Insulinoma

Az inzulinóma a hasnyálmirigy leggyakoribb endokrin daganata. A szerv hormonálisan aktív daganatainak 70-75%-át teszi ki. Az inzulinóma lehet magányos és többszörös, az esetek 1-5%-ában a daganat többszörös endokrin adenomatózis összetevője. Bármely életkorban előfordulhat, de leggyakrabban 40-60 éves embereknél, férfiaknál és nőknél azonos gyakorisággal. A jóindulatú daganatok dominálnak (az esetek körülbelül 90%-ában). Az inzulinóma a hasnyálmirigy bármely részén lokalizálódhat. A betegek körülbelül 1%-ánál extrapancreatikusan helyezkedik el - a cseplesztben,a gyomor falában, a nyombélben, a lép hilumában és más területeken. A daganat mérete néhány millimétertől 15 cm átmérőjűig változik, leggyakrabban 1-2 cm-t tesz ki.

A tumor sejtjeinek nagy részét B-sejtek teszik ki, de vannak A-sejtek is, amelyek szekréciós granulumok nélküli sejtek, hasonlóan a kiválasztó csatornák sejtjeihez. A malignus inzulinóma áttétet adhat különböző szervekbe, de leggyakrabban a májba.

Az inzulinóma fő patogenetikai tényezői az inzulin ellenőrizetlen termelése és szekréciója, függetlenül a vércukorszinttől (a tumorsejtek fokozott inzulintermelésével csökken a propeptid és peptid lerakódásának képessége). A hiperinzulinizmusból eredő hipoglikémia okozza a klinikai tünetek nagy részét.

Az inzulin mellett az inzulinóma sejtek más peptideket is képesek termelni nagyobb mennyiségben - glukagont, PP-t.

Az inzulinóma a Langerhans-szigetek béta-sejtjeinek daganata, amely túlzott inzulintermeléssel jár, ami hipoglikémiás tünetkomplexumban nyilvánul meg. A betegségre a következő elnevezések találhatók az irodalomban: inzulinóma, hipoglikémiás betegség, organikus hipoglikémia, Harris-szindróma, organikus hiperinzulinizmus, inzulintermelő apudoma. A jelenleg általánosan elfogadott kifejezés az inzulinóma.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Járványtan

Az inzulintermelő daganatot minden korcsoportban leírták - az újszülöttektől az idősekig, de leggyakrabban a legmunkaképesebbeket - 30 és 55 év közöttieket - érinti. A betegek teljes számából a gyermekek körülbelül 5%-ot tesznek ki.

Okoz inzulinómák

Röviddel azután, hogy Banting és West 1921-ben felfedezték az inzulint, ismertté váltak a kereskedelmi forgalomban kapható készítmények klinikai alkalmazásában tapasztalható túladagolás tünetei cukorbetegségben szenvedő betegeknél. Ez lehetővé tette Harris számára, hogy megfogalmazza a spontán hipoglikémia fogalmát, amelyet a hormon fokozott szekréciója okoz. Számos kísérlet történt az inzulin azonosítására és kezelésére 1929-ben, amikor Grahamnek először sikerült sikeresen eltávolítania egy inzulint termelő daganatot. Azóta a világirodalomban körülbelül 2000 működő béta-sejtes daganattal rendelkező betegről számoltak be.

Kétségtelen, hogy az inzulinóma tünetei összefüggenek hormonális aktivitásával. A hiperinzulinizmus a fő patogenetikai mechanizmus, amelytől a betegség teljes tünetegyüttese függ. Az inzulin állandó szekréciója, amely nem engedelmeskedik a glükóz homeosztázisát szabályozó fiziológiai mechanizmusoknak, hipoglikémia kialakulásához vezet, a vércukorszint pedig minden szerv és szövet, különösen az agy normális működéséhez szükséges, amelynek kérge intenzívebben használja fel, mint az összes többi szerv. A szervezetbe jutó összes glükóz körülbelül 20%-át az agyműködésre fordítják. Az agy hipoglikémiával szembeni különleges érzékenységét az magyarázza, hogy a test szinte minden szövetével ellentétben az agynak nincsenek szénhidráttartalékai, és nem képes energiaforrásként felhasználni a keringő szabad zsírsavakat. Amikor a glükóz 5-7 percre megszűnik bejutni az agykéregbe, visszafordíthatatlan változások következnek be a sejtjeiben, és a kéreg legdifferenciáltabb elemei elpusztulnak.

Amikor a glükózszint hipoglikémiává csökken, aktiválódnak a glikogenolízist, a glükoneogenezist, a szabad zsírsavak mobilizálását és a ketogenezist célzó mechanizmusok. Ezek a mechanizmusok főként 4 hormont érintenek - a noradrenalin, a glukagon, a kortizol és a növekedési hormon. Úgy tűnik, hogy csak az első okoz klinikai tüneteket. Ha a hipoglikémiára adott noradrenalin felszabadulással járó reakció gyorsan jelentkezik, a beteg gyengeséget, remegést, tachycardiát, izzadást, szorongást és éhségérzetet tapasztal; a központi idegrendszeri tünetek közé tartozik a szédülés, fejfájás, kettős látás, viselkedési zavarok és eszméletvesztés. Amikor a hipoglikémia fokozatosan alakul ki, a központi idegrendszerrel kapcsolatos változások dominálnak, és a reaktív (norepinefrinre adott) fázis hiányozhat.

Tünetek inzulinómák

Az inzulinóma tünetei általában mindkét tünetcsoportot magukban foglalják, bár eltérő mértékben, de a neuropszichiátriai rendellenességek jelenléte és az orvosok alacsony szintű tájékozottsága a betegséggel kapcsolatban gyakran ahhoz vezet, hogy a diagnosztikai hibák miatt az inzulinómás betegeket hosszú ideig és sikertelenül kezelik különféle diagnózisok alapján. Az inzulinómás betegek %-ában téves diagnózist állítanak fel.

Az inzulinóma tüneteit általában a hipoglikémiás rohamok megnyilvánulásaira összpontosítva vizsgálják, bár az interiktális időszakban vannak olyan tünetek, amelyek a krónikus hipoglikémia központi idegrendszerre gyakorolt káros hatását tükrözik. Ezek a károsodások a központi típusú VII és XII agyidegek elégtelenségéből; az ín- és csonthártya-reflexek aszimmetriájából állnak. Néha Babinsky, Rossolimo, Marinescu-Radovic patológiás reflexei is kimutathatók. Egyes betegeknél a piramissejtes elégtelenség tünetei patológiás reflexek nélkül is megfigyelhetők. A magasabb idegi aktivitás károsodása az interiktális időszakban a memória és a szellemi teljesítmény csökkenésében, a szakmai készségek elvesztésében nyilvánul meg, ami gyakran arra kényszeríti a betegeket, hogy kevésbé képzett munkát végezzenek.

Téves diagnózisok inzulinómás betegeknél

Diagnózis	%
Epilepszia	34
Agydaganat	15
Agyi keringési zavar	15
Vegetatív-vaszkuláris dystonia	11
Diencephalikus szindróma	9
Pszichózis	5
A neuroinfekció maradványhatásai	3
Ideggyengeség	3
Mámor	2
Mérgezés és egyebek	3

Az akut hipoglikémia időszaka az elleninszuláris faktorok és a központi idegrendszer adaptív tulajdonságainak kudarcának eredménye. A roham leggyakrabban a kora reggeli órákban alakul ki, ami hosszú (éjszakai) étkezési szünettel jár. A betegek általában nem tudnak "felébredni". Ez már nem alvás, hanem változó mélységű tudatzavar, amely azt helyettesíti. Hosszú ideig dezorientáltak maradnak, szükségtelenül ismétlődő mozdulatokat végeznek, és egyszerű kérdésekre egyszótagú szavakkal válaszolnak. Az ezeknél a betegeknél megfigyelt epileptiform rohamok hosszabb időtartamukban, koreoform görcsös rángatózásukban, hiperkinézisükben és bőséges neurovegetatív tüneteikben különböznek a valódi rohamoktól. A betegség hosszú lefolyása ellenére a betegek nem tapasztalják az epilepsziásoknál leírt karakterológiai személyiségváltozásokat.

Az inzulinómás betegek hipoglikémiás állapota gyakran pszichomotoros agitáció rohamokban nyilvánul meg: egyesek rohangálnak, kiabálnak valamit, fenyegetnek valakit; mások énekelnek, táncolnak, irreleváns kérdésekre válaszolnak, részeg benyomást keltenek. Az inzulinómában a hipoglikémia néha álomszerű állapotban is megnyilvánulhat: a betegek elmennek vagy meghatározatlan irányba mennek, majd nem tudják megmagyarázni, hogyan kerültek oda. Egyesek antiszociális cselekményeket követnek el - első szükségletükre könnyítenek, különféle motiválatlan konfliktusokba keverednek, bármilyen tárggyal fizethetnek pénz helyett. A roham progressziója leggyakrabban súlyos tudatzavarral végződik, amelyből a betegeket glükózoldat intravénás infúziójával hozzák ki. Segítségnyújtás hiányában a hipoglikémiás roham több órától több napig is eltarthat. A betegek nem tudják leírni a roham jellegét, mivel nem emlékeznek, mi történt - retrográd amnézia.

Az inzulinóma okozta hipoglikémia éhgyomorra jelentkezik. A tünetek alattomosak, és különféle pszichiátriai és neurológiai rendellenességekre hasonlíthatnak. A központi idegrendszeri zavarok közé tartozik a fejfájás, zavartság, hallucinációk, izomgyengeség, bénulás, ataxia, személyiségváltozások, és esetleg a betegség előrehaladtával eszméletvesztés, görcsroham és kóma. Az autonóm tünetek ( szédülés, gyengeség, remegés, szívdobogásérzés, izzadás, éhség, fokozott étvágy, idegesség) gyakran hiányoznak.

További részletekért olvassa el a cikket: Az inzulinóma tünetei

Diagnostics inzulinómák

A funkcionális teszteket az inzulinóma diagnosztikájában alkalmazzák. Széles körben elterjedt teszt a 24 órás éhgyomri teszt, alacsony kalóriatartalmú (korlátozott szénhidrát- és zsírtartalmú) étrenddel 72 órán keresztül. Az inzulinómában szenvedő betegeknél hipoglikémia tünetei jelentkeznek, de ezek hiányában is a vércukorszint a nap folyamán 2,77 mmol/l alatt marad. Az inzulinóma sejtek a vércukorszinttől függetlenül autonóm módon termelnek inzulint, és az inzulin/glükóz arány magas (a glükózszint csökkenése és az inzulinszint emelkedése miatt), ami patognóm. Az éhgyomri teszt diagnosztikai pontossága közel 100%.

Inzulin-szupresszív tesztet is alkalmaznak. Az exogén inzulin bevezetése hipoglikémiás állapotot vált ki. Normális esetben az exogén inzulin okozta vércukorszint-csökkenés az endogén inzulin és a C-peptid felszabadulásának elnyomásához vezet. Az inzulinóma sejtek továbbra is termelik a hormont. A C-peptid magas szintje, amely aránytalan az alacsony glükózkoncentrációval, inzulinóma jelenlétét jelzi. A teszt diagnosztikai értéke ugyanolyan magas, mint az éhgyomri teszteké. Ezen tesztek hátránya, hogy inzulinómában szenvedő betegeknél lehetetlen elkerülni a hipoglikémia és a neuroglükopénia kialakulását, amihez fekvőbeteg-ellátás szükséges.

Az inzulin provokációs teszt célja endogén inzulin felszabadítása glükóz (0,5 g/kg) vagy glukagon (1 mg) vagy hipoglikémiás szulfonilurea-származékok (pl. tolbutamid 1 g dózisban) intravénás adagolásával. Az inzulinómában szenvedő betegek szérum inzulinszintjének növekedése azonban csak az esetek 60-80%-ában szignifikánsan magasabb, mint egészséges egyéneknél. A pozitív inzulinfelszabadulás-stimulációs teszt gyakorisága jelentősen megnő glükóz és kalcium (5 mg/kg) egyidejű adagolásával. Az inzulinóma sejtek érzékenyebbek a kalcium stimulációra, mint a normál B-sejtek. Ezenkívül ez a teszt kompenzálja a glükóz infúzióval kialakuló hipoglikémia kialakulását.

Az éhomi szérum glükóz, inzulin és C-peptid meghatározása mellett a radioimmun proinzulin teszt segíthet az inzulinóma diagnosztizálásában. A hiperproinzulinémia azonban nemcsak organikus hiperinzulinizmusban szenvedő betegeknél lehetséges, hanem urémiában, májcirrózisban, tireotoxikózisban szenvedő betegeknél, valamint olyan személyeknél is, akik inzulint vagy vércukorszint-csökkentő gyógyszereket szedtek, például öngyilkossági célból.

További részletekért olvassa el a cikket: Az inzulinóma diagnózisa

[ 7 ], [ 8 ]

Megkülönböztető diagnózis

A spontán hipoglikémiát meg kell különböztetni a hiperinzulinizmus nélküli extrapancreatikus betegségektől: az agyalapi mirigy és/vagy mellékvese elégtelenségtől, súlyos májkárosodástól (elégtelen glükóztermelés), extrapancreatikus rosszindulatú daganatoktól, mint például a nagy fibroszarkóma (fokozott glükózfogyasztás), galaktoszémiától és glikogéntárolási betegségektől (enzimhiány), valamint a központi idegrendszeri betegségektől (elégtelen szénhidrátfogyasztás). A diagnózist a fenti betegségcsoportok mindegyikére jellemző klinikai és laboratóriumi adatok segítik. Az inzulinómától való elkülönítésükhöz éhomi immunreaktív inzulin- és C-peptidszintet mérnek a glükózszinttel együtt, valamint glükóz- éskalcium- terheléses tesztet végeznek. A hiperinzulinémia és a pozitív inzulinterheléses teszt inzulinómát jelez. Az éhomi és a hipokalorikus diétás tesztek bizonyos esetekben ellenjavalltak (például primer vagy szekunder hipokorticizmus esetén).

Szükséges differenciáldiagnózist végezni a szerves hipoglikémia és a toxikus (alkoholos, valamint gyógyszer okozta, inzulin vagy hipoglikémiás szulfonilurea-származékok bevezetése által okozott) hipoglikémia között. Az alkoholos hipoglikémia hiperinzulinémia nélkül fordul elő. Az exogén inzulin vagy hipoglikémiás gyógyszerek bevezetése a vérben az immunreaktív inzulin tartalmának növekedéséhez vezet normális vagy csökkent C-peptidszint mellett, mivel mindkét peptid ekvimoláris mennyiségben képződik proinzulinból, és bejut a véráramba.

A hiperinzulinizmus reaktív (étkezés utáni) formáiban - fokozott vagus idegtónus, prediabétesz mellitusz, késői dömping szindróma - az éhomi vércukorszint normális.

Újszülötteknél és kisgyermekeknél esetenként előfordulhat a szigetecskék hiperpláziája, a nesidioblasztózis, ami organikus hipoglikémia oka lehet (a nesidioblasztok a kis hasnyálmirigy-csatornák hámsejtjei, amelyek inzulinkompetens sejtekké differenciálódnak). Kisgyermekeknél a nesidioblasztózis klinikai és laboratóriumi adatok alapján megkülönböztethetetlen az inzulinómától.

Kezelés inzulinómák

Az inzulinómák sebészeti kezelésének hatékonysága általában eléri a 90%-ot. A műtéti halálozási arány 5-10%. A hasnyálmirigy kis, magányos, felületes inzulinómáit általában sebészeti úton enukleálják. Ha az adenoma magányos, de nagy és a mirigy testének vagy farkának szövetében mélyen lokalizálódik, ha a test vagy a farok (vagy mindkettő) több képződményét észlelik, ha az inzulinómát nem észlelik (atipikus körülmény), akkor disztális, szubtotális pankreatectomiát végeznek. Az esetek kevesebb mint 1%-ában figyelhető meg az inzulinóma ektopikus lokalizációja, amely a duodenum falának peripancreatikus zónájában vagy a periduodenális régióban található; ebben az esetben a daganat kimutatása csak alapos műtéti vizsgálattal lehetséges. Malignus, operálható inzulinómák proximális lokalizációja esetén pankreatoduodenektómia (Whipple-műtét) javasolt. Teljes pankreatectomiát akkor végzenek, ha a szubtotális pankreatectomia hatástalan.

Ha a hipoglikémia továbbra is fennáll, diazoxid alkalmazható, napi kétszer 1,5 mg/kg-os kezdődózissal, szájon át, egy natriuretikummal együtt. Az adag 4 mg/kg-ra emelhető. A szomatosztatin analóg oktreotid (naponta 2-3 alkalommal 100-500 mcg szubkután) nem mindig hatékony, és alkalmazását mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél a hipoglikémia tartósan rezisztens, de diazoxiddal szemben. Az oktreotidra reagáló betegek intramuszkulárisan is beadhatók, napi egyszer 20-30 mg dózisban. Az oktreotidot kapó betegeknek hasnyálmirigy-enzimeket is kell adni, mivel az oktreotid gátolja a hasnyálmirigy-enzimek szekrécióját. Az inzulinszekrécióra kismértékben és változóan ható egyéb gyógyszerek közé tartozik a verapamil, a diltiazem és a fenitoin.

Ha az inzulinóma tünetei továbbra is fennállnak, kemoterápia alkalmazható, de ennek hatékonysága korlátozott. A streptozotocin az esetek 30%-ában hatékony, és 5-fluorouracillal kombinálva a hatékonyság eléri a 60%-ot, legfeljebb 2 évig tartó időtartammal. Egyéb gyógyszerek közé tartozik a doxorubicin, a klórozotocin és az interferon.

További részletekért olvassa el a cikket: Inzulinóma kezelése