinációja.

Előrejelzés

A primer biliáris cirrózis lefolyása tünetek hiányában kiszámíthatatlan, ami jelentős nehézségeket okoz a betegség diagnosztizálásában a betegnél és családtagjainál. Bizonyos esetekben a tünetek egyáltalán nem jelentkeznek, míg másokban progresszív romlás figyelhető meg. Jelenleg a terminális stádiumú primer biliáris cirrózisban szenvedő betegeket májtranszplantációval lehet megmenteni.

A tünetmentes primer biliaris cirrózisban a várható élettartam nem csökken a populációhoz képest. Az irodalomban leírt tünetek kialakulásának időtartama nagymértékben eltér, amit valószínűleg a vizsgált betegcsoportok jellemzői és a kutatási módszerek határoznak meg. A betegség időtartama a diagnózis időpontjától függ. A specializált központok, mint például a Mayo Klinika vagy a Royal Free Hospital, általában a betegség későbbi stádiumában lévő betegeket látják el, így a klinikai tünetek valószínűsége nagyobb náluk, mint a regionális központokban, például Oslóban vagy Newcastle-ben élő betegeknél. Általánosságban elmondható, hogy a tünetmentes primer biliaris cirrózisban szenvedő betegek klinikai tünetei 2-7 év után alakulnak ki.

Klinikai tünetek esetén a prognózis különösen fontos, mivel lehetővé teszi a májátültetés optimális időpontjának meghatározását. Ha a szérum bilirubinszintje tartósan magasabb, mint 100 μmol/l (6 mg%), a beteg várható élettartama nem haladja meg a 2 évet. Ezenkívül a túlélés csökken klinikai tünetek jelenlétében, idős betegeknél, hepatosplenomegalia, ascites és 435 μmol/l (3 g%) alatti szérumalbuminszint esetén. A prognózis rosszabb, ha szövettani vizsgálat során lépcsőzetes nekrózist, epeúti elzáródást, áthidaló fibrózist és cirrózist észlelnek.

Visszér a betegek 31%-ánál alakul ki átlagosan 5,6 év után, és ezek 48%-a ezt követően vérzik. A visszér kialakulásának valószínűsége nagyobb magas szérum bilirubinszint és jelentős szövettani elváltozások esetén. Nyelőcső varixok kimutatása esetén az 1 éves túlélési arány 83%, a 3 éves túlélés pedig 59%. Az első vérzés után az 1 éves túlélési arány 65%, a 3 éves túlélés pedig 46%.

Egyetlen modell sem képes pontosan megbecsülni egy adott beteg túlélését. Ezek a modellek nem vesznek figyelembe számos olyan tényezőt, amelyek tükrözik a betegség dinamikáját. Nem tudják megjósolni az életveszélyes hirtelen fellépő szövődményeket, például a visszérből eredő vérzést.

A terminális stádium körülbelül 1 évig tart, és gyorsan súlyosbodó sárgaság jellemzi, a xantómák és a viszketés megszűnésével. A szérumalbumin- és összkoleszterinszint csökken. Ödéma és ascites alakul ki. A terminális stádiumot hepatikus encephalopathia epizódjai jellemzik, nehezen elállítható vérzéssel, általában nyelőcsővarixokból. Halál is bekövetkezhet egyidejű fertőzés, néha szepszis miatt, amelyet Gram-negatív baktériumok okoznak.

A primer biliáris cirrózis általában 15-20 éven belül a terminális stádiumba kerül, bár ez az időtartam változó. A primer biliáris cirrózis évekig nem feltétlenül befolyásolja az életminőséget. Tünetmentes betegeknél a klinikai tünetek általában 2-7 év után jelentkeznek, de 10-15 év után is jelentkezhetnek. A klinikai tünetek megjelenése után az átlagos túlélés 10 év. A gyors betegségprogresszió prognosztikai jelei közé tartozik a tünetek gyors romlása, a szövettani elváltozások progressziója, az előrehaladott életkor, az ödéma megjelenése, a társuló autoimmun betegségek jelenléte, valamint a bilirubin, az albumin, a protrombin-koncentráció vagy az INR változásai. A prognózis kedvezőtlen, ha a bőrviszketés eltűnik, a xantómák összezsugorodnak, és a szérumkoleszterinszint csökken.

Az elsődleges biliáris cirrózis egy autoimmun májbetegség, amelyet az intrahepatikus epeutak progresszív pusztulása jellemez, ami epeúti pangáshoz, cirrózishoz és májelégtelenséghez vezet. A betegek általában tünetmentesek a vizsgálat során, de panaszkodhatnak fáradtságra, vagy epeúti pangásra (pl. viszketés, zsírosodás) és cirrózisra utaló tüneteket mutathatnak (pl. portális hipertónia, ascites). A laboratóriumi vizsgálatok epeúti pangást, emelkedett IgM-szintet és jellegzetes antimitokondriális antitesteket mutatnak a szérumban. A diagnózis és a betegség stádiumának ellenőrzéséhez általában májbiopszia szükséges. A kezelés magában foglalja az ursodeoxikólsavat, a kolesztiramint (viszketés esetén), további zsírban oldódó vitaminokat, és ha a betegség előrehalad, májátültetést.

[ 44 ]